他汀类药物的安全性

IDEAL: 不良反应--肌痛和肝酶升高情况 (%)
%
2% p<0.001
ALT >3x 正常值上限
0.97%
1%
2.2%
p<0.001
1.1%
•和肌痛情况类 似，阿托伐他汀 组肝酶升高的发 生率也更频繁。
0.11%
0% 肝酶升高
肌痛
阿托伐他汀
辛伐他汀 Pedersen TR et al. JAMA 2005; 294:2437-2445.
他汀类药物的安全性
内容提要
关注的他汀安全性 ~ 他汀类药物的肝毒性 ~ 他汀类药物的肌毒性 ~ 肝毒性，肌毒性的机制及影响因素
识别高危险患者，正确选择用药
他汀类药物的肝脏毒性：转氨酶升高
发生率1%到2% 多发生于开始用药3个月之内 剂量依赖性 降低剂量或停药后可恢复 肝毒性：肝酶升高超过正常上限3倍 无肝衰竭的报道
肝酶升高呈剂量依赖性： 阿托伐他汀的试验数据
患者比例 1.2
% 1.0
0.89
0.8
0.6
0.4 0.4
0.28
0.2
0.13
0.12
0.0 安慰剂
10 mg
20 mg
40 mg
80 mg
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(N = 1789) (N = 6093) (N = 2542) (N = 1983) (N = 3131)
Newman et al. Am J Cardiol. 2003;92:670. Waters. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):69F.
肌炎（Myositis）: 肌肉炎症，表现为肌肉无力和/或CK升高 肌病（Myopathy）: 肌肉疼痛，压痛和无力，伴有CK升高(>10xULN) 横纹肌溶解（Rhabdomyolysis）: 急性严重和广泛的骨骼肌损伤，
肌肉的毒性产物蓄积在血液和尿液中，出现肌红蛋白血症，肌红蛋 白尿和CK升高至少10x ULN以上。 并发症包括:
Source: Staffa JA, et al. N Engl J Med. 2002;346:539-540
FDA数据：氟伐他汀发生肌毒性事件最少
FDA不良事件报告数据（1997.11－2000.3）
他汀类
西立伐他 洛伐
汀
他汀
氟伐 他汀
普伐 他汀
辛伐 他汀
阿托伐 他汀
横纹肌溶解 88.7
1.2
7 (4)
0 (0) 1 (1)+
* 10 病人CK升高， 8 个ALT升高，但无CK正常上限>5 倍或 ALT >3 倍. # STATT 中3个退出研究中的1个由于严重的临床副反应伴严重的实验室异常而退出 + 病人舒降之治疗36天后维高甘油三脂血症
他汀类药物的肌毒性----定义:
肌痛 （Myalgia）: 肌肉疼痛，压痛和或无力。CK 正常或轻度 升高
他汀肝毒性的种族差异
实验室检查异常 与药物相关的实验室检查异常 严重的实验室检查异常
因严重实验室检查异常退出研究
STATT All Asian (N = 133)
n (%)
21 (16)
18 (14)*
0 (0) 1 (1) #
GOALLS Non-Asian (N = 183)
n (%)
15 (8)
0.6
1.4
3.6 1.2
肌病
6.5
4.2
0.6
1.2
1.6 0.5
肌炎
11.5
3.9
0.2
1.0
1.3 0.6
肌痛
46.3
16.4
2.7
5.8
7.5 8.0
他汀肝毒性，肌毒性的影响因素
通过CYP3A4代谢而抑制他汀类 环孢素、钙离子拮抗剂， 大环内酯类
药物代谢的物质
抗生素、吡咯抗真菌类药物、蛋白酶
• 高钾血症，高尿酸血症 • DIC • 代谢性酸中毒 • 心肌病和呼吸衰竭和/或肾衰竭
他汀类药物的肌毒性
❖ 他汀类药物最严重的不良反应是肌病， ❖ 表现：为肌痛或肌无力，并伴有肌酸磷酸激酶升高至正 常上限的10倍以上，也可有发热和全身不适的症状，并可 测得增高的血清他汀类药物浓度； ❖ 发生率大约是0.1%，且与剂量相关； ❖ 危害：肌病未能及时被发现，仍旧继续用药，则可能导 致横纹肌溶解和急性肾功能衰竭 ❖横纹肌溶解自发性报告平均每百万病人年4例
他汀肌毒性的剂量依赖性
3
40mg
80mg
160mg
2.5
2
% of Patients
1.5
1
0.5
0
肌肉症状
ALT
AST
CK
Davidson et al. Am J Cardiol 1997;79:38-42.
FDA:他汀类药物横纹肌溶解的报告
批准日期 横纹肌溶解
处方数量2 (百万) 报告率3 (每百 万处方/年）
TNT研究的安全性结果
阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6 倍，
不良事件和停药的发生率也明显增加。
p<0.001
9%
8.1%
7.2%
5.8% 6%
p<0.001
5.3%
p<0.001
3%
1.2%
0.2% 0%
肝转氨酶升高
不良事件
80mg阿托伐他汀
10mg阿托伐他汀
停药
John C. LaRosa, et al. New Eng J Med.2005;Early release
抑制剂、葡萄柚果汁
通过其他作用方式抑制他汀类药 吉非贝齐 物代谢的药物
疾病状态
糖尿病、甲状腺功能减退、肾和肝脏 疾病
高龄
≥ ７０ 岁
大剂量服用他汀类药物
≥ ４０ ｍｇ／ｄ
Australian Adverse Drug Reactions Bulletin. 2004 Feb；23（1）
洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀 氟伐他汀 阿托伐他汀 西立伐他汀
08/87 10/91 12/91 12/93 12/96 06/97
19 3 14 0 6 31 99.2 81.4 116.1 37.4 140.4 9.8 0.19 0.04 0.12 0 0.04 3.16
1 Cases reported to the FDA Adverse Event Reporting System through June 2001. 2 Data are through May 2001 and are from the National Prescription Audit Plus, excluding the Long Term Care Channel. 3 The number of cases divided by the number of prescriptions. Note that the reporting rate is not the incidence rate.