定量构效关系
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Relationship study 2. 略写： QSAR/QSPR 3. 中文：定量结构-活性/性质相关性研究；
化合物构效关系研究 4. 基本假设: 化合物的结构与其活性/性质是相关的; 化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.
3
3.1.化合物构效关系 研究概述
• 人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式:
• 基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子 与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达 作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面的浓度 高低，必然影响生物活性的强弱。
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3.2.二维定量构效关系研究方
法（2D-QSA1R.）Hansch-Fujita方法
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到
：
• Hansch-Fujita方法（1963）
• 模式识别Free-Wilson法（1964）
• 电子拓扑法（1987）
7
3.2.二维定量构效关系研究方法
（2D-QSAR）1. Hansch-Fujita方法
• Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化是和 它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
• Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后 来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配 系数与麻醉作用呈线性关系。
4
3.1.化合物构效关系 研究• 概Han述sch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应
分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二 维定量构效关系（2D-QSAR）。 （1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的 理 化
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2D-QSAR）
• 通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
• 此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂 情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参 数呈抛物线关系，方程为：
药物设计方法--定量构效关系
3.1 定量构效关系的概述 3.2二维定量构效关系 3.3三维定量构效关系
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化合物构效关系研究框图
分子结构图 ？ 活性/性质
数学模型 结结构构特特征征 统计统函模计数式函或识数模别或式识别
2
3.1.化合物构效关系 研1究. 英概文述：Quantitative Structure- Activity/Property
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• d)生物活性强度 生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度 或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强 。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效
(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的
速率常数。
C
Kx AC
药效（BE）
随机运行
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质 是疏水性、电性效应、空间效应。
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3.2.二维定量构效关系研究方
法（2D-QSA1R.）Hansch-Fujita方法
参数去描述； （2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描 述； （3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以
将描述符的意义和结构修饰相联系。
• 1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各 类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。
5
3.2.二维定量构效关系研究方法 （2D-QSAR）
3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• b)电性参数
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效
应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用
Hammett方程表示。
k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡 常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ
• 20世纪60年代，Hansch和Toshio Fujita首先把物 理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率 或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性 与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关 系的研究方法。
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
二维定量构效关系研究方法
是取代基的特性常数，与反应的性质无关。
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2• D-cQ)立S体AR参）数
经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻 位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的 大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系见下式：
kH和kX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。 取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（（21D）-QHSanAscRh）分析法的基本要求
所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核， 作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所 选择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有 直接的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一 个对数单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用 参数的5倍。
• Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的，故 采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统 计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法 表达为下面的公式：
