《动物毒理学》课件：第三章 外源化学物的生物转运和生物转化-
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外源化学物在体内的生物转运与转化
膜动转运(cytosis)
胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis) 胞吐(exocytosis)
二.被动转运
简单扩散(simple diffusion)
被动转运
滤过(filtration)
(passive transport)
易化扩散(facilitated diffusion)
排泄(Excretion)
生物转化
研究ADME的意义
1、了解毒物在体内的作用机制 2、为中毒机理研究提供线索 3、为解救和治疗措施提供参考 4、提供接触生物学标志和中毒诊断指标
相关概念： （1）生物转运：化学毒物在体内的吸收、 分布和排泄过程称为生物转运 。 （2）生物转化：化学毒物的代谢变化过程。
外源化学物在体内的生物转运与转化
ADME过程
absorption
distribution
吸收
分布
生物膜与 生物转运
排泄
excretion
metabolism
转化
1.机体对外源化学物的处置过程（ADME过程）：
吸收（Absorption） ADME 分布（Distribution） 生物转运 过程 代谢（Metabolism ）
1.气态化学物的吸收： （1）水溶性大：上呼吸道吸收（如：二氧化
硫、氯气等） （2）水溶性差：肺泡吸收（如：O2， CO2 等）
（2）水溶性差：肺泡吸收 ①经简单扩散透过呼吸膜而进入血液。 ②影响肺泡吸收速率的因素：
（i）肺泡和血液中物质的浓度(分压)差 （ii）血／气分配系数
血/气分配系数越高，经肺吸收速率越快。 如： O2 、 CO2 、乙醇
② 运动时释放，可使血中浓度突然升高而 引起中毒。 不宜快速减肥
第3章 化学毒物在体内的生物转运与生物转化 ppt课件
总悬浮颗粒物
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
34
（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
26
二、吸收 （Absorption）
Dp≤100m
可吸入颗粒物
Dp≤10m
细粒子
Dp≤2.5m
超细粒子
0.1-0.3m
包括液体、固体或者液体和固体结合
存在的，并悬浮在空气介质中的颗粒
inhalabal particulates, IP
能进入人体呼吸道,且能长期漂浮于空气中
particulate matter, PM2.5
物的通透性不同：阴囊>手臂、
后背、腿部、腹部>手掌、足底
37
（四）其他途径
毒理学动物实验：腹腔注射、静脉注射、肌内注射、
皮下注射等
临床：皮内注射、肌肉注射
38
三、分布 （Distribution）
分布( distribution) : 是指化学毒物吸收后，随血液或淋
巴分散到全身各组织细胞的过程。
✓ 烟和粉尘：
粒子大小:
• 直径> 5 μm者，多因惯性冲击而沉积在鼻咽部：清除、咽下
或溶解吸收入血；
• 直径2.5 μm左右，重力沉降于气管和支气管：咳出或吞咽；
• 直径1 μm以下，吸收入血、清除、或进入淋巴系统长期保存；
• 直径0.1 μm，吸收入血、吞噬系统清除。
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（2）颗粒物
total suspended particulates, TSP
✓ 载体：有机阳离子转运体(organic-cation transporter, oct)
25
（二）化学毒物通过生物膜的方式
5. 吞噬和胞饮作用
通过细胞膜的流动将某些液体微粒、固体颗粒或大分子物
质包绕并吞入细胞的过程。
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二、吸收 （Absorption）
外源化学物在体内的生物转运和生物转化
二价金属离子转运体
dmt 胃肠道吸收
肽转运体
pept 胃肠道吸收
在毒理学上，主动转运方式对于被吸 收后化学物的不均匀分布及从肾和肝脏排 泄过程特别重要，而与吸收的关系较小。
（三）膜动转运（cytosis） 1.胞吞（endocytosis） 通过生物膜的变形移动和收缩，把颗粒 状物质或液滴包围起来最后摄入细胞内。 吞噬（phagocytosis）：对颗粒物 胞饮（pinocytosis）：对液滴
消除(elimination) 化学毒物的代谢和排泄的合称。
※吸收、分布、代谢和排泄可能同时发生
意义：
（1）有助于阐明外源化学物毒作用的 机制。
（2）有助阐明两种或两种以上外源化 学物联合毒作用的机制。
（3）可通过改变外源化学物ADME过 程，以预防和治疗外源化学物中毒。
第一节 生物膜和生物转运
③外源化学物必须是非解离状态。
单纯扩散示意图
特点： 不消耗能量，不需载体，不受饱和限
速与竞争性抑制的影响。
注意： 分配系数极高的外源化学物易存留在膜 内，不易通过膜。对于只能全部溶于脂 肪或全部溶于水或两者都难溶解的物质， 都难以通过。
2、滤过 (filtration)
是化学物通过生物膜上亲水孔道的过 程。
糖类
蛋白 质
脂质
液态镶嵌模型示意图
1.膜的脂质成分 连续的脂质双分子层排列。
2.镶嵌在脂质中的蛋白成分 结构蛋白、受体、酶、载体或离子通
道。 3.生物膜的多孔性
是某些水溶性小分子化合物的通道。
生物膜主要有三个功能： ①隔离功能，包绕和分隔内环境； ②是进行很多重要生化反应和生命现象 的场所； ③内外环境物质交换的屏障。
表 3-1 细胞膜对外源化学物主动转运系统
第3章 生物转运和转化
过机体生物膜进入血液的过程。
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
空气
肺吸入
胃肠吸收
胃肠吸收
水
机体
食物
皮肤接触
胃肠吸收 皮肤接触
土壤
一、经消化道吸收
口腔：吸收少，原形，作用时间长 胃：酸性物质； 小肠：长，表面积大，主要的吸收
器官 吸收方式：主要是通过简单扩散通
过细胞膜，还可以通过滤过、胞饮 或吞噬、主动转运系统、淋巴管吸 收（如苯并芘，DDT）。
1 影响胃肠道吸收的因素
胃肠道的酸碱度 外源化学物的分子结构及理化
性质 胃肠道的蠕动情况 胃肠道的内容物、酶及及菌群
（约有60种细菌对毒物有转化 作用）
2 肝脏的首过作用（First pass effect）
又称首过消除或第一关卡 效应，指内服化合物从胃肠 道吸收经门静脉系统进入肝 脏，在肝药酶和胃肠道上皮 酶的联合作用下进行首次代 谢，使进入全身循环的量减 少的现象。
双重意义：
• 对急性中毒具有保护作用，可减少在靶器官中的化学毒 物的量
• 可能成为一种游离型化学毒物的来源，具有潜在的危害
体内的主要储存库
(1) 血浆蛋白储存库；（可逆） (2) 肝、肾贮存库(如：金属离子、有机酸)； (3) 脂肪组织贮存库（如脂溶性有机物） (4) 骨骼组织贮存库（氟、铅，四环素，喹诺酮药物）
Liver
Bile duct
Portal vein
Gut
Feces excretion
毒理学意义：导致排泄速度减 慢、延长生物半减期延长、毒 作用持续时间延长.
