精细有机合成方法学-理论基础与技术

2py1,
2pz
H
C
1s2, 2s1, 2px1, 2py1, 2pz1 C
H
C
1s2, 2sp31, 2sp31, 2sp31, 2sp31 H 1s1
1 1 H 1s1 H 1s H 1s
H
H
分子轨道理论 用 于 共 轭 体 系 和 周 C, H 环 反 应
C
1s2,
2sp31, 2sp31, 2sp31, 2sp31
R+
+
X-
正离子对不饱和分子的加成
+ H+ H +
由其它正离子转化
NaNO2 HCl -N2
NH2
N2+
+
碳负离子
碳负离子是含有带一对孤对电子和负电荷的三价碳原子的原子团。 碳负离子的中心碳原子具有充满的八隅体电子构型， 孤对电子一般也占据一个杂化轨道
碳负离子的稳定性
中心碳原子的 C-H键的s轨道成分越大，其酸性就越强， 相应的碳负离子的稳定性越高。 例如乙炔（Csp-H）、乙烯（Csp2-H）和乙烷（Csp3-H）的C-H键的酸性依次减弱， 相应的碳负离子的稳定性依次降低
而电负性小的元素原子和电子密度高的原子或基团易于给出电子， 一般表现为强的正诱导效应。 例如:
-O- > -CO2- > CR3 > CH2R > CH3 > H
诱导效应对共价键性质的主要影响是改变共价键的极性。
动态诱导效应
在发生化学反应时， 参与反应的分子中相关的共价键不仅会受到与自身邻近的 原子或基团的诱导效应，其周围分子在一定的距离内产生 的电场等因素也会影响该共价键的电子密度和密度分布等性质， 这种影响一般称为动态诱导效应。
Cl3C H
Cl3C CH2C H
而共轭效应是电子沿键移动的结果，理论上可以传递通过整个共轭体系
O
N
以C-H或C-C键作为参比，
如果一个邻近的原子和基团会使C-H或C-C键电子密度下降， 就称为吸电子基，表现为负诱导效应（-I）；
Cl3C H
H3C H
反之，就是供电子基，表现为正的诱导效应（+I）。
H2C
CH2
H2C C CH2
丙二烯（联烯）的两个双键中的由于轨道相互垂直，它们之间不存在共轭作用。
-共轭和p-共轭
-共轭指两个或两个以上相互联结的共平面键之间的相互作用， 例如丁二烯、丙烯腈和丙烯醛等分子中的键之间存在-共轭
H2C CH2 O H2C N
H2C
p-共轭则是键与p轨道之间的相互作用， 例如苯酚和酰胺等分子中的键与杂原子的p轨道电子对存在p-共轭
HC C
>
H2C CH
> CH3CH2
电荷离域可以使中心碳原子的负电荷密度降低，提高碳负离子的稳定性。 实现电荷离域的主要方式是共轭作用 具有4n+2芳香性的碳负离子的稳定性会比相应的非芳香体系的稳定性高。 例如环戊二烯的酸性比环己二烯大很多， 就是由于前者形成的负离子具有芳香性的缘故 在基态时任何带电荷离子（负离子和正离子）都不能单独存在， 而必须与平衡其电荷的反离子成对共存。
O OH R N H
与诱导效应类似，以C=C双键为参比， 共轭效应也可以分为吸电子共轭（-C）和供电子共轭（+C）效应
共轭效应和诱导效应经常同时存在而且难以区分， 观察到的结果两种效应的共同作用的结果
（1）取代基只有正的诱导效应， 例如烷基，使苯环电子密度增大而活化，而且邻、对位电子密度增大比间位大。 （2）取代基只有负的诱导效应， 例如：-N+R3、-CF3使苯环电子密度减小而钝化，而且邻、对位电子密度减小比间位大。 （3）取代基具有负的诱导效应，但取代基中同苯环相连的原子还具有未共有电子对， 例如：-NR2、-NH2、-OH、-OR、-NHCOR、-OCOR、-F、-C1、-Br、-I等， 其未共有电子对和苯环形成正的共轭效应（+C）。 对于氨基和羟基，其正的共轭效应（+C）大于负的诱导效应（-I），使苯环活化。 对于卤素，其正的共轭效应小于负的诱导效应，苯环稍稍富电子。 （4）取代基具有负的诱导效应，还有负的共轭效应， 例如-NO2、-CN、-SO3H、-CHO、-COR、-COOR、-CONH2等，使苯环缺电子。
碳正离子
烷基碳正离子、非经典烷基碳正离子和烯基/苯基碳正离子 烷基碳正离子的结构特征是中心碳原子为sp2杂化的平面三角构型， 一个空的p轨道垂直于中心碳原子三角平面。 烷基碳正离子的电子特征是电荷定域， 即正电荷集中在中心原子周围
R' R R''
R' OTs R R''
Nu-
R' R R''
R' Nu + Nu R R''
反应进程
反应进程
