线粒体自噬与心脏能量代谢研究进展

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中华老年心脑血管病杂志２０１９年３月 第２１卷 第３期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｒｔ Ｂｒａｉｎ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓ，Ｍａｒ ２０１９，Ｖｏｌ ２１，Ｎｏ．３
·综述·
线粒体自噬与心脏能量代谢研究进展
李 渊 芳 ，谢 盈 彧 ，徐 士 欣 ，张 军 平
关 键 词 ：线 粒 体 ；自 噬 ；能 量 代 谢 ；腺 苷 三 磷 酸 ；细 胞 存 活 ；肌 细 胞 ，心 脏
线粒体是真核细胞能量产生的主要场所，其通过 氧 化 磷 酸化的形式为 机 体 提 供 ＡＴＰ，维 持 细 胞 的 基 础 代 谢。 外 界 刺激或病理 环 境 可 导 致 线 粒 体 结 构 和 功 能 受 损 ，最 终 导 致 ＡＴＰ 合成受限。线粒体自噬通过 选 择 性 清 除 该 类 功 能 障 碍 线粒体，保持细胞内 线 粒 体 数 量 的 平 衡 性、结 构 和 功 能 的 完 整性，维持细胞内环境稳态，并促进细胞的存活，对保 证 机 体 的能量供应至关重要。近年研究表明，线临床疾病相关，如神经系统 疾 病、心 脑血管疾病、肿瘤等。有关线粒体自噬和能量代谢的 研 究 成 为当前的热点。探讨线粒体自噬的机制及其与能量代谢之 间的关系具有重要意义。 １ 正 常 的 心 肌 能 量 代 谢
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－０１２６．２０１９．０３．０２５ 基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （８１７７４２３２） 作者单位：３００１９３ 天津中医药大学研究生院（李渊芳，谢 盈 彧）；天 津
中医药大学第 一 附 属 医 院 实 验 中 心 （徐 士 欣 ），心 血 管 科 （张 军 平 ） 通 信 作 者 ：张 军 平 ，Ｅｍａｉｌ：ｔｊｚｈｔｃｍ＠１６３．ｃｏｍ
线粒体自噬是一种机体防御机制，是细胞内受损 线 粒 体 的“自我清除”过程。外界刺激使线粒体发生去极 化 损 伤，自 噬相关蛋白识别该 类 线 粒 体 ，而 后 被 自 噬 体 特 异 性 包 裹，并 与溶酶体融合完成降解过程。生理情况下，细胞内线 粒 体 自 噬维持在一定水平，可 及 时 清 除 功 能 缺 陷 线 粒 体，并 为 新 线 粒体的合成提供原 料，促 进 细 胞 的 存 活。 此 外，线 粒 体 自 噬 过程还可清除氧化过程产生的活性氧。应激情况下，线 粒 体 自噬过程紊乱，功能 缺 陷 线 粒 体 数 量 增 加，并 产 生 大 量 活 性 氧。细胞内活性氧无法及时清除，一方面可释放细胞 凋 亡 因 子，诱导细胞凋亡；另一方面可损伤正常线粒体，促进 炎 性 反 应［３］。有研究证明，线粒 体 损 伤 导 致 活 性 氧 累 积 后 可 致 癌、 致 衰 老 、引 发 神 经 系 统 疾 病 和 心 血 管 疾 病 。 ［４－６］ 而 增 加 线 粒 体自噬水平可及时清除细胞内受损线粒体，从而保证 细 胞 内 正常线粒体的数量和功能，对细胞的生长代谢过程起 着 关 键 的调节作用。 ２．２ 线粒体自噬的经典途径 线粒体自噬与普通自 噬 过 程 类似，同样受到多种机制和蛋白分子调控。线粒体自 噬 又 不 同于传统自 噬，它 是 清 除 细 胞 内 受 损 线 粒 体 的 一 种 靶 向 自 噬，具有高度选择性。该过程中，在自噬相关蛋白 的 介 导 下， 自噬体特异性识别并结合功能缺陷线粒体，使其与溶 酶 体 融 合完成受损器官、蛋 白 质 的 降 解。 