三、经肺随呼出气排泄
其排泄速度与血/气分配系数成反比，即血气分配 系数越大，排泄越慢
与吸收速度相反
四、其他排泄途径
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化
酶、载体、离子通道） ＊糖（少量） 功能： ＊隔离功能 ＊进行生化反应和生命现象的场所 ＊内外环境物质交换的屏障
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
(二) 外源化学物通过生物膜的方式
1. 被动转运（passive transport） ＊简单扩散（simple diffusion) ＊滤过（filtration)
2. 特殊转运（special transport) ＊主动转运（active transport) ＊易化扩散（facilitated diffusion) ＊膜动转运（cytosis）
双功能诱导剂 单功能诱导剂
第二节 外源化学物在体内的生物转化
毒物代谢酶的主要诱导剂 巴比妥类
以PB为代表，可诱导CYP2B1/2、2C、3A1/2、 NADPH-细胞色素P-450 还原酶、EH、UDPGT和GST； 多环芳烃类 以3-MC为代表可诱，导CYP1A1/2、EH 和ST； 醇 / 酮类 如乙醇、异烟肼可诱导CYP2E1； 甾类 如孕烯醇酮16α-腈、地塞米松可诱导CYP3A1/2； 氯贝特（安妥明）类过氧化物酶体诱导剂： 可诱导CYP4A1/2和NAT。 多氯联苯（PCB，如Aroclor1254） 兼有PB和3-MC样诱导作用
Disposition
Summary
absorption
Biotransportation distribution
Biotranformation
excretion
Elimination
(metabolism metabolic transformation)
§研究外源化学物ADEM过程的意义
第二节 外源化学物在体内的生物转化
第三章 外源化学物在体内的 生物转运与生物转化
前言 毒物的如何进入机体内的？ 在体内发生了什么？ 如何排出体外？
第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)
层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
24
对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
31
血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
37
4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
38
二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
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对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
第3章-外源化学物在体内的生物转运和生物转化
高浓度--转运→ 低浓度，有载体（carrier） 参加，不需消耗能量，可饱和。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
一些水溶性大分子如葡萄糖、氨基酸、 核苷酸等。
（二）主动转运 (active transport) 化学物由浓度低--转运→ 浓度高
一侧，引起能量消耗。特点： （1）需有载体参加 （2）载体有一定容量，可饱和 （3）特殊选择性 （4）两种结构相近物质可出现竞争抑制 （5）需消耗一定能量 （6）外源化学物可逆浓度梯度转运
血气分配系数低的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于经肺血流量 （灌注限制性），在血液和气相之间达 到平衡时间约为8-21min。
血气分配系数高的气态外源化学 物经肺吸收速率主要取决于呼吸的频率 和深度（通气限制性），在血液和气相 之间达到平衡的时间至少为1h。
B．取决于气态物在血液中的溶解度 溶解度越大，越易被吸收。 一般水溶性大的物质在血液中的溶
2. 一些特殊的结合蛋白，与毒物的亲和 力很强。如金属硫蛋白（meta1lothionein） 能与镉、汞、锌及铅结合；肝细胞中的γ 蛋白能和胆红素、有机酸、有机阴离子结 合。Z蛋白能和有机酸或金属离子结合。
1、简单扩散(simple diffusion) 又称顺流转运。
简单扩散方式的条件是： ①膜两侧存在浓度梯度； ②外源化学物必须有脂溶性；
脂/水分配系数（lipid／water partition coefficient）是当一种物质在脂相和水相的 分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度 的比值。一般来说，外源化学物的脂/水分配 系数越大，经膜扩散转运的速率较快。
（三）经皮（skin）吸收
皮肤是一个十分紧密的屏障。经皮 吸收是外来化学物透过完整皮肤进入 血液的过程。
1、经皮吸收的途径
(1) 表皮脂质屏障：需通过紧密排 列的角质层（限速屏障），再经多层细 胞达到真皮，最后进入血液。
三四毒物的生物转运和转化市公开课获奖课件省名师示范课获奖课件
生物转化酶旳基本特征：
广泛旳底物特异性 某些酶具有多态性 具有立体选择性 有构造酶和诱导酶之分
毒物代谢酶旳分布：
