染色体异常与肿瘤20121114

着色性干皮病
XP 一般不存在染色体异常，但是 DNA 修复有缺
陷。紫外线照射皮肤后可以形成嘧啶二聚体，必须进
AT 患者也有较多的染色体断裂。染色体畸变是随
机的，但是常有 14 / 14 的易位或其他涉及 14 号染 色体的改变。此外，B、D、G 组的染色体重排也很 常见。 患者对 X-射线特别敏感，其 DNA 修复能力明
显下降，易患各种肿瘤。主要是淋巴瘤、白血病等。
1995年AT基因被成功的克隆，同时被确定为单
RB RB RB rb
第二次 体细胞突变
rb rb
散发型的 RB产生机理图解
Wilms 瘤
Wilms 瘤即肾母细胞瘤 ( nephr oblastoma )，是 一种婴幼期肾的恶性胚胎性肿瘤，约占肾肿瘤的 6 %，
活婴中的发病率为 1：10000，3 / 4 的肿瘤均在 4 岁
以前发病。患者可以伴有无虹膜症、半侧肥大、假两 性畸形、智力低下等症状。
同卵双生的发病率一致性非常高；另外一个调查表明，
20 对同卵孪生子均患同一部位的肿瘤。这些都说明遗 传因素在肿瘤发生中的作用。
二、 肿瘤发病率的种族差异
某些肿瘤的发病率有着明显的种族差异。 鼻咽癌： 中国人：马来西亚人：印度人 = 13.3 ：3 ：0.4 美籍华人高出白人 34 倍 其他一些肿瘤也有类似的情况。 黑人： Ewing 骨瘤、睾丸癌、皮肤癌发病率低。 日本：患乳腺癌频率低，患松果体瘤高
9. Bloom综合症细胞遗传学诊断 姊妹染色体单体互换（SCE)
二、 Fanconia 贫血
Fanconia ( Fanconia anemia ；FA)贫血是一种 儿童期骨髓疾病。表现为全血细胞减少，故又称 为先天性全血细胞减少症 ( congential pancytopenia )。 患者贫血、易疲乏、易出血和感染等症状， 并伴有先天畸形，尤其是大拇指或桡骨发育不良 （或缺如），皮肤色素沉着等。
异喹呱
（烟草）
异喹呱羟化酶 DH
羟化异喹呱 肺 癌
DH 的代谢能力前决定于单个基因 A，
DH 代谢能力弱决定于单个基因 a
各类肺癌患者中 AA 占 78.8 % 大量吸烟未患肺癌的人中： AA 占 27.0 %（活性低）
A a 占 63.1 %
aa 占 0.9 % （活性高） 因此，基因型AA 的个体容易导致肺癌
经过第二次突变后，就成为纯合体，从而发病。
RB RB 正常人
RB rb
rb rb
含有一个突变基因的杂合体
患者
rb
RB
RB
RB RB rb RB RB
RB
RB
RB
RB
第一次突变 （生殖细胞） rb RB 第二次突变 （视网膜母细胞） rb 视网膜母细胞 染色体缺失 rb
rb
遗传型RB产生机理图解
第一次 体细胞突变
正常情况下，紫外线辐射促使相邻嘧啶形成 稳定的结构。
该病的病因主要是核酸切除修复系统缺陷
目前已经发现有7个互补系统。XG-A~XG-G
第二节 遗传性肿瘤综合征与相关癌的发生
一、 肿瘤的家族聚集现象
癌家族 ( cancer family ) 指一个家系中恶性肿瘤的
发病率高（约为 20 %），发病年龄较早，通
1 . 酶活性异常
肺
患肺癌。据调查：
癌
吸烟者容易患肺癌，但是并不是所有吸烟者都
非肺癌一级亲属，不吸烟，肺癌发生率为：
1；
肺癌患者的一级亲属不吸烟 ，肺癌发生率为：1；
大量吸烟 ：﹥ 10。
这说明遗传因素与肺癌发生的关系非常密切。
多环苯蒽化合物 （烟草）
芳烃羟化酶 AHH
致癌的环氧化物
（+）
肺
癌
AHH 的活性决定于单基因，定位于 2 p22， 为显性遗传。 AA Aa aa 低活性 中等活性 高活性
4. Bloom综合症基因结构、转录和翻译
转录：4.5Kb的mRNA；4251个核苷酸构成它的有
效阅读框。编码的蛋白质为159KD，1417个氨基酸残 基。
5. BLM基因编码的产物
BLM基因编码的产物为RecQ的DNA解旋酶家族
中的一员。 RecQ的DNA解旋酶含有DexH结构，具有DNA依
赖性三磷酸腺苷酶和DNA解旋酶的活性。
一、 Bloom 综合症
