原料药生产质量管理培训PPT(共 52张)
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• 工艺过程：合成中未反应完全的反应物及试剂、中间 体、副产物等
• 降解产物：已知、未知的 • 反应物/试剂混入：残留金属、有机物等
三、杂质研究与标准（续）
（三）杂质就是产品质量的影响物质
• 无关物质 - 能否确认？ • 有害物质 - 能否限定？ • 可控指标的确认——质量标准的建立
如： 对杂质安全性认识及其检测方法的灵敏程度 某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持？
产品研发与生产质量管理
刘代民 2013年04月
Baidu Nhomakorabea
学习安排
• 第一讲 • 第二讲 • 第三讲 • 第四讲
关于产品质量的话题 产品研发与质量控制 生产过程的质量管理 风险管理简述及其应用
第一讲 关于产品质量的话题
• 一、产品质量的定义 • 二、产品质量的发展 • 三、质量管理的八项基本原则 • 四、产品设计与产品质量 • 五、产品生命周期
四、工艺改进（续）
（二）工艺变更研究存在的主要问题
1） 提供的信息不全面 起始原料、关键中间体或试剂的内控标准
2）没有提供或不全面 特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产 品质量影响较大，因此应根据起始原料的制备工艺路 线提供其详细的内控标准，以及变更后原料药的杂质 状况、结构和含量的信息…
二、产品质量的发展
• 质量检验阶段：“质量是检测出来的” • 统计质量管理阶段：“质量是生产出来的” • 全面质量管理阶段：“质量是设计出来的” 朱兰（J.M.Juran）——螺旋模式 核心：风险评价系统的引入，如“5W1H”
三、质量管理的八项基本原则
• 以顾客为关注焦点——了解需求 • 领导作用——统一目标，提供条件 • 全员参与——核心 • 过程方法——贯穿始终 • 管理的系统方法——形成系统 • 持续改进——螺旋上升 • 基于事实的决策方法——以事实为依据 • 与供方互利的关系——供应商的管理
人——机构与人员
五、产品生命周期（续） 个人理解：从原料的原料到产品消亡。
“产品生命周期”中涉及的所有环节都 有可能影响产品质量。
第二讲 产品研发与质量控制
• 一、工艺生命周期 • 二、工艺从小试研发到放大的几个问题 • 三、杂质研究与标准 • 四、工艺验证 • 五、工艺改进
一、工艺生命周期
一、工艺生命周期（续）
三、杂质研究与标准
（一）杂质的分类
• 有机杂质：工艺引入，降解产物、已知或未知，挥发 或不挥发——通常定义为有关物质
• 无机杂质：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、一 般性氯化物、硫酸盐、磷酸盐等。
• 残留溶剂：一般指有机残留，而且是分子量较小的。
三、杂质研究与标准（续）
（二）杂质的来源
• 化学结构分类：如甾体、生物碱、几何异构体、光学 异构体和聚合物…
在这种情况下，如何能让质控标准保证产品的有效/ 安全？
三、杂质研究与标准（续）
• （四）质量标准的建立 • 不是仅仅建立技术指标
四、工艺改进
（一）优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目 标化合物。 • 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间产 品质量的一致性，并符合质量标准的要求。 • 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优 选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算。
线。
一、工艺生命周期（续）
工艺研究是贯穿整个产品生命周期，研发人员在产品 研发过程中很容易忽视产品放大生产时与生产管理各 个环节的整体关联性。这里要重点说明的就是：
• 质量源于设计 • 过程决定质量 • 检验揭示品质
二、工艺从小试研发到放大的几个问题
二、工艺从小试研发到放大的几个问题（续）
• 溶剂 • 杂质谱 • 溶剂残留 • 晶型
四、产品设计与产品质量
可持续模式
市场
目标
改进 机制
可持续模式
产品 设计
市场 反馈
生产过程控 制
五、产品生命周期
• 生命周期（product life cycle）,简称PLC
定义：一种产品从设计之初，包括原料采集、原料制备、产品制造 和加工、包装、运输、分销，消费者使用、信息反馈和产品持续改进 等，直至产品退出市场等环节组成的整个过程的生命链。（见下图α 点为盈亏分界点。）
法律法规的要求： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）
变更是工艺研究的永恒主题