肝脏：不同组织对外源化学物生物转化能力旳明显区别 对于解释化学物损伤旳组织特异性具有主要旳毒理学意义。
胞吞和胞吐是两种方向相反旳过程。
生物转运小结:
1、生物转运旳特点： 被动转运顺浓度梯度进行，不消耗能量； 易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和； 主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。 2、影响生物转运旳原因： 外源化学物本身旳构造、分子量旳大小、脂/水分配系数旳大小、
带电性、与内源性物质旳相同性等。 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)：
三、毒物在组织中旳贮存：
贮存库（storage depot）:毒物旳蓄积部位。 毒理学意义（双重）：①对急性中毒具有保护作用，
降低靶器官中外源化学物旳量；②当血浆中旳游离 性毒物被排除后，贮存库中旳化学物就会释放进入 血液循环，具有潜在危害。
与血浆蛋白质结合贮存：清蛋白
特点：1、血浆蛋白是临时贮存库；2、外源化学 物与血浆蛋白旳结合是可逆旳，与血浆中游离 型外源化学物形成动态平衡；3、不同旳外源 化学物与血浆蛋白旳结合具有竞争性，结合力 更强旳外源化学物和取代已被结合旳外源化学 物，使之成为游离态而显示毒性。
三、体内特殊生理屏障
⑴ 血脑屏障(blood-brain barrier) 血脑屏障并非是对毒物旳进入中枢神经系统旳完全屏障，
仅体现为较身体其他多数部位旳通透性小。炎症时可变化 其通透性。
⑵ 胎盘屏障(placental barrier) 有关胎盘屏障是否能够预防毒 物从母体进入胚胎，至今没有 得出明确旳结论。相反，有些 毒物则能够经过胎盘进入胚胎。 如致畸物经过胎盘引起畸形； 致癌物也可经过胎盘致癌。
3-1外源化学物在体内的生物转运
57
血－气分配系数
（blood-gas partition coefficient） 是指气体在血液中的分压和在
肺泡中的分压达到饱和时，气体在 血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。
血－气分配系数越大，即溶解度 越高，表示该气体越易被吸收。
2019/10/24
58 58
对气态物质的吸收及影响因素
主要通过简单扩散方式吸收： 影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数 系数高吸收速度快； 溶解度和分子量：
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
内容概要
1 生物膜和生物转运 2吸 收 3分 布 4排 泄 5 毒物的代谢转化
2
食物在经口摄入后在体内经过 怎样一个过程后被排出体外？
3
4
化学毒物对机体的毒性作用取决于 两个因素：
1）化学毒物的固有毒性和接触量； 2）化学毒物或其活性代谢物到达作用
脂/水分配系数
外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/ 水分配系数来表示。
脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水 相的分配达到平衡时，其在脂相和水相 中溶解度的比值。
该比值越大，扩散转运速率越快；过大 后易存于膜脂内，不通过膜。
28
举例： 外源化学物A和B的脂/水分配系数分
别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内 侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B 经膜的简单扩散速率之比是多少？ A：（1*1-0.5*1）=0.5 B：（1*5-0.5*5）=2.5 A和B扩散速率之比是1：5
9
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程
为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
血－气分配系数
（blood-gas partition coefficient） 是指气体在血液中的分压和在
肺泡中的分压达到饱和时，气体在 血液中浓度与在肺泡中浓度之比值。
血－气分配系数越大，即溶解度 越高，表示该气体越易被吸收。
2019/10/24
58 58
对气态物质的吸收及影响因素
主要通过简单扩散方式吸收： 影响因素： 分压差大吸收速度快； 血/气分配系数 系数高吸收速度快； 溶解度和分子量：
第三章 外源化学物在体内的生物转运
与转化
内容概要
1 生物膜和生物转运 2吸 收 3分 布 4排 泄 5 毒物的代谢转化
2
食物在经口摄入后在体内经过 怎样一个过程后被排出体外？
3
4
化学毒物对机体的毒性作用取决于 两个因素：
1）化学毒物的固有毒性和接触量； 2）化学毒物或其活性代谢物到达作用
脂/水分配系数
外源化学物的脂溶性（亲脂性）可用脂/ 水分配系数来表示。
脂/水分配系数是当一种物质在脂相和水 相的分配达到平衡时，其在脂相和水相 中溶解度的比值。
该比值越大，扩散转运速率越快；过大 后易存于膜脂内，不通过膜。
28
举例： 外源化学物A和B的脂/水分配系数分
别为1和5，当膜外侧水相浓度为1，膜内 侧水相浓度为0.5时，外源化学物A和B 经膜的简单扩散速率之比是多少？ A：（1*1-0.5*1）=0.5 B：（1*5-0.5*5）=2.5 A和B扩散速率之比是1：5
9
研究ADME过程的意义
