难治性哮喘的定义、诊断与治疗

难治性哮喘的定义、诊断及治疗

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1 哮喘(Asthma)的定义GINA2006版达成的共识是：哮喘是一种气道慢性炎症性疾病。由许多种炎症、结构细胞和细胞组分参与发病机制。与慢性炎症相关的气道高反应性可导致气道广泛、多变的可逆性梗阻，这种梗阻可白行或通过治疗缓解。临床表现为反复喘息、气促、胸闷和咳嗽。这种发作尤其在清晨或夜间为重。但难治性哮喘(difficult-to-treat asthma，DTA)的定义及诊断标准，至今尚未完全统一。哮喘本身就难治，我国古代中医早就指出它是顽疾。医学发展至今也仍认为该病是能但并非易控制的，并难以(或不能)根治。2006版GINA诊治哮喘的目标，也只是控制哮喘。通过规范诊治来达到哮喘的长期控制。我国学者认为儿童哮喘可以争取达到临床痊愈。GOAL的研究结果显示，哮喘是可以控制的，按照为期1年的研究所示，完全控制+良好控制可达80％左右。但也仍有一部分至今医学水平仍不能达到控制标准的哮喘，该部分属DTA。咳喘是一种综合征，可由多种原因引成。诊断、鉴别诊断及给予相应的治疗本身就不易，达什么情况称难治，认识不同。英国胸科协会(BTS)认为，每日吸人丙酸倍氯米松(BDP)或布地奈德(BUD)＞800μg，或氟替卡松(FP)500μg，不管临床有无症状，只要每天须要这样量的吸人型糖皮质激素者，就称DTA。而欧洲呼吸协会则认为：儿童每日吸入＞800μg、成人每日吸人＞2000μg的BDP，或是相当剂量的其它吸人型糖皮质激素(ICS)而仍有频繁症状、须要用营救性的支气管扩张剂每周在3次以上者为DTA。因为定义或称诊断标准的不全相同，DTA的患病率亦高低不同，有报导DTA占哮喘的5％、有的则10％、甚至高达15％。2006版GINA对DTA的定义是：经第4级治疗(即大剂量ICS+吸人型长效β2-受体激动剂LABA的联合治疗)仍要加另一种控制药如缓释茶碱或白三烯调节剂，症状仍未得到适当控制者(即第4级药物正规治疗仍出现2级

轻度或3级中度症状者)称DTA。美国胸科协会(ATS)认为DTA由严重哮喘引起。现认为按规范治疗不能控制即是DTA。 2 诊断DTA的诊断目前是以激素治疗后临床反应作为主要指标，至今还没有一项特异性的实验室指标可提供应用。ATS认为DTA由严重哮喘引起，诊断标准是：一条主要标准加二条次要标准即可诊断。主要标准是：(1)连续或接近连续的(每年≥50％的时间)用口服皮质激素；(2)需用大剂量的ICS治疗(儿童BDP、BUD>800μg，FP>500μg；成人BDP>2000μg，BUD>1600μg，FP>1000μg)。而治疗后症状仍维持在轻到中度哮喘状态。次要标准有7条，它们是：(1)每日要添加另外的控制药(如LABA、茶碱或白三烯调节剂等)；(2)每日或接近每日需应用短效β2-受体激动剂(SABA)；(3)持续性气道阻塞(FEVl<80％预计值、最大呼气流速PEF的变异率＞30％)；(4)每年因哮喘发作而采用急救措施次数＞1次；(5)每年用3次或3次以上的口服糖皮质激素冲击治疗；(6)在减少口服或吸人糖皮质激素量的25％时，病情会加重；(7)既往有过接近威胁生命的发作史。

在GINA2006版中，有关什么是DTA的章节指出：约有5％儿童哮喘，尽管给大剂量的ICS(BDP 800μg/d，或其他等效激素)结合其它哮喘药物仍不能控制的哮喘，被认为是DTA。指出分二类：(1)难以控制的喘与哮喘的严重性无关；(2)难以控制的喘与哮喘的严重性相关。实际上前者首先要考虑哮喘的诊断是否正确。在婴幼儿及小年龄组儿童中，由非哮喘引起的喘息原因很多，注意鉴别。见表1。表1以外最常见的非哮喘引起的难治性喘有气道异物

及喉软骨发育不良症。

实验室检查项目GINA内采纳的除肺功能及支气管激发试验测定气道高反应程度外，认为能反映儿童哮喘气道炎症的检测指标有三项：(1)诱导痰中嗜酸性粒细胞(EC)增高有关，但也有一部分患者非嗜酸性粒细胞增多，称非嗜酸性细胞哮喘。正常儿童诱导痰中EC在