一、工艺生命周期（续）
工艺变更的必然性
• 获取目标化合物是制备工艺研究的首要目标，实 现工业化
• 生产是研究的终点目的 • 围绕质量和成本，不断优化工艺路线 • 中试放大研究，保证工业化生产工艺的可行、可
控和合理 • 通过对工艺数据的积累和分析，建立产品质量的
四、工艺改进（续）
3）关注重点的错位 对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创 造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品 的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够。
4） 研究工作不全面 没有根据药物的规律进行药物的质量研究，注重对变更
后原料药的结构和含量进行研究，缺少对起始原料、 试剂进行全面的质量分析
过程控制体系 • 产品自身要求的提高和变迁 • 外部环境要求的不断提高
一、工艺生命周期（续）
• 工艺变更的目的
• 保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整。 • 扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。 • 商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提
高产品竞争力。 • 国家政策：环保和劳保。 • 专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路
一、产品质量的定义
• 商品：符合预定用途，让用户安全、放心的 使用。
• 市场：产品品质符合法规要求，品质持续稳 定且受控。
• 市场维护：产品的可追溯和可持续完善。
GMP2010宗旨：最大限度地降低药品生产过程中的污染、 交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生 产出符合预定用途和注册要求的药品。
四、工艺改进（续）
• 4)工艺研究与质量研究脱节 • 忽视药物研发和生产的系统性和各环节的 • 整体关联性 • 质量源于设计 • 过程决定质量 • 检验揭示品质
四、工艺改进（续）
（三）总体思路
• 结构不能改变 • 质量不能降低 • 稳定性不能降低
五、工艺验证
第三讲 生产过程的质量管理
• 一、人、机、物、法、环 • 二、生产管理
• 降解产物：已知、未知的 • 反应物/试剂混入：残留金属、有机物等
三、杂质研究与标准（续）
（三）杂质就是产品质量的影响物质
• 无关物质 - 能否确认？ • 有害物质 - 能否限定？ • 可控指标的确认——质量标准的建立
如： 对杂质安全性认识及其检测方法的灵敏程度 某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持？
产品研发与生产质量管理
刘代民 2013年04月
Baidu Nhomakorabea
学习安排
• 第一讲 • 第二讲 • 第三讲 • 第四讲
关于产品质量的话题 产品研发与质量控制 生产过程的质量管理 风险管理简述及其应用
第一讲 关于产品质量的话题
• 一、产品质量的定义 • 二、产品质量的发展 • 三、质量管理的八项基本原则 • 四、产品设计与产品质量 • 五、产品生命周期
四、工艺改进（续）
（二）工艺变更研究存在的主要问题
1） 提供的信息不全面 起始原料、关键中间体或试剂的内控标准
2）没有提供或不全面 特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产 品质量影响较大，因此应根据起始原料的制备工艺路 线提供其详细的内控标准，以及变更后原料药的杂质 状况、结构和含量的信息…
二、产品质量的发展
• 质量检验阶段：“质量是检测出来的” • 统计质量管理阶段：“质量是生产出来的” • 全面质量管理阶段：“质量是设计出来的” 朱兰（J.M.Juran）——螺旋模式 核心：风险评价系统的引入，如“5W1H”
三、质量管理的八项基本原则
• 以顾客为关注焦点——了解需求 • 领导作用——统一目标，提供条件 • 全员参与——核心 • 过程方法——贯穿始终 • 管理的系统方法——形成系统 • 持续改进——螺旋上升 • 基于事实的决策方法——以事实为依据 • 与供方互利的关系——供应商的管理
人——机构与人员
五、产品生命周期（续） 个人理解：从原料的原料到产品消亡。
“产品生命周期”中涉及的所有环节都 有可能影响产品质量。
第二讲 产品研发与质量控制
• 一、工艺生命周期 • 二、工艺从小试研发到放大的几个问题 • 三、杂质研究与标准 • 四、工艺验证 • 五、工艺改进
一、工艺生命周期
一、工艺生命周期（续）
三、杂质研究与标准
（一）杂质的分类