了解毒物在体内的过程
为中毒机制研究提供线索，阐明单独 作用或联合作用及物种差异
为急救和治疗措施提供参考 提供接触生物学标志和中毒诊断指标
毒理学第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化
毒理学第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化第三章外源化学物在体内的生物转运与生物转化机体对外源化学物的处置包括：吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excrection)四个过程（ADME）1.在这四个过程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是外源化学物穿越生物膜的过程，且其本身的结构和性质不发生变化，故统称为生物转运（biotransportation）2.外源化学物转化为新的衍生物的过程，形成的产物结构与性质均发生了改变，故称之为生物转化（biotransformation）或代谢转化（metabolic transformation）3.代谢过程与排泄过程合称为消除（elimination）第一节生物转运一生物膜的结构与功能质膜：包围在细胞外的膜称为细胞膜。
细胞核和各种细胞器外面也包围有膜。
质膜和各种细胞器的膜结构统称为生物膜。
二、外源化学物通过生物膜的方式1.被动运输（passive transport）(1)简单扩散（simple diffusion）定义：特点：1）此种转运的外源化合物的特点：具有脂溶性脂溶性的高低可用脂/水分配系数（lipid/water partition coefficient）表示，即当一种物质在脂相和水相之间的分配达到平衡时，其在脂相和水相中溶解度的比值。
一般情况下，分配系数越大，越易溶解与脂肪，经简单扩散转运的速率也越快。
但由于扩散需要生物膜的脂相，还要通过水相，故分配系数极高、只能全部溶解于脂肪的物质难以通过简单扩散方式跨膜转运。
2）外源化学物的解离状态对简单扩散可产生重要影响。
处于解离态的物质极性大，脂溶性差，不易通过生物膜的脂相进行扩散；而处于非解离态的物质情况与之相反。
弱有机酸和弱有机碱类物质在体液中处于解离态和非解离态的比例取决于其本身的解离常数pKa（该物质50%解离时的pH值）和体液的pH值。
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
3 外源化学物在体内的生物转运与转化
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
一、生物膜及毒物的跨膜转运 二、毒物的吸收 三、毒物的分布 四、毒物的生物转化 五、毒物的排泄
生物转运：外源化学物在体内的吸收、分布和排泄过程合称为生物 转运。
生物转化：外源化学物在体内的代谢变化过程称为生物转化。
一、生物膜及毒物的跨膜转运
跨膜转运
（一）被动转运 1.简单扩散 2.易化扩散 3.滤过(膜孔扩散) （二）主动转运（膜泵转运） （三）膜动转运（胞饮与胞吐）
二、毒物的吸收
二、毒物的吸收
首过效应
由于消化道血液循环的特点，除口腔和直肠外，从胃和肠吸收到局部血管的 物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化 学物的功能，未被代谢的原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。这种 未到体循环就被肝脏代谢和排泄的现象称为首过效应(first-pass effect)。首过效 应阶段的存在就好象第一道关口，一般会使进入体循环中的化学物原型的量低 于入肝之前，但增加了部分代谢产物，另一部分代谢产物不进入体循环而排入 胆汁。如果肝脏是非靶器官，并且经首过效应的化学物活性下降，则首过效应 具有积极的保护作用。其他接触部位(如肺、口腔和皮肤)的吸收，由于解剖学的 原因就不经过肝的首过效应而进入体循环。肝脏的首过效应和肠道吸收处发生 的外源化学物代谢现象都是进入体循环前的代谢和排泄。现在，将在吸收部位 发生代谢后再进入体循环的现象都理解为首过效应。
三、毒物的分布
血脑屏障
四、毒物的生物转化
外
源
氧化还原
化
学
水解
物
ห้องสมุดไป่ตู้
初 级 产 物
结合
次 级 产 物
排 泄
水解反应是许多有机磷农药在体内的主要代谢方式，水解后农药的 毒性降低或消失。
毒理学-毒物的生物转运与转化 毒物动力学
（三）经皮吸收
部位：表皮及附属器官（毛囊、汗腺、皮脂腺）。 过程：
♪穿透相：过角质层 ♪吸收相：进表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）→
真皮（真皮内静脉、毛细淋巴管）入血 影响因素：
♪脂/水分配系数 ♪种属 ♪皮肤不同部位 ♪皮肤完整性 ♪温湿度
（四）其它途径吸收 腹腔（enterocoelia) 皮下（皮内）(subcutaneous/intracutaneous) 肌肉注射（intramuscular） 静脉注射（intravenous）
◆ 阐明外源化学物毒作用机制 探明化学物种属差异存在的原因 预测人类暴露化学物后的处置及在毒性中的作用
◆有助于阐明化学物的联合作用机制 ◆通过改变外源化学物的ADME过程来预防和治疗化学
中毒
第一节 生物膜和生物转运
