干细胞与癌症

干细胞、癌症和肿瘤干细胞

干细胞生物学已经成熟。证明造血系统中存在干细胞的研究已让位于对一些组织特异性干细胞和祖细胞的分离与研究、对它们的特征和基因表达程序的阐述，以及在再生医学中对它们应用的研究。也许干细胞最重要和最有用的特征是它的自我更新能力。通过这一特征能够发现干细胞和癌细胞之间有惊人的相似：肿瘤可能通常起源于正常干细胞的转化，相似的信号通路可能既调节干细胞也调节癌细胞的自我更新，且癌细胞中可能包含有“肿瘤干细胞”（cancer stem cells）----它们是一些极少的具有自我更新不定潜能的驱使肿瘤形成的细胞。

干细胞被定义为永存的细胞，能通过自我更新和在特异组织中分化产生成熟细胞。在多数组织中特异性干细胞是极少的。为了研究干细胞的特征，干细胞需经过仔细纯化和预期的鉴定。尽管有理由认为每种组织来自于一种组织特异性干细胞，但对这些干细胞的严格的鉴定和分离仅在极少的组织中成功的完成。例如已自小鼠和人体中分离出造血干细胞（HSCs），并已显示它们负责血细胞和免疫系统的形成（图1）。来自于多种器官的干细胞可能被用于未来的治疗，而 HSCs -----是骨髓移植中重要的成分，已广泛地用于临床治疗

图1 造血干细胞的发育

最近的研究发现骨髓和造血干细胞（HSCs）可产生非造血组织，提示这些细胞可能具有较以前设想的更为广泛的分化潜能。这一过程尚需进一步用实验来证实。骨髓细胞是否可产生不同的非造血组织，这些非造血组织是否真是来自于HSCs或来自于其它细胞。如果进一步的研究支持造血干细胞具有可塑性，这无

疑将开创对HSCs的发展潜能的了解，并进一步为临床治疗开辟新的途径。作为HSCs的特征，在较早的综述中已涵盖了关于它们的分化潜能和临床的应用，在此我们只讨论干细胞生物学中出现的能够提供对肿瘤生物学新认识的证据。我们将特别聚焦于干细胞与癌细胞相关的三个方面进行讨论。第一，干细胞与癌细胞在自我更新时有相似的调节机制；第二，瘤细胞有可能来源于正常干细胞的可能性；第三，肿瘤中可能含有“肿瘤干细胞”的观念。“肿瘤干细胞”是一些极少的具有不定的增殖潜能的可驱使肿瘤形成和生长的细胞。贯穿于该综述我们聚焦于造血系统，因为来自造血系统的正常干细胞和癌细胞均已被充分地研究。而且，血癌（也就是白血病）提供了正常干细胞是转化突变的靶细胞和癌细胞增殖是源自肿瘤干细胞的最好的证据。

造血干细胞的自我更新

在干细胞生物学中，最重要的问题之一是理解自我更新的机理。自我更新是至关重要的干细胞功能，因为多种类型的干细胞在动物的生命中持续存在需要有自我更新。此外，来自于不同器官的干细胞可能有不同的发育潜能，所有的干细胞都需要自我更新和调节自我更新与分化之间的相对平衡。了解正常干细胞自我更新的调节机理也是理解癌细胞增殖的基础。因为癌症可被视作未调节的自我更新引起的疾病。造血系统中，就造血干细胞而言，其自我更新能力是多相的不均匀的。多能祖细胞（MultipotentProgenitors）占小鼠骨髓细胞的0.05%，可被分为三群：长期自我更新HSCs；短期自我更新HSCs；和未检出有自我更新潜能的多能祖细胞。这三群细胞形成由长期HSCs至短期HSCs，由短期HSCs至多能祖细胞的过程。如HSCs

的自长期自我更新HSCs至多能祖细胞的成熟过程。这一成熟过程使它们逐渐失去自我更新的潜能而变得更具有丝分裂活性。尽管在小鼠体内是由长期HSCs产生成熟的造血细胞，在致死性辐射小鼠体内短期HSCs 和多能祖细胞的重建只需不到8周时间。

尽管HSCs的表型和功能性特征已被广泛的研究，最基本的问题自我更新是怎样被调节的仍未被回答。在很多研究中发现重组生长因子能引起HSCs有效的增殖，而不能防止HSCs在长期培养中的分化。虽然用确定培养条件来维持培养HSCs的活性已有进展，但该研究也证明了要确定生长因子的结合与引起细胞培养中由HSCs产生祖细胞扩增的数量是极度困难的。

干细胞自我更新调节通路与肿瘤的形成

因为正常干细胞与癌细胞均具有自我更新的能力，似乎有理由提出新生的癌细胞也适用于在干细胞中正常表达的自我更新细胞分裂机制。有证据表明许多与癌细胞相关的经典调节通路可能也调节正常干细胞的发育（图2）。例如，癌基因 bcl-2增强表达防止了细胞的凋亡，结果导致活体内HSCs数量的增加，这表明细胞的死亡在调节HSCs的动态平衡中起作用a

图2 正常干细胞发育与转化自我调节自我更新的信号通路

其它与肿瘤形成有关的信号通路，如Notch、Shh和Wnt信号通路可能也参与了调整干细胞自我更新。在HSCs培养中使用配体 Jagged-1的 Notch 激活可在体内外增加初始祖细胞的活性和数量。表明Notch 激活启动了HSCs的自我更新，或至少维持了HSCs的多种潜能。Shh信号也被认为在调整自我更新中有作用，通过体外实验发现大量的人 HSCs(CD34+Lin-CD38-)表现出对Shh刺激的应答，增高了HSCs自我更新。根据研究显示包含有Notch和Shh信号通路的HSCs自我更新，显得特别有趣，这些通路在调节干细胞和其它组织自我更新中起作用。

一特别的有趣的信号通路显示出在不同组织中既调节自我更新也调节肿瘤形成，即 Wnt 信号通路。 Wnt 蛋白是细胞间的信号分子，它调节一些器官的发育，其异常调节时导致肿瘤发生。骨髓中Wnt表达可能同样影响 HSCs 。使用高度纯化的小鼠骨髓 HSCs，我们已证明在长期的 HSCs 培养中激活β-catenin的过度表达（一 Wnt的下游激活物）能扩增可移植的HSCs，其表型为(Thy1.1lo Lin-/lo Sca1+ c-kit+)，且在体内具有重建造血系统的功能。进一步， Wnt 信号的抑制子 --- Axin的异常表达导致 HSCs的增殖抑制，促进了HSCs的死亡，降低 HSCs的重建。分别研究调节培养液上清中可溶性Wnt 蛋白的量可影响来源于幼鼠肝脏和人骨髓造血祖细胞的增殖。

研究上皮和内脏祖细胞显示Wnt信号通路可能也作用于其它组织的干细胞和祖细胞的自我更新。培养的人高增殖能角朊细胞比低增殖的角朊细胞有较高水平的β-catenin。进一步使用逆转录病毒转染激活