抗恶性肿瘤药的基本作用与药物分类
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抗恶性肿瘤药的基本作用与药物分类
、抗恶性肿瘤药的分类 1．根据药物化学结构和来源 （1）烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。 （2）抗代谢药：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 （3）抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌 素类等。 （4）抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱 类、鬼臼毒素衍生物类。 （5）激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。 （6）杂类：铂类配合物和酶等。
2．根据抗肿瘤作用的生化机制 （1）干扰核酸生物合成的药物； （2）直接影响DNA结构与功能的药物； （3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物； （4）干扰蛋白质合成与功能的药物； （5）影响激素平衡的药物
3、根据药物作用的时相及周期特异性 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents） 细胞周期特异性药物(cell cycle specific agents )
5、DNA多聚酶抑制药
阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）影响 DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复 制→细胞死亡。
二、直接影响DNA结构与功能的药物
1、烷化剂（alkylating agents）所含 烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中 的亲核基团起烷化作用，形成交叉联 结或脱嘌呤→DNA链断裂，下次复制时 又可使碱基配对错码，造成DNA结构和 功能损害。
属周期非特异性药
氮芥 双功能基团烷化剂
环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺， 进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作 用。
噻替哌（thiotepa, TSPA）
白消胺（busulfan）
卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障
2、破坏DNA的铂类配合物
耐药性的遗传学基础：
肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突 变率，每次突变都可能导致耐药菌株 的出现，因此分裂次数越多，耐药菌 株出现的机会越大
耐药的生化机制：
肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少， 活化降低，灭活增加，外排增加）、 药物作用受体或靶酶的改变、利用更 多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA修 复增加……
1、二氢叶酸还原酶抑制药
甲氨碟呤（methotrexate, MTX） 化学结构类似叶酸，与叶酸竞争 性抑制二氢叶酸还原酶，使
FH2→FH4→→DNA合成受阻；
也能干扰嘌呤核苷酸的合成→蛋 白质合成障碍
4、核苷酸还原酶抑制剂
羟基脲（hydroxycarbamide, HU）阻 止胞苷酸→脱氧胞苷酸→抑制DNA合成。 对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细 胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。 对慢性粒细胞性白血病疗效显著。
4、拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药
喜树碱类（camptothecine, CPT）作用 靶点是DNA拓扑异构酶I（TOPO-I）， 干扰DNA的结构和功能。
羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯
鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓扑异构酶II,
依托泊苷、替尼泊苷
（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物 放线菌素(dactinomycin 更生霉素 DACT) 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶 碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多 聚酶的功能，阻止RNA尤其是mRNA的合成。 属周期非特异性药 多柔比星（doxorubicin, adriamycin） 柔红霉素（daunorubicin, rubidomycin）
肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群
生长比率（growth fraction, GF）:增殖细胞群与 全部肿瘤细胞群的比值
增殖细胞群 GF=
全部肿瘤细胞群
CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞
CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞
2． 生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：wk.baidu.com
①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶 类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；
三、抗恶性肿瘤药的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的 基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而 使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角 度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡 的药物均可发挥抗肿瘤作用。
获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏 感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。
多药耐药性（multidrug resistance，MDR）或称多向耐药性 （pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿 瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤 药的耐药性。
顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药
卡铂（carboplatin）
3、破坏DNA的抗生素类
丝裂霉素（mitomycin C） 具有烷化 作用，抑制DNA复制，也使部分DNA 链断裂，属周期非特异性药。
博莱霉素（bleomycin, BLM）与铜或 铁离子络合→氧分子转成氧自由基 →DNA链断裂→阻止DNA复制，干扰细 胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药， 但对G2期作用强。
（2）破坏DNA结构和功能；
（3）抑制转录过程阻止RNA合成；
（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能； 干扰氨基酸供应；
（5）影响体内激素平衡。
四、耐药性机制
天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象， 如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。
多药耐药性的共同特点：