• 有机杂质：工艺引入，降解产物、已知或未知，挥发 或不挥发——通常定义为有关物质
• 无机杂质：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、一 般性氯化物、硫酸盐、磷酸盐等。
• 残留溶剂：一般指有机残留，而且是分子量较小的。
三、杂质研究与标准（续）
（二）杂质的来源
• 化学结构分类：如甾体、生物碱、几何异构体、光学 异构体和聚合物…
在这种情况下，如何能让质控标准保证产品的有效/ 安全？
三、杂质研究与标准（续）
• （四）质量标准的建立 • 不是仅仅建立技术指标
四、工艺改进
（一）优良的工艺
• 可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目 标化合物。 • 可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间产 品质量的一致性，并符合质量标准的要求。 • 合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、 设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优 选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算。
线。
一、工艺生命周期（续）
工艺研究是贯穿整个产品生命周期，研发人员在产品 研发过程中很容易忽视产品放大生产时与生产管理各 个环节的整体关联性。这里要重点说明的就是：
• 质量源于设计 • 过程决定质量 • 检验揭示品质
二、工艺从小试研发到放大的几个问题
二、工艺从小试研发到放大的几个问题（续）
• 溶剂 • 杂质谱 • 溶剂残留 • 晶型
四、产品设计与产品质量
可持续模式
市场
目标
改进 机制
可持续模式
产品 设计
市场 反馈
生产过程控 制
五、产品生命周期
• 生命周期（product life cycle）,简称PLC
定义：一种产品从设计之初，包括原料采集、原料制备、产品制造 和加工、包装、运输、分销，消费者使用、信息反馈和产品持续改进 等，直至产品退出市场等环节组成的整个过程的生命链。（见下图α 点为盈亏分界点。）
法律法规的要求： 已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）
变更是工艺研究的永恒主题
一、工艺生命周期（续）
工艺变更的必然性
• 获取目标化合物是制备工艺研究的首要目标，实 现工业化
• 生产是研究的终点目的 • 围绕质量和成本，不断优化工艺路线 • 中试放大研究，保证工业化生产工艺的可行、可
控和合理 • 通过对工艺数据的积累和分析，建立产品质量的
四、工艺改进（续）
3）关注重点的错位 对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创 造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品 的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够。
4） 研究工作不全面 没有根据药物的规律进行药物的质量研究，注重对变更
后原料药的结构和含量进行研究，缺少对起始原料、 试剂进行全面的质量分析
过程控制体系 • 产品自身要求的提高和变迁 • 外部环境要求的不断提高
一、工艺生命周期（续）
• 工艺变更的目的
• 保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整。 • 扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。 • 商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提
高产品竞争力。 • 国家政策：环保和劳保。 • 专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路
一、产品质量的定义
• 商品：符合预定用途，让用户安全、放心的 使用。
• 市场：产品品质符合法规要求，品质持续稳 定且受控。
• 市场维护：产品的可追溯和可持续完善。
GMP2010宗旨：最大限度地降低药品生产过程中的污染、 交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生 产出符合预定用途和注册要求的药品。
四、工艺改进（续）
• 4)工艺研究与质量研究脱节 • 忽视药物研发和生产的系统性和各环节的 • 整体关联性 • 质量源于设计 • 过程决定质量 • 检验揭示品质
四、工艺改进（续）
（三）总体思路
• 结构不能改变 • 质量不能降低 • 稳定性不能降低
五、工艺验证
第三讲 生产过程的质量管理
• 一、人、机、物、法、环 • 二、生产管理