一、生物膜与生物转运（biomembrane) （一）生物膜的结构 细胞膜（质膜）（cell membrane) 细胞器膜:核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等 组成结构 脂质双分子层 膜蛋白（结构pro、受体、
(三) 毒物代谢酶的抑制与激活 1. 酶抑制
竞争性抑制
因为毒物代谢酶的底物特异性相对较低，活性 有限，如同时有两种或两种以上的外源化学物 为一种酶代谢，可发生竞争性抑制。 这种抑制 并不影响酶的活性及含量，而是一种毒物占据 了酶的活性中心，导致其它毒物的代谢受阻。
♪利于排泄 ♪代谢解毒（metabolic detoxication) ♪代谢活化(metabolic activation) ♪活性中间产物（reactive intermediate)
▫亲电子剂(electrophilic) ▫自由基(free radicals) ▫亲核剂(nucleophilic)（少见） ▫氧化还原剂(reductant-oxidant, redox)（少见）
外源化学物在体内的生物转运与转化
可溶性有毒颗粒物：吸收入血引起中毒；
38
三、经皮肤吸收
经皮吸收第一阶段 外源化学物扩散通过角质层 极性物质似乎是通过含水的角质层蛋 白细丝的外表面扩散；
非极性分子则溶解于蛋白细丝间脂质
基质并扩散。扩散速度与其脂溶性成正比，
与其分子量成反比
39
经皮吸收第二个阶段 毒物扩散通过表皮较深层(颗粒层、
胞吐 (exocytosis)
9
1. 单纯扩散（simple diffusion）
对象：脂溶性的非极性 分子(CO2和O2等) 特点：顺浓度梯度
10
简单扩散方式的条件 膜两侧存在浓度梯度；
外源化学物有脂溶性；
外源化学物是非解离状态。 简单扩散方式不消耗能量，不需载体， 不受饱和限速与竞争性抑制的影响
棘层和生发层)及真皮，然后通过真皮
内静脉和毛细淋巴管进入体循环 扩散的速度取决于血流、细胞间液 体运动，以及与真皮成分的相互作用
40
影响因素
脂水分配系数；
分子量； 表皮损伤； 皮肤潮湿； 溶剂（DMSO）
41
对毒物的通透性不同，阴囊 > 腹部 > 额部 > 手掌 > 足底。不同物种动物皮肤通 透性不同。化学物质经皮肤附属物吸收和穿 透角质层都有高度的物种依赖性
第三章
外源化学物在体内的生物 转运与转化
1
生物转运：吸收、分布和排泄的过程
（ biotransprotation ）；
生物转化：化学物代谢变化的过程 （biotransformation）； 消除：化学物的代谢和排泄合 （elimination ）。
2
第一节
生物膜和生物转运
4
毒理学第三章 毒物的生物转运与转化2
☞溶质载体（solute carriers, SLC)
①有机阴离子转运多肽 (organic-anion transporting peptide , Oarp
②有机阴离子转运蛋白 (organic-anion transporter , Oat )
③肽类转运蛋白 （peptide tr收过程的首过消除
（first-pass elimination）
定义： 毒物从吸收部位转运到体循环的过程中就开始被消除的
现象。 常发生部位：
胃肠道粘膜、肝、肺 毒理学意义：
可减少经体循环到达靶器官或组织的量，减轻毒效应。 例子：
乙醇：胃粘膜，醇脱氢酶氧化 吗啡：小肠粘膜、肝内与葡萄糖醛酸结合
定义： 毒物经过吸收入血或体液后，随血液和淋巴 液分散到全身各组织器官的过程。
影响因素： ＊器官组织血流量 ＊器官组织对毒物的亲和力 ＊各种屏障的作用 ＊某些细胞具有特殊膜转运机制
（一）毒物在组织器官中的贮存 蓄积(accumulation)
外源化学物以相对较高的浓度富集于某些组织器官的现 象称为蓄积 贮存库（storage depot)
固态颗粒入细胞内； ②胞饮作用(pinocytosis)
液态颗粒入胞内； ③胞吐作用(exocytosis)
细胞内到细胞外。
二、吸收
1. 定义 毒物从接触部位（一般为机体的外表面如皮肤 或内表面如消化道粘膜、肺泡的生物膜）转运 至血循环的过程。 2. 毒理中常见的吸收部位： 呼吸道、消化道、皮肤 实验研究也用特殊途径：如腹腔、iv、im、皮 下注射
☞毒物代谢酶特性： 广泛的底物特异性 多态性 立体选择性
☞毒物代谢酶的分布 组织分布 ＊肝：种类最多，活性最强； ＊小肠：次之 ＊皮肤、肺、鼻粘膜、眼 也具有 ＊其他：如肾、脾、心、脑、生殖器官、胎盘、血 也有一定的代谢能力 细胞内分布：内质网（微粒体）、胞质 主要分布 胞核、线粒体、溶酶体 分布较少。 高脂溶性物质的代谢酶多位于生物膜；高水溶性物 质的代谢酶多位于细胞质
生物转运
简单扩散(simple diffusion) 滤过(filtration)
生 物
易化扩散
(facilitated diffusion)
特殊转运
转
主动转运(active transport)
运
(specialied ransport)
膜动转运
(cytosis)
胞吐(exocytosis) 胞吞(endocytosis)
膜外
膜内
播放
简单扩散动画模拟
膜外
O2、CO2、 甘油、乙醇、
苯等
膜内
重播
简单扩散方式的条件 ➢ 膜两侧存在浓度梯度； ➢ 外源化学物有脂溶性； ➢ 外源化学物是非解离状态。
简单扩散特点： ➢顺浓度梯度 ➢不耗能 ➢不需载体
➢不受饱和限速 ➢不受竞争抑制影响
外源化学物经简单扩散方式的扩散速率R 遵从 Fick 定律：
流方向不断改变，速度不断减慢，增加外源化 合物接触时间，利于其沉降；
呼吸膜（肺泡-毛细血管膜）的 面积大：总扩散面积约70m2；安静 状态约40m2。气体扩散速率与扩散 面积成正比。
