老年痴呆动物模型研究进展201611212003版

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SAM模型缺点：
• 价格较昂贵，寿命短，虽然可以应用于抗衰老及AD治疗方 面的实验研究，但不宜用作长期实验。
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2、以D-半乳糖（D-galactose，D-gal）损害为主的动物模 型
•小鼠每日腹腔注射D-gal120 mg/kg和亚硝酸钠90 mg/kg，连续60 d； 空白对照组腹腔注射等体积生理盐水。
• 经解剖发现，患者脑中有广泛的神经元纤维缠结，轴突缠结形成老年斑。老年斑中含有 坏死的神经细胞碎片、铝、异常的蛋白，脑内β –淀粉样蛋白过度积聚。
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发病机制
目前公认的发病机制主要有： •1.淀粉样肽假说 •2.与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关 •3.中枢胆碱能损伤 •4.兴奋性氨基酸毒性学说
Leabharlann Baidu
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1.淀粉样肽假说
由于淀粉样前蛋白的异常导致蛋白成分漏出细胞膜，导致神经元纤维缠结和细胞死亡， 基因位于21号染色体。 凝聚态A在脑实质的沉积启动病理级联, 导致 NFT 形成, 神经 元丢失和痴呆表现。
在AD患者脑内，Tau蛋白异常过度磷酸化，并聚集成双螺旋丝形式，与微管蛋白的结
• 在阿尔茨海默病的发病机制中，此学说也是目前较为公认的阿尔茨海默病的发 病机制。
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神经化学
• AD患者脑部乙酰胆碱明显缺乏，乙酰胆碱酯酶和胆碱乙酰转移酶 活性降低，特别是海马和颞叶皮质部位。此外，AD患者脑中亦有其 他神经递质的减少，包括去甲肾上腺素、5－羟色胺、谷氨酸等。
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•2011年，Xiao F等学者利用D-gal与aluminium（AL）联合皮下注射昆明小鼠连续10周，分 别使用Morris水迷宫测试,染色及生化指标等测试模型小鼠的学习和记忆、胆碱能系统变化， 以及蛋白质淀粉样蛋白（Aβ）的含量，显示有明显的学习和记忆缺陷，并显示大脑乙酰胆碱 （ACh）的水平减少，老年斑（SP）形成和神经元纤维纠结结构也被观察到，（证明联合使 用D-gal和AL也可建立一个有效的研究AD的发病机制的模型。同时D-gal也能使动物提前衰 老。）
1、快速老化小鼠（Senescence-Accelerated Mouse SAM）模型
• 20世纪80年代，学者Takeda T,Hosokawa M等在普通的遗传群AKR系小 鼠中通过表型选择培育出一种快速老化小鼠—SAM，6个月大的时候出现 了系统性淀粉样变。
• 近年，Atsuyoshi Shimada等学者以SAMP10为模型研究免疫与年龄相 关的因素干扰影响大脑组织内稳态失调如何导致老年性神经退行性病变。
微管是重要的细胞骨架成分, 与 有丝分裂、细胞内转运等多种 功能有关。微管由管蛋白 ( tubulin) 和微管相关蛋白( tau 含量最高) 组成。Tau蛋白是一 种含量最高的微管相关蛋白.
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淀粉样肽假说:
• AD患者较正常老年人脑内NFT数目更多、分布更广。NFTs随AD的发展而增多，并与临床痴呆的程度 相关。
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4.兴奋性氨基酸毒性学说
• 尤其是谷氨酸（Glu）
• 谷氨酸是中枢神经系统的主要兴奋性神经递质，具有重要生理功能，如大量释 放可以造成组织损伤。
• 现有研究提示，AD患者脑内谷氨酸功能亢进，造成神经元损伤，从而产生认知 功能缺陷。
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第二部分 AD动物模型
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• 该模型 • 优点：经济且操作简单、模拟损伤较为全面。 • 缺点：饲养周期长、外界干扰。
• 早老素 1( PS 1) 和早老素 2 (PS 2) 突变参与了AD 老年斑和NFT 的形成。 • PS 在 AD 发病中的作用是:促进 A 的沉积, 损伤线粒体, 产生自由基, 造成钙稳态失调和释放凋亡因子
引起细胞凋亡, 提高 GSK 3 活性, 增加 tau 蛋白的磷酸化。
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• APOE4 在 AD 发病中的作用是: 促进 A 的形成, 减少 A 清除, 促进 tau 高度磷酸化和形成双股螺旋细 丝以及使乙酰胆碱合成减少。
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3.中枢胆碱能损伤
• 胆碱能神经递质是脑组织中的重要化学物质，发生阿尔茨海默病时脑内的胆碱 能神经元减少，导致乙酰胆碱（Ach）合成、储存和释放减少，进而引起以记 忆和识别功能障碍为主要症状的一系列临床表现。
• 病理改变包括广泛的神经元丢失、脑内出现无数神经元纤维缠结(NFT) 和老年
斑。
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病理改变
• 阿尔茨海默病主要表现为脑细胞的广泛死亡，特别是基底节区的脑细胞。（正常情况下， 基底节区发出的纤维投射到大脑与记忆和认知有关的皮质，它释放乙酰胆碱。短期记忆的 形成必须有乙酰胆碱的参与，患者与正常人相比乙酰胆碱转移酶的含量比正常人减少 90%。 ）
AD动物模型研究进展及其发 病机制
药理学
第一部分 老年痴呆发病机制
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老年痴呆
• 老年痴呆是继肿瘤、心脏病、脑血管病之后引起老年人死亡的第四大病因, 它 是一种严重的、退行性脑疾患,多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆。
• 临床特征是进行性认知功能障碍, 至疾病后期, 患者生活不能自理及卧床不起, 不能说话甚至连自己的近亲都不认识。
2．与载脂蛋白E（APO-E4）的基因有关
• 载脂蛋白 E (apolipoprotien E, APOE) 基因定位于 19 号染色体, 人类的 APOE 基因有三个等位基因 即 APOE2, APOE3, APOE4。
• APO-E4的增多能对抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神经细胞膜的稳定性降低，导致神经元 纤维缠结和细胞死亡。
合力降低，失去了促进微管形成和维持微管稳定的作用。异常磷酸化Tau蛋白的病理
性沉积，导致了神经原纤维缠结（NFTs）的形成，而NFT可作为大脑早老化的标志。
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淀粉样肽假说示意图
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淀粉样肽假说强调 A 凝聚而非 已成熟的淀粉样纤维在AD 发病 中的作用。具有神经毒性的A 参与了NFT 的形成。但前脑额 叶痴呆与 17 号染色体有关联。 细胞内 tau 的凝聚也可由 tau 基因突变直接引起.