1. Bloom综合症临床特征： Bloom 综合症由Bloom首先报道，是一种常 染色体阴性遗传病。患者常见的临床特征包 括：身材矮小，免疫功能缺陷、日光敏感性 面部红斑和轻度颜面部畸形。多在30多岁发 生各种肿瘤和白血病。
Bloom综合症临床特征
2. Bloom综合症的细胞遗传学改变 （1） 布卢姆综合征是一种典型的“染色体断裂
又称为家族性腺瘤样息肉症，人群中的发病率为 1：10000。在青少年时结肠和直肠已经有多发性息 肉，其中一些早晚将恶变，90% 未经治疗的患者将 死于结肠癌。FPC 的基因定位于 5q21。
家族性结肠息肉
2 . I 型神经纤维瘤
I 型神经纤维瘤 ( neurofibromatosis ，NF1 )该肿 瘤的患者沿着躯干的外周神经有多发性纤维瘤，皮肤 上则可以见到多个浅棕色的“牛奶咖啡斑”，腋窝有 广泛的雀斑，在少数患者肿瘤还有恶变倾向。 现在已经知道与 NF1 发生密切相关的是一个肿瘤 抑制基因，称为 NF1 基因，定位于17q11.2，并且已经 分离克隆。
其中一些遗传性肿瘤按照孟德尔遗传方式遗传。但是
在更多的情况下，遗传的只是肿瘤的易感性，即易感 基因。在个体易感的状态下，如果再发生体细胞突变， 突变细胞基因容易转化为肿瘤。
个体的肿瘤易感性是由特定的基因和染色体决定的。 虽然对这些基因是如何发挥作用的还没有完全弄清楚， 但是一些资料表明他们可以通过生化、免疫、或者细胞 分裂机制促进肿瘤的发生。
综合征”,患者外周血培养的细胞有各种类型的染 色体畸变和单体畸变，包括对称的四射体等。 （2）姐妹染色单体交换率比正常人高10倍。 （3）不但在编码序列之间，而且在非编码序列之
间也同样存在Bloom综合症体细胞的断裂性突变。
3. Bloom综合症基因定位
1992年McDanel等利用为微细胞介导的染色体转移 （microcell-mediated chromosome transfer,MMCT）技术 将Bloom综合症编码基因（BLM基因）定位在15q26.1
基因病。野生型的基因具有以下功能：
（1）抑制细胞调亡 （2）与DNA损伤修复有关 （3）控制免疫细胞对抗原的反应 （4）介导细胞对胰岛素的反应 （5）阻止基因重排 （6）可能与性成熟有关
四、 着色性干皮病
着色性干皮病 ( xeroderma pigmentosum，XP )该病 为一种常染色体隐性遗传病。主要临床表现是皮肤对紫 外线非常敏感。在受到阳光照射的部位，可以发生色素 沉着、红斑、水疱、结疤等病变，最后可以发展为基底 细胞癌或者鳞状上皮癌，也可以发生恶性色素瘤等。患 者在儿童期发生恶性肿瘤，并死于癌转移。
散发型 ：占 60 %，多为单侧，发病较迟。
该肿瘤的基因定于13q14。目前已经明确该基因
是一个抗癌基因，其抗性作用是隐性的 ( r b )，基因
突变称为显性后 ( RB )，抗肿瘤作用消失。
发病机理
Kundson 研究了 RB 的流行病学后提出了著 名的“二次突变论”。遗传型的RB是因为患者从 上一代得到了一个突变基因，在本人的视网膜细胞
膀胱癌
与染料接触的工人容易导致膀胱癌，这是因为染
料中含有联苯胺的缘故。
联苯胺
一种芳香族胺 为前致癌剂
N-羟化酶 羟化作用 N-乙酰化酶
致癌剂 酸性的尿 液中形成
致癌离子
非致癌剂
膀胱癌
动物实验已经证明，动物暴露于芳香族胺的环境后，缺乏 芳香胺乙酰化能力的动物可以发生膀胱癌，而有乙酰化能力的
这不发生膀胱癌。
许多常见的肿瘤，如乳腺癌、肠癌、胃癌等通常 都是散发的，但是有一部分有明显的家族史，而且患者 的一级亲属中的发病率通常高于一般人群的 3 -4 倍。这 类癌的遗传方式虽然不是很清楚，但是这表明肿瘤有家 族聚集现象，或者家族的成员对这些肿瘤的易感性增高。 另外，对 77 对患白血病的孪生子的调查中发现，
Wilms 瘤
Wilms 肿瘤也可以分为：
遗传型 （38%）多为双侧肿瘤，发病年龄较早。
非遗传型 （62%）多为单侧肿瘤，发病年龄较迟。 Wilms 瘤的基因 WT 定位于11p13~15 其发病机 理类似于视网膜母细胞瘤。 WT 也是一个抗肿瘤基因。
四、肿瘤的遗传易感性
许多事实都说明肿瘤发生中存在遗传因素，因此 可以认为肿瘤是染色体异常、基因突变引起的疾病，