呼吸膜（肺泡-毛细血管膜）的厚度很薄：总 厚度不到1µm，有的部位只有0.2µm。气体扩 散速率与呼吸膜厚度成反比
三、分布（distribution）
1.概念：外源化合物通过吸收进入血液和 体液后，随血流和淋巴液分散到全身各组 织的过程。 2.毒理学意义： （1）有利于了解外源化合物的靶器官和 贮存库 （2）有利于检测外源化合物
铅尘 肺部弥散或吞噬作用
血液
与红细胞结合
血浆
(90%)
(磷酸氢铅 或血浆蛋白铅)
影响吸收的因素 （1）外源化合物的脂溶性、分散度和pKa （2）胃肠道腔内pH （3）胃肠道的特殊转运系统
《动物毒理学》课件：第三章 外源化学物的生物转运和生物转化-
禁用的中草药： 加速血液循环、气行逆乱、易引起 流产：
桃仁、红花、三棱、莪木，泽兰、没药、乳香等。 滑石、冬葵子、大戟、巴豆、牵牛子、术通。 附子、肉桂、川乌、水银、草乌、硫磺。 麝香，草果、木香、降香。
其它的一些可透过胎盘屏障的药物
抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇三药均可透过胎盘屏障，长期服用 应注意。
• 易化扩散 (facilitated diffusion) • 主动转运 (active transport)
膜动转运 (cytosis)
• 入胞作用 (endocytosis) 内吞作用 ✓吞噬 (phagocytosis) ✓胞饮 (pinocytosis)
• 出胞作用 (exocytosis) 外排作用
D
Ka
1
K12
2
K21
Ke
二室模型
经典的毒物动力学模型
D
Ka
K12
K13
2
1
3
K21
K31
Ke
三室模型
静注一室模型药—时曲线
静注二室模型药—时曲线
低→高
二、化学物的吸收途径
经胃肠道吸收 经皮肤吸收 经呼吸道吸收 其他途径吸收
1. 经胃肠道吸收
是外源化学物进入机体的主要途径； 小肠是吸收的主要部位； 被动扩散是主要的吸收方式； 影响因素：pH、pKa、脂溶性等。
首过效应和肝肠循环
首过效应 (first-pass effect) 指经胃肠道吸收的化学 物经肝脏和胃肠道酶的作用，进行首次代谢，使进 入体循环的数量减少、毒性降低的现象。
注射美蓝：青色； 内服氯法齐明(抗麻风药，抗结核药 )：红色； 长期服用利福平：绿汗。 短期内大量食用橘子、南瓜、胡萝卜或带色素的 饮料后，也可能会产生色汗。
桃仁、红花、三棱、莪木，泽兰、没药、乳香等。 滑石、冬葵子、大戟、巴豆、牵牛子、术通。 附子、肉桂、川乌、水银、草乌、硫磺。 麝香，草果、木香、降香。
其它的一些可透过胎盘屏障的药物
抗结核药：异烟肼、利福平、乙胺丁醇三药均可透过胎盘屏障，长期服用 应注意。
• 易化扩散 (facilitated diffusion) • 主动转运 (active transport)
膜动转运 (cytosis)
• 入胞作用 (endocytosis) 内吞作用 ✓吞噬 (phagocytosis) ✓胞饮 (pinocytosis)
• 出胞作用 (exocytosis) 外排作用
D
Ka
1
K12
2
K21
Ke
二室模型
经典的毒物动力学模型
D
Ka
K12
K13
2
1
3
K21
K31
Ke
三室模型
静注一室模型药—时曲线
静注二室模型药—时曲线
低→高
二、化学物的吸收途径
经胃肠道吸收 经皮肤吸收 经呼吸道吸收 其他途径吸收
1. 经胃肠道吸收
是外源化学物进入机体的主要途径； 小肠是吸收的主要部位； 被动扩散是主要的吸收方式； 影响因素：pH、pKa、脂溶性等。
首过效应和肝肠循环
首过效应 (first-pass effect) 指经胃肠道吸收的化学 物经肝脏和胃肠道酶的作用，进行首次代谢，使进 入体循环的数量减少、毒性降低的现象。
注射美蓝：青色； 内服氯法齐明(抗麻风药，抗结核药 )：红色； 长期服用利福平：绿汗。 短期内大量食用橘子、南瓜、胡萝卜或带色素的 饮料后，也可能会产生色汗。
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30年中，220名剧组成 员中91人患上癌症
4.其他途径吸收
▪ 胎盘吸收 ▪ 注射途经
静脉 无吸收过程 腹腔 与胃肠吸收基本相似 肌内 毛细血管吸收 皮下 毛细血管吸收 胎盘 胎盘屏障
三、化学物的分布与贮存
分布Байду номын сангаас
分布
是指外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后， 随血液或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程。
低→高
二、化学物的吸收途径
经胃肠道吸收 经皮肤吸收 经呼吸道吸收 其他途径吸收
1. 经胃肠道吸收
是外源化学物进入机体的主要途径； 小肠是吸收的主要部位； 被动扩散是主要的吸收方式； 影响因素：pH、pKa、脂溶性等。
首过效应和肝肠循环
首过效应 (first-pass effect) 指经胃肠道吸收的化学 物经肝脏和胃肠道酶的作用，进行首次代谢，使进 入体循环的数量减少、毒性降低的现象。
• 易化扩散 (facilitated diffusion) • 主动转运 (active transport)
膜动转运 (cytosis)
• 入胞作用 (endocytosis) 内吞作用 ✓吞噬 (phagocytosis) ✓胞饮 (pinocytosis)
• 出胞作用 (exocytosis) 外排作用
(1) 血脑屏障 (blood-brain barrier)
紧密连接点
毛细血管内皮细胞 基底膜
星形(神经)胶质细胞
