【药剂学】药物制剂的稳定性及实验方法
药剂5-药物制剂的稳定性-qxl
饱和溶液的相对湿度：
种类 NaCl饱和溶液 KNO3饱和溶液 NaNO2饱和溶液
温度 15.5~60 ℃ 25 ℃ 25~40 ℃
相对湿度 75±1% 92.5％ 64~61.5%
恒温恒湿箱
（3）强光照射试验 ➢ 供试品开口置于装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内, 于
照度为4500±500 Lx的条件下放置10天。 ➢ 在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要
其物理、化学、生物学等性质的能力，它是保证药物制 剂安全、有效的前提。
➢ 药物制剂稳定性研究目的是考察原料药及其制剂的性质 在温度、湿度、光线等条件下随时间的变化规律，为药 品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定提供 科学依据，以确保药品的安全性及有效性。
二、药物制剂稳定性变化分类
➢ 化学稳定性：含量、色泽变化。 ➢ 物理稳定性：药物颗粒结块、结晶增长、乳剂分层等。 ➢ 生物学稳定性：产品→变质，腐败。
➢ 在药物降解反应中，常用降解10%或50%的时间(t0.9 和 t1/2) 来 衡 量 药 物 降 解 的 速 度 ， 对 零 级 反 应 ， t0.9=0.1C0/k，t1/2=0.5C0/k；对一级反应，t0.9=0.1054/k ， t1/2=0.693/k 。
第三节 制剂中药物的化学稳定性 一、制剂中药物的化学降解途径
5、表面活性剂的影响 ➢ 表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性，也可加快某些药
物的分解，降低药物制剂的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来 选用表面活性剂。
➢ 某些药+表面活性剂→胶团→稳定，如苯佐卡因+十二烷基硫酸钠； ➢ 有些药+表面活性剂→稳定，如维生素D+聚山梨酯80。
河北科技大学物理药剂学12药物制剂的稳定性
易氧化物
固体药物稳定性
各种产品
（一）温度的影响
Van’t Hoff规则：一般来说，温度升高，反 应速度加快。温度每升高 10C ，反应速度约 增加2~4倍。 • 不同反应增加的倍数可能不同，上述规则只是 一个粗略的估计。 Arrhenius 方程：定量地描述了温度与反应 速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理 论依据。
• pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方面。 • 如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射剂常 调节在偏酸范围。但制成滴眼剂，就应调节在偏中性范 围，以减少刺激性，提高疗效。
尽量采用与药物本身具有相同离子的酸或碱进行调节
（二）广义酸碱催化的影响
• 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子 的物质叫广义的酸，接受质子的物质叫广义的 碱。 • 有些药物也可被广义的酸碱催化水解。这种催 化作用叫广义的酸碱催化(一般酸碱催化）。 • 许多药物处方中，往往需要加入缓冲剂。 • 缓冲剂对某些药物的水解有催化作用 （如醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐）
普鲁卡因盐酸盐
第四节
影响药物制剂降解的因素及 稳定化方法
一、处方因素
• 制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳 定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。 • pH、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表 面活性剂、某些辅料等因素
（一）pH的影响
专属酸碱催化（或特殊酸碱催化） ： H+ 或 OH-
• 氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、 光化分解、水解等过程同时存在。
1.酚类药物
• 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左 旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
肾上腺素
药剂学知识点归纳：药物稳定性的试验方法
药剂学知识点归纳: 药物稳定性的试验方法
药剂学虽然是基础学科, 但是很多学员都觉得药剂学知识点特别多, 不好复习。
今天就带着大家总结归纳一下药剂学各章节的重点内容, 以便大家更好地记忆。
药物稳定性的试验方法
1.影响因素试验
原料药及制剂处方研究需进行, 供试品可用一批未包装样品。
高温试验：
60℃放置10天, 于第五、第十天检测
高湿度试验：
25℃分别于相对湿度(75于相)%及(90于相)%放置10天, 于第五、第十天检测
强光照射试验：
于照度(4500试验：()lx放置10天, 于第五、第十天检测
2.加速试验与长期试验
加速试验：原料药和制剂需进行此项试验。
供试品要求3批, 按市售包装, 在温度(40按市)℃, 相对湿度(75对湿)%的条件下放置6个月。
于第1个月、第2个月、第3个月、第6个月末取样一次。
3个月资料可用于新药申报临床试验, 6个月资料可用于新药申报生产。
长期试验：为制定药物有效期提供依据, 原料药和制剂需进行此项试验。
供试品3批, 按市售包装, 在温度(25按市)℃, 相对湿度(60对湿度)