一般为亲脂性药物，药物进入细胞是 被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少 于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种 称为P－糖蛋白（P-glucoprotein, P-p） 的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又 称药物外排泵
第二节 常用的抗恶性肿瘤药
一、影响核酸生物合成的药物
这类药物的化学结构与核酸代谢的必 需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又 称抗代谢药，属作用于S期的周期特 异性药
、抗恶性肿瘤药的分类 1．根据药物化学结构和来源 （1）烷化剂：氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类、甲烷磺酸酯类等。 （2）抗代谢药：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。 （3）抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素、丝裂霉素、博莱霉素类、放线菌 素类等。 （4）抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类、三尖杉生物碱 类、鬼臼毒素衍生物类。 （5）激素：肾上腺皮质激素、雌激素、雄激素等激素及其拮抗药。 （6）杂类：铂类配合物和酶等。
2．根据抗肿瘤作用的生化机制 （1）干扰核酸生物合成的药物； （2）直接影响DNA结构与功能的药物； （3）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物； （4）干扰蛋白质合成与功能的药物； （5）影响激素平衡的药物
3、根据药物作用的时相及周期特异性 细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents） 细胞周期特异性药物(cell cycle specific agents )
5、DNA多聚酶抑制药
阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）影响 DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复 制→细胞死亡。
二、直接影响DNA结构与功能的药物
1、烷化剂（alkylating agents）所含 烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中 的亲核基团起烷化作用，形成交叉联 结或脱嘌呤→DNA链断裂，下次复制时 又可使碱基配对错码，造成DNA结构和 功能损害。
属周期非特异性药
氮芥 双功能基团烷化剂
环磷酰胺（cyclophosphamide, CTX） 经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺， 进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作 用。
噻替哌（thiotepa, TSPA）
白消胺（busulfan）
卡莫司汀（carmustine）透过血脑屏障
2、破坏DNA的铂类配合物
耐药性的遗传学基础：
肿瘤细胞在增殖过程中有较固定的突 变率，每次突变都可能导致耐药菌株 的出现，因此分裂次数越多，耐药菌 株出现的机会越大
耐药的生化机制：
肿瘤细胞内活性药物减少（摄取减少， 活化降低，灭活增加，外排增加）、 药物作用受体或靶酶的改变、利用更 多的替代代谢途径、瘤细胞的DNA修 复增加……
1、二氢叶酸还原酶抑制药
甲氨碟呤（methotrexate, MTX） 化学结构类似叶酸，与叶酸竞争 性抑制二氢叶酸还原酶，使
FH2→FH4→→DNA合成受阻；
也能干扰嘌呤核苷酸的合成→蛋 白质合成障碍
4、核苷酸还原酶抑制剂
羟基脲（hydroxycarbamide, HU）阻 止胞苷酸→脱氧胞苷酸→抑制DNA合成。 对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细 胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。 对慢性粒细胞性白血病疗效显著。
4、拓扑异构酶抑制剂 周期非特异性药
喜树碱类（camptothecine, CPT）作用 靶点是DNA拓扑异构酶I（TOPO-I）， 干扰DNA的结构和功能。
羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯
鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓扑异构酶II,
依托泊苷、替尼泊苷
（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物 放线菌素(dactinomycin 更生霉素 DACT) 嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶 碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多 聚酶的功能，阻止RNA尤其是mRNA的合成。 属周期非特异性药 多柔比星（doxorubicin, adriamycin） 柔红霉素（daunorubicin, rubidomycin）
肿瘤细胞群包括增殖细胞群和静止细胞群
生长比率（growth fraction, GF）:增殖细胞群与 全部肿瘤细胞群的比值
增殖细胞群 GF=
全部肿瘤细胞群
CCNSA：能杀灭增殖周期各期细胞
CCSA：仅能杀灭增殖周期某个期的细胞
2． 生化作用机制 （1）影响核酸生物合成：wk.baidu.com
①阻止叶酸辅酶形成；②阻止嘌呤类核苷酸形成；③阻止嘧啶 类核苷酸形成；④阻止核苷酸聚合；
三、抗恶性肿瘤药的作用机制 1．细胞生物学机制 几乎所有的肿瘤细胞都具有一个共同的特点，即与细胞增殖有关的 基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基因被关闭或抑制，从而 使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。从细胞生物学角 度，诱导肿瘤细胞分化，抑制肿瘤细胞增殖或者导致肿瘤细胞死亡 的药物均可发挥抗肿瘤作用。
获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏 感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。
多药耐药性（multidrug resistance，MDR）或称多向耐药性 （pleiotropic drug resistance）：是指肿瘤细胞在接触一种抗恶性肿 瘤药后，产生了对多种结构不同、作用机制各异的其它抗恶性肿瘤 药的耐药性。
顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药
卡铂（carboplatin）
3、破坏DNA的抗生素类
丝裂霉素（mitomycin C） 具有烷化 作用，抑制DNA复制，也使部分DNA 链断裂，属周期非特异性药。
博莱霉素（bleomycin, BLM）与铜或 铁离子络合→氧分子转成氧自由基 →DNA链断裂→阻止DNA复制，干扰细 胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药， 但对G2期作用强。
（2）破坏DNA结构和功能；
（3）抑制转录过程阻止RNA合成；
（4）影响蛋白质合成与功能：影响纺锤丝形成；干扰核蛋白体功能； 干扰氨基酸供应；
（5）影响体内激素平衡。
四、耐药性机制
天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象， 如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。
多药耐药性的共同特点：
一般为亲脂性药物，药物进入细胞是 被动扩散，耐药细胞中的药物蓄积少 于敏感细胞，耐药细胞膜上常有一种 称为P－糖蛋白（P-glucoprotein, P-p） 的跨膜蛋白，降低胞内药物浓度，又 称药物外排泵
第二节 常用的抗恶性肿瘤药
一、影响核酸生物合成的药物
这类药物的化学结构与核酸代谢的必 需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又 称抗代谢药，属作用于S期的周期特 异性药