打一针，戒掉坏习惯？
➢毒物小分子＋蛋白质大分子捆绑在一起，从而放大目标，让免疫系 统能够识别并阻止毒物分子通过血脑屏障。 ➢临床对照实验：使用疫苗的吸烟成瘾者，比使用安慰剂的对照组更 易戒除烟瘾。 ➢似乎人类有希望不再受制于任何精神毒药。 ➢PNAS上发表。
排泄 代谢 消除
一、化学物的生 磷脂双层 物膜转运方式
胆固醇
丝状细胞支架
糖类
嵌入蛋白 表在蛋白
细胞膜模拟图
一、化学物的生物膜转运方式
被动转运 (passive transport)
• 简单扩散 (simple diffusion) 又称脂质扩散
• 滤过(filtration)
特殊转运 (special transport)
肺：甲醇、氰化物、有机磷农药等； 脂肪组织：杀虫脒、有机氯农药等； 骨骼、毛发：铅、钡、砷等金属类。
影响分布的主要因素
器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和 力——最关键因素
化学物与血浆蛋白结合 化学物与其他组织成分结合 化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积 体内各种屏障的影响
特殊的屏障
化合物在体内处置过程
生物转化 (biotransformation) 指 外源化学物在体内发生结构变化， 并生成代谢物或衍生物的过程
生物转运
排泄 (excretion) 指外源化学物以原 形或代谢物的形式 排出体外的过程
生物转化
吸收
分布
分布 (distribution) 进入血液循环的外源 化学物转运到机体组 织或器官的过程
毒物分布的特点
外源化学物在体内的分布属不均匀分布。
分布的毒理学意义
对毒物的毒性作用、作用强度和持续时间均有 重要作用；
浓集的部位可能是外源化学物的主要毒作用部 位----靶器官。
多数情况：未显示出明显的毒作用，它们只是 沉积在其中，这些组织器官称为贮存库。
贮存库的意义
保护作用：减少外源化学物到达靶器官的数量从 而减弱其毒性作用。
DDT贮存于脂肪组织中，不呈现毒性作用。但在 饥饿情况下，脂肪储备被动用提供能量，贮存的 DDT游离出来，可造成中枢神经系统等的损害。
毒物的分布
肝：喹噁啉类、有机磷、杀虫脒、巴比妥类、敌 鼠钠盐、砷、汞等金属；
肾：巴比妥类、氟乙酰胺、敌鼠钠盐、杀虫脒、 砷、汞、铅等重金属；
脑：巴比妥类和非巴比妥类催眠镇静安定药、麻 醉剂等；
动态平衡：贮存库中的外源化学物与其在血液中 的游离态部分处于动态平衡，随着血液中游离态 毒物的消除，贮存库中的物质会释放到血液循环 中来。
可能延缓消除过程及延长毒作用时间。
例： 脂肪组织中的DDT
DDT在脂肪组织中的蓄积最初很大，以后逐渐有 所减慢，一直达到一种稳定的浓度。
人体各器官内DDT的残留量与该器官的脂肪含量 呈正相关。
理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液。 皮肤血流速度和出汗状况。 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质层屏障作用， 外源化学物可以直接进入吸收相。 厚度：人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同， 所以外源化学物的穿透速度有别。 汞等一些金属及化合物，可以经过毛囊、皮脂腺和汗腺 直接进入血液。 种属差异：大鼠和兔通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤通 透性与人接近。
第三章 外源化学物 的生物转运和生物转化
第一节 外源化学物的生物转运
菏泽6岁男童七窍流血而亡 疑所食棒棒 糖被投毒鼠强
/n/2015/03 09/c136657-26660943.html
吸收 (absorption) 外 源化学物从与机体接触 部位进入血液循环的过 程。
3. 经呼吸道吸收
以肺泡吸收为主； 影响因素： 肺泡表面积；
化学物的粒径； 化学物的溶解性；
气态毒物经肺吸收的影响因素
气态毒物的浓度 即毒物在吸入空气中的分压(或称张力)
气态毒物在血液中的溶解度 肺泡的通气量和血流量
肺泡通气量与血流量的比值称为通气 /血 流比值
气溶胶毒物经肺吸收的影响因素
粒子大小：气溶胶的直径﹥10μm者多数被阻留 在上呼吸道，而﹤0.1μm则由于其布朗运动而随 呼气而呼出，通常只有0.5～2μm的粒子才可吸 入肺泡 。
水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解 度低的气溶胶易到达肺泡被吸收。
“最不祥电影”《征服者》 致91名演员患癌
1954年，美国犹他州沙 漠中的雪峡谷
肝肠循环 (enterohepatic circulation) 经肝脏代谢的 化学物，由胆汁排入小肠后被重吸收进入血液循环 的过程。
2. 经皮肤吸收
穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮，即角质 层的过程 吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被 吸收入血 吸收机制：简单扩散
经皮肤吸收的主要影响因素
4.其他途径吸收
▪ 胎盘吸收 ▪ 注射途经
静脉 无吸收过程 腹腔 与胃肠吸收基本相似 肌内 毛细血管吸收 皮下 毛细血管吸收 胎盘 胎盘屏障
三、化学物的分布与贮存
分布Байду номын сангаас
分布
是指外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后， 随血液或淋巴液流动分散到全身各组织细胞的过程。