0.3％～1.8％。>1.8％表示增高。DTA者诱导痰中有大量中性粒细胞。(2)测定呼出气体NO，认为它的升高与气道炎症、过敏体质及气道高反应水平相关，其影响因素很多如呼气流速、饮食、吸烟(儿童的被动吸烟)等，它与疾病严重度的相关性报道不一致、有争议。对DTA的诊断也非决定性检查。(3)呼出气体的凝结物是最近刚发现的用于哮喘炎症检测方法，其优点是小年龄组即能检测、成功率高、安全性好，但仪器设备、操作、费用、时间皆有较高要求。对DTA的诊断还无定性价值。所以至今DTA的诊断还是靠临床。如有

持续的日间或夜间咳嗽；须频繁地使用SABA(每24h大于4喷)；每年有>2次的严重发作；有肺功能低下者，即须考虑DTA的诊断。儿童DTA的临床类型有4类：(1)急性重症哮喘；

(3)脆性哮喘；(3)致死性哮喘；(4)慢性DTA。 2.1 急性重症哮喘即以往的哮喘持续状态(持续在24h以上)，现不强调喘了多长时间。只要在规范治疗下、喘息等症状仍不缓解，时间不一定很长即是。临床特征：焦虑、阵阵烦躁、强迫体位呈端坐呼吸、可大汗淋漓、说话不成句。体征有呼气延长、三凹征、如喘鸣音不响则表示痉挛或分泌物堵塞严重，是濒死的表现，比喘鸣音响者更为严重。血气分析有低氧血症及二氧化碳潴留。 2.2 脆性哮喘是一类相对罕见的、严重的、发病凶险的哮喘。由于其症状与其他哮喘的表现有很大差异，1977年提出此为一种特定类型的哮喘。脆性(britte)意思是病情变化快(干脆)病情重(脆弱)二方面的内容。它又分为2种。 2.2.1 Ⅰ型脆性哮喘临床特征通常以患者对常规哮喘治疗的反应性和每日PEF变异率作为指标进行判断。吸足量ICS+LABA；足量的全身使用糖皮质激素和反复吸人SABA，病情仍不能控制，症状依然反复发作，PEF变异率持续增高，诊断I型脆性哮喘除症状外，必须具备以下二个指标：①每日的PEF变异率在40％以上；②每周或每月PEF变异率>40％的天数要超过一半(即每周要超过4d，每个月要超过16d)。这二点是诊断依据，也是临床特征。I型脆性哮喘女性>男性，约4:1，年龄通常在15～55岁。 2.2.2 Ⅱ型脆性哮喘Ⅱ脆性哮喘的的临床特征为突然发生严重哮喘的发作，①在哮喘控制良好症状平稳情况下，在数分钟内突然急性发作，病情可重到危及生命；②发作期间有意识障碍或意识丧失。但此型哮喘发病虽然可很凶猛，但病情缓解好转也可很快。男女比例无特殊。根据以上分型和诊断指标，峰流速的测定检测及计算其变异率是非常重要的。危重度哮喘并不都符合脆性哮喘的诊断标准，而脆性哮喘皆是危重度哮喘。

2.3 致死性哮喘致死性哮喘是指可导致死亡的极其严重的哮喘。可见于已明确为中度或重度哮喘患者某次急性发作时，但也有可发生在轻度或甚至从来未诊断有哮喘的患者。临床表现一般有上述重症哮喘的表现外，还存在①有需要气管插管的呼吸衰竭；②有呼吸性酸中毒；③病史中有在长期口服皮质激素仍因哮喘发作住院史2次以上；④有过哮喘并发症如纵隔气肿或气胸；⑤病史中病情恶化进展速度存在明显个体差异，临床分2种类型。

2.3.1 致死性哮喘I型(缓发持续型) 占致死性哮喘70％，常有哮喘控制很差病史，对常规治疗效果不佳，长时间处于哮喘状态不能缓解，或低感知呈现自觉症状不重，耐受性强，导致患儿家长和医师低估病情严重性。β2-受体激动剂的反应差，须大剂量静脉注射糖皮质激素，治疗的反应也较缓慢。往往须较长时间的机械通气或肺泡灌洗。 2.3.2 致死性哮喘Ⅱ型(特发激进型) 较少见，发作前，哮喘症状似乎轻微，由于气道高反应引起支气管痉挛重，症状发生数小时，甚至仅数分钟就很快恶化到呼吸停止。此类患者气道炎症不明显，所以支气管扩张剂效果良好，支气管痉挛可较快缓解。即使使用机械通气，在短期(1～2d)内即能拔管。 2.4 难治性哮喘的诊断首先要明确患儿是否确定是支气管哮喘；所表现的严重症状是否能得到合理的解释；治疗情况；有无与哮喘密切相关疾病情况；先从常见的原因着手调查，再调查少见的有无皮质激素抵抗等，以证实或否定是否是哮喘，是否属难治，诊断步骤如下。 2.4.1 详细了解病吏，明确是否确实是支气管哮喘，寻找诊断