从参与反应共价键的电子特性上， 精细有机合成单元反应大致可以分为 极性反应和非极性反应两类 非极性反应通过未成对单电子的配对或轨道重组共价成键。 前者是自由基反应，后者主要是各类周环反应。
极性反应指那些通过供给或接受电子对以形成共价键的反应。 参与极性反应的分子必然是一个为亲电反应物，一个为亲核反应物。
O H3C H
K+ O
O H3C H
共轭效应
键电子的活动性比键大，能在相连的轨道或p轨道之间流动， 电子云就不再定域在两个成键原子之间，而是显著分布在整个 相连的轨道或p轨道上。 这种现象称为电子离域或轨道共轭，相应的键称为离域键或共轭键。 离域（共轭）作用会使体系的能量得到较低，体系更稳定 共轭效应一般只能在共平面的轨道或共价键之间才能产生。
诱导效应的强弱与原子或基团的电子束缚能力密切相关。 电负性大的元素原子对电子的束缚能力强，一般表现为强的负诱导效应 正离子或带有正电荷的原子或基团由于缺乏电子一般也表现为强的负诱导效应
-F > -OH > -NH2 > -CH3 -N+R3 > NO2 > -CN > -COOH > -F > -Cl > -Br > -I > OR
AcOH OTs 快 OAc
AcOH 慢 TsO
AcOH
AcOH
乙烯基\苯基碳正离子
R1 R2 + R R1 R2 + R
R1 R2 +
R R+
R1 R2
R
碳正离子的生成方式
直接离子化 例如烷基卤化物的溶剂解，醇在酸性条件下脱水都形成烷基正离子。
R OH H+ ROH2+ R+ + H2O
R-X
影响共价键的性质的因素
共价键的性质不仅与自身有关，还与同一分子中邻近原子或基团， 甚至该分子所处的介质（环境）有关 。 同一分子中邻近原子或基团对某个共价键的性质的影响有两种： 一种是电子效应，一种是立体效应。
H H3C H3C H CH3
H H H3C
O H
电子效应
电子效应是电子沿共价键传递的结果，又可以分为诱导效应（I）和共轭效应（C） 诱导效应既可以沿键也可以键传递，但一般跨越的共价键的数目有限， 特别是沿键传递的诱导效应，在相隔2个键时就非常小了。
这三种理论各有特点，需要相互补充，才能简洁、完整地解释共价键的结构和反应特性 价键理论： 两个原子的价电子配对共享，使每个原子的价电子层达到惰性气体原子电子构型
H 1s H H
C 2p H 1s X n(s, p,d) H X H C
杂化轨道理论
H 1s1 C 1s2, 2s2, 2px1,
1 1 H 1s1 H 1s H 1s
精细有机合成工艺的要素
反应---------选择适当的单元反应 路线---------设计合理的合成路线 工艺流程---建立优化的生产工艺
A
C
A C
D
A C D E
A D
C E
A C A C D E D E
有机合成反应基础
数量众多，但遵循共同的有机化学基本理论，并可以通过类似的技术手段实现 按反应类型有： 卤化、磺化、硝化、还原、氧化、重氮化、胺化、烷化、加成、消除、酰化、 水解、缩合、环化、聚合等
烯丙基/苄基共轭正碳离子
烷基碳正离子的中心碳原子上连有双键或苯基等含有π键的基团时， π键电子对可以与中心碳原子上的空的 p轨道产生p-π共轭， 电子离域，正电荷分散，正碳离子稳定性提高，而且共轭体系的数 目越多，碳正离子越稳定。
当共轭体系上连有取代基时，供电子基团使碳正离子稳定性增加； 而吸电子基团使其稳定性减弱。
功能分类: 分子骨架的形成：Ｃ－Ｃ、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡Ｃ、Ｃ－Ｘ、Ｃ－Ｏ、Ｃ－Ｎ 官能团转换：氧化、还原、取代
在本质上， 有机反应就是旧的共价键断裂和新的共价键形成的过程
遵照规律，掌握技术，开展实践
O2
?
H Cl Cl Cl NaOH NaCl OH
H-Cl
H2O
?
H2
共价键的基本特性
价键理论、杂化轨道理论和分子轨道理论
M R' X R R'' Nu R' R R'' R' Nu + Nu R R''
亲电试剂
亲电反应物，也称亲电试剂。 亲电试剂电子云密度较低，具有亲电子对特性， 反应中进攻其他分子的高电子云密度中心。
常见亲电反应物包括以下几类： 各种阳离子， 例如NO2+、R+、R-C+=O、ArN2+、X+、H+、Mn+等； 含有可极化和已经极化共价键的分子或基团， 例如Cl2、HCl、SO3、RCOCl、H2O2、C=O、R-X、C-OTs等；
-自由基和-自由基之间可以相互转换，以能量低者占主要地位。