目 前，哺 乳 动 物 体 内 存 在 多条自噬途径和多个自噬相关蛋白，较为公认的线粒 体 自 噬 途径有线粒体膜蛋白磷酸酶和张力蛋白同源物诱导激酶１ （ＰＴＥＮ ｉｎｄｕｃｅｄ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｋｉｎａｓｅ １，ＰＩＮＫ１）／细 胞 溶 质 Ｅ３ 泛 素连接酶 Ｐａｒｋｉｎ、Ｂｃｌ－２／腺 病 毒 Ｅ１Ｂ１９ ０００ 结 合 蛋 白 （Ｂｃｌ－２ ａｎｄ ａｄｅｎｏｖｉｒｕｓ Ｅ１Ｂ１９ ０００ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＢＮＩＰ３）／线 粒 体外膜类 ＮＩＰ３蛋白（ＮＩＰ３－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ Ｘ，ＮＩＸ）。 线 粒 体 自 噬相关 蛋 白 包 括 了 抗 胸 腺 细 胞 球 蛋 白 、线 粒 体 外 膜 蛋 白 ＦＵＮＤＣ１、ＮＩＸ 等，它 们 之 间 相 互 协 调，共 同 完 成 自 噬 过 程， 现就其具体机制进行论述。
生理情况下，心肌 细 胞 以 有 氧 氧 化 为 主。 其 中，游 离 脂 肪酸氧化占６０％～７０％，葡萄糖氧化占２０％ ～４０％，无 氧 糖 酵解约占５％。在 应 激、轻 度 缺 氧 时，心 肌 细 胞 能 量 代 谢 途 径发生调整，脂肪酸氧化增 加 至 ７０％ ～８０％，葡 萄 糖 氧 化 减 少至１０％，而无氧糖酵解增加至１０％～２０％，以 代 偿 性 改 善 心肌细胞的能量供应，维持心脏正常的舒缩和泵血 功 能。 然 而 ，当心脏长期处于 缺 血 缺 氧 状 态，代 偿 性 能 量 补 充 转 换 为 失代偿，增加脂肪酸 氧 化 和 无 氧 糖 酵 解 所 产 生 的 ＡＴＰ 无 法 满足心肌细胞做功 所 需 的 能 量 ，导 致 心 脏 的 舒 缩 功 能 受 损； 此外，游离脂肪酸氧 化 持 续 增 强 还 可 导 致 细 胞 内 酸 中 毒，促 进 细 胞 凋 亡 ，进 一 步 加 重 心 肌 缺 血 缺 氧 状 态 。 心 脏 能 量 代 谢
人的心脏处于不停地收缩和舒张状态，是机体耗 氧 耗 能 最大的器官。心肌细胞需快速有效地氧化供能，以提 供 足 够 的 ＡＴＰ 供心脏维持自身正常的泵血功能。心肌能量代谢 主 要在线粒体内 完 成，线 粒 体 通 过 氧 化 磷 酸 化 合 成 ＡＴＰ。 心 肌能量代 谢 过 程 包 括 能 量 底 物 的 利 用 、ＡＴＰ 的 合 成、ＡＴＰ 转运和利用。首先能量底物（葡萄糖、脂肪酸等）进 入 线 粒 体 转化为乙酰辅酶 Ａ，然后进入三羧酸循环形成还原型 烟 酰 胺 腺嘌呤二核苷酸磷酸、还 原 型 黄 素 二 核 苷 酸 和 ＣＯ２，再 经 过 线粒体呼吸链形 成 二 磷 酸 腺 苷 （ＡＤＰ），最 后 ＡＤＰ 经 过 氧 化 磷酸 化 转 化 成 ＡＴＰ，ＡＴＰ 从 线 粒 体 向 心 肌 纤 维 肌 丝 中 转 运 并储存。
紊乱致心肌细胞 ＡＴＰ 需求和供给失衡，心脏能量代谢障 碍， 加重病情。 ２ 线 粒 体 自 噬 概 述 ２．１ 线粒体及线粒体自噬的概念 线粒体是存在于 真 核 细 胞中的细胞器，占细胞总体积 的 ４０％，有 着 磷 脂 双 分 子 层 膜 结构，在维持细胞存活、凋亡和代谢稳态方面发挥重 要 作 用， 同时也是细胞进行有氧呼吸和物质能量代谢的主要场所。 在哺乳动物中，细胞内线粒体通过氧化磷酸化合成机 体 生 命 活动所需的 ＡＴＰ。此外，线粒体 还 介 导 细 胞 增 殖 和 凋 亡、调 节 先 天 免 疫 、调 控 核 基 因 表 达 等 。 ［１－２］