染色体异常与肿瘤
第一节 染色体不稳定综合征与肿瘤的发生 第二节 遗传性肿瘤综合征与相关癌的发生
第三节 染色体异常与肿瘤
第四节 癌基因 第五节 肿瘤抑制基因 第六节 肿瘤发生的遗传学说
第一节 染色体不稳定综合症
有些隐性遗传病患者除了易患肿瘤外，同时还 有全身染色体容易断裂或者对紫外线特别敏感的特 点。这说明肿瘤与染色体不稳定性之间存在某种联 系，这一类疾病称为染色体不稳定性综合症。
肿瘤发生率的种族差异主要是遗传因素所致。
三 、 遗传性肿瘤
一些肿瘤是按照孟德尔遗传方式遗传的，也 就是由单个基因所决定的。他们通常是常染色体 显性遗传，并且有不同程度的恶性倾向，所以也
称为癌前病变。
1 . 家族性结肠息肉
家族性结肠息肉 ( familial polyposis coil，FPC )
FA儿童
患者染色体自发断裂明显增高，单体断裂、裂隙
等染色体畸变很多，双着丝粒、核内复制也很常见。
约有10%患者转变为白血病，死于白血病的比例
比正常人高出40倍。
FA细胞对丝裂霉素C、双环痒丁烷、顺氯安铂反
应敏感。
检测培养的细胞对丝裂霉素C的敏感性是诊断FA
的一个有效方法，而且FA细胞可以被用来确定FA的
6. BLM基因及其蛋白质产物的功能 Bloom综合症对紫外线和丝裂酶素C等DNA损伤性试 剂具有高度敏感性。并且各种参与DNA复制过程的酶活 性异常。
7. BLM基因突变
8. Bloom综合症的分子遗传学诊断 利用体外培养细胞获得患者BLM基因的cDNA，再用相关引 物扩增BLM基因的全长cDNA，SSCP(单链构象多态性)技术筛 查所获得的PCR扩增片段，对出现SSCP改变的片段加以序列分 析即可鉴定出BLM基因的各种突变cDNA。
常按照常染色体显性方式遗传，以及某些肿
瘤（如腺癌）的发病率很高等。 家族性癌 ( familial carcinoma ) 指一个家族内多个 成员患同一类型的肿瘤。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ I
1 2
II
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
III
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
这是一个癌家系在 1895 年最初的几代。现在已经传至第 七代，在842名后裔中共有95人患癌症，其中结肠癌（48 人）， 子宫内膜癌（18 人）较多。这95人中有 3 人的肿瘤为多发性， 19 人的癌症发生于 40岁之前；95 人中有72人的双亲是癌症的患 者，男女性之比为 48 ：47，符合常染色体遗传的特点。
遗传异质性。
三、 毛细血管扩张性共济失调
毛细血管扩张性共济失调 ( ataxia telangiectasia ，AT ) 为一种多见于儿童期的常染色体隐性遗传病。1 岁左右即可 以发病，表现为小脑性共济失调；6 岁后眼和面、颈部出现 瘤样小血管扩张。
AT患者
由于常有免疫缺陷，患者常死于感染性疾病。
视网膜母细胞瘤
临床症状
视网膜母细胞瘤( retinoblastoma ，RB )
该肿瘤为眼球视网膜的恶性肿瘤，多见于幼儿，
大部分患者（70 %）于 2 岁前就诊，发病率为 1：
15000 ~ 28000。肿瘤的恶性程度非常高，可以随
着血液循环转移，也可以直接浸入颅内。
遗传基础
根据其遗传基础，RB 可以分为： 遗传型 ：占 40 %，多为双侧，发病早，恶性程 度高。
I 型神经纤维瘤
此外，基底细胞痣综合症( basal cell nevus syndrome ) 、 恶性黑素瘤 ( malignant melanoma ) 等也属于遗传性肿瘤。 还有一些肿瘤既有遗传的，也有散发的。前者在临床上按 照常染色体显性方式遗传，多为双侧发生、多发性、发病早于 散发病例。这些肿瘤大多来源于神经和胚胎组织，虽然罕见， 但是在肿瘤的病因研究中具有非常重要的地位。这些肿瘤包括： 视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilms 瘤。