•
Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5
式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度
，π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应参数和 立体参数。
11Baidu Nhomakorabea
3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• （2）参数的物理意义 • a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛 醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有 加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积 和体积的计算获得。
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化合物构效关系研究 4. 基本假设: 化合物的结构与其活性/性质是相关的; 化合物的结构与其活性/性质不是一一对应的.
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3.1.化合物构效关系 研究概述
• 人们研究药物的中心问题是揭示药物的化学结构、理化 性质与生物活性之间的内在联系。19世纪中叶就有人提出 了它们的定量关系式:
• 基本依据是药物在体内的运转和与受体的相互作用为药物分子 与生物大分子之间的物理和化学作用。当药物由给药部位到达 作用部位，需通过若干生物膜，药物到达作用部位表面的浓度 高低，必然影响生物活性的强弱。
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3.2.二维定量构效关系研究方
法（2D-QSA1R.）Hansch-Fujita方法
Hansch分析认为，给药后，药物在体内经历随机运行到
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• Hansch-Fujita方法（1963）
• 模式识别Free-Wilson法（1964）
• 电子拓扑法（1987）
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3.2.二维定量构效关系研究方法
（2D-QSAR）1. Hansch-Fujita方法
• Hansch-Fujita方法假设同系列化合物某些生物活性的变化是和 它们某些可测量物理化学性质的变化相联系的。
• Ф=F(C) (式2—12) 式中Ф和C分别表示化合物的生物效应和结构性质。后 来，Meyer和Overton的研究表明，一些化合物的脂水分配 系数与麻醉作用呈线性关系。
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3.1.化合物构效关系 研究• 概Han述sch模型、Free-Wilson模型等方法并不能细致地反应
分子的三维结构与生理活性之间的关系，因而又被称作二 维定量构效关系（2D-QSAR）。 （1）对于一些新的不常见的取代基无法获得合适的 理 化
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2D-QSAR）
• 通过生物活性强度与特性参数回归分析，得Hansch方程：
• 此式表示生物活性强度与各参数线性相关。也可能有复杂 情况，如出现最适疏水常数，此时生物活性强度与疏水参 数呈抛物线关系，方程为：
药物设计方法--定量构效关系
3.1 定量构效关系的概述 3.2二维定量构效关系 3.3三维定量构效关系
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化合物构效关系研究框图
分子结构图 ？ 活性/性质
数学模型 结结构构特特征征 统计统函模计数式函或识数模别或式识别
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3.1.化合物构效关系 研1究. 英概文述：Quantitative Structure- Activity/Property
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• d)生物活性强度 生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度 或剂量。例如半有效剂量ED50，半致死量LD50和半抑制 浓度IC50等。若C为等效浓度，则生物活性强度也可用1/c 或lg(1/c)表示。c越小，1/c或lg（1/c）越大，则活性越强 。为便于比较，浓度和剂量都用物质的量表示。
达靶部位，在那里发生药物—受体相互作用并产生药效
(BE)。其中C为药量，A为到达靶的概率，Kx为限速反应的
速率常数。
C
Kx AC
药效（BE）
随机运行
药效与药物的3个基本性质可能存在定量关系。这3个性质 是疏水性、电性效应、空间效应。
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3.2.二维定量构效关系研究方
法（2D-QSA1R.）Hansch-Fujita方法
参数去描述； （2）对于药物—受体相互作用信息缺少相应参数描 述； （3）对于所得到的结果不能获得直观的图形输出，难以
将描述符的意义和结构修饰相联系。
• 1980年前后人们开始探讨基于分子构象的三维定量与其各 类活性之间关系，这一类的QSAR方法被称为3D-QSAR。
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2D-QSAR）
3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• b)电性参数
电性参数采用Hammett常数σ。它表达取代基的电性效
应，对有机化学反应速率或平衡常数带来定量影响，用
Hammett方程表示。
k0和k分别表示未取代和取代的化合物的速率常数或平衡 常数。ρ为常数，取决于特定的反应，与取代基无关。σ
• 20世纪60年代，Hansch和Toshio Fujita首先把物 理有机化学中取代基的Hammett常数对反应速率 或平衡影响的定量处理方法移植到处理生物活性 与结构的定量关系之中，确立了二维定量构效关 系的研究方法。
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
二维定量构效关系研究方法
是取代基的特性常数，与反应的性质无关。
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3.2.二维定量构效关系研究方法 （2• D-cQ)立S体AR参）数
经典的立体参数是Taft立体参数Es。在乙酸乙酯酰基的邻 位引入各种取代基，它们酸性水解的速率与邻位取代基的 大小有关，立体参数Es与水解速率常数的关系见下式：
kH和kX分别为乙酸乙酯和取代乙酸乙酯的水解速率常数。 取代基X为氢时，Es=0；其它取代基的Es值均小于零。
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3.2.二维定量构效关系研究方 法（（21D）-QHSanAscRh）分析法的基本要求
所设计的化合物应是同源化合物，具有相同的基本母核， 作用于同一受体。化合物的物理化学性质差异要大，所 选择的参数不能具有相关性，每一个参数都应对活性有 直接的影响。化合物的生物活性数据变化幅度应大于一 个对数单位（相差10倍）。化合物的数目至少是所选用 参数的5倍。
• Hansch-Fujita法假定这些性质是彼此孤立的，故 采用多重自由能相关法，借助多重线性回归等统 计方法就可以得到定量构效关系模型。Hansch法 表达为下面的公式：
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Log1/c=-k1π2+k2π+k3σ+k4ES+k5
式中c为化合物产生指定生物效应的物质的量浓度
，π、σ和ES分别为疏水性参数、电子效应参数和 立体参数。
11Baidu Nhomakorabea
3.2.二维定量构效关系研究方 法（2D-QSAR）
• （2）参数的物理意义 • a)疏水参数：
常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π。lgP常用正辛 醇和水系统，用摇瓶法测定。π值可查有关工具书，它具有 加和性(式2—14)，分子的分配系数lgP还可通过分子表面积 和体积的计算获得。
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