低→高
二、化学物的吸收途径
经胃肠道吸收 经皮肤吸收 经呼吸道吸收 其他途径吸收
1. 经胃肠道吸收
是外源化学物进入机体的主要途径； 小肠是吸收的主要部位； 被动扩散是主要的吸收方式； 影响因素：pH、pKa、脂溶性等。
首过效应和肝肠循环
首过效应 (first-pass effect) 指经胃肠道吸收的化学 物经肝脏和胃肠道酶的作用，进行首次代谢，使进 入体循环的数量减少、毒性降低的现象。
• 易化扩散 (facilitated diffusion) • 主动转运 (active transport)
膜动转运 (cytosis)
• 入胞作用 (endocytosis) 内吞作用 ✓吞噬 (phagocytosis) ✓胞饮 (pinocytosis)
• 出胞作用 (exocytosis) 外排作用
(1) 血脑屏障 (blood-brain barrier)
紧密连接点
毛细血管内皮细胞 基底膜
星形(神经)胶质细胞
打一针，戒掉坏习惯？
➢毒物小分子＋蛋白质大分子捆绑在一起，从而放大目标，让免疫系 统能够识别并阻止毒物分子通过血脑屏障。 ➢临床对照实验：使用疫苗的吸烟成瘾者，比使用安慰剂的对照组更 易戒除烟瘾。 ➢似乎人类有希望不再受制于任何精神毒药。 ➢PNAS上发表。
排泄 代谢 消除
一、化学物的生 磷脂双层 物膜转运方式
胆固醇
丝状细胞支架
糖类
嵌入蛋白 表在蛋白
细胞膜模拟图
一、化学物的生物膜转运方式
被动转运 (passive transport)
• 简单扩散 (simple diffusion) 又称脂质扩散
• 滤过(filtration)
特殊转运 (special transport)
肺：甲醇、氰化物、有机磷农药等； 脂肪组织：杀虫脒、有机氯农药等； 骨骼、毛发：铅、钡、砷等金属类。
影响分布的主要因素
器官或组织的血流量和对外源化学物的亲和 力——最关键因素
化学物与血浆蛋白结合 化学物与其他组织成分结合 化学物在脂肪组织和骨骼中贮存沉积 体内各种屏障的影响
特殊的屏障
化合物在体内处置过程
生物转化 (biotransformation) 指 外源化学物在体内发生结构变化， 并生成代谢物或衍生物的过程
生物转运
排泄 (excretion) 指外源化学物以原 形或代谢物的形式 排出体外的过程
生物转化
吸收
分布
分布 (distribution) 进入血液循环的外源 化学物转运到机体组 织或器官的过程
毒物分布的特点
外源化学物在体内的分布属不均匀分布。
分布的毒理学意义
对毒物的毒性作用、作用强度和持续时间均有 重要作用；
浓集的部位可能是外源化学物的主要毒作用部 位----靶器官。
多数情况：未显示出明显的毒作用，它们只是 沉积在其中，这些组织器官称为贮存库。
贮存库的意义
保护作用：减少外源化学物到达靶器官的数量从 而减弱其毒性作用。
DDT贮存于脂肪组织中，不呈现毒性作用。但在 饥饿情况下，脂肪储备被动用提供能量，贮存的 DDT游离出来，可造成中枢神经系统等的损害。
毒物的分布
肝：喹噁啉类、有机磷、杀虫脒、巴比妥类、敌 鼠钠盐、砷、汞等金属；
肾：巴比妥类、氟乙酰胺、敌鼠钠盐、杀虫脒、 砷、汞、铅等重金属；
脑：巴比妥类和非巴比妥类催眠镇静安定药、麻 醉剂等；
动态平衡：贮存库中的外源化学物与其在血液中 的游离态部分处于动态平衡，随着血液中游离态 毒物的消除，贮存库中的物质会释放到血液循环 中来。
可能延缓消除过程及延长毒作用时间。
例： 脂肪组织中的DDT
DDT在脂肪组织中的蓄积最初很大，以后逐渐有 所减慢，一直达到一种稳定的浓度。
人体各器官内DDT的残留量与该器官的脂肪含量 呈正相关。
理化性质：脂/水分配系数接近于1，易被吸收进入血液。 皮肤血流速度和出汗状况。 皮肤完整性：如皮肤破损，破坏表皮角质层屏障作用， 外源化学物可以直接进入吸收相。 厚度：人体不同部位表皮的厚度不同、角质层厚度不同， 所以外源化学物的穿透速度有别。 汞等一些金属及化合物，可以经过毛囊、皮脂腺和汗腺 直接进入血液。 种属差异：大鼠和兔通透性好，豚鼠、猪和猴的皮肤通 透性与人接近。
第三章 外源化学物 的生物转运和生物转化
第一节 外源化学物的生物转运
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吸收 (absorption) 外 源化学物从与机体接触 部位进入血液循环的过 程。
3. 经呼吸道吸收
以肺泡吸收为主； 影响因素： 肺泡表面积；
化学物的粒径； 化学物的溶解性；
气态毒物经肺吸收的影响因素
气态毒物的浓度 即毒物在吸入空气中的分压(或称张力)
气态毒物在血液中的溶解度 肺泡的通气量和血流量
肺泡通气量与血流量的比值称为通气 /血 流比值
气溶胶毒物经肺吸收的影响因素
粒子大小：气溶胶的直径﹥10μm者多数被阻留 在上呼吸道，而﹤0.1μm则由于其布朗运动而随 呼气而呼出，通常只有0.5～2μm的粒子才可吸 入肺泡 。
水溶性：溶解度大的易在上呼吸道吸收，溶解 度低的气溶胶易到达肺泡被吸收。
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1954年，美国犹他州沙 漠中的雪峡谷
肝肠循环 (enterohepatic circulation) 经肝脏代谢的 化学物，由胆汁排入小肠后被重吸收进入血液循环 的过程。
2. 经皮肤吸收
穿透阶段：外源化学物透过皮肤表皮，即角质 层的过程 吸收阶段：由角质层进入乳头层和真皮，并被 吸收入血 吸收机制：简单扩散
经皮肤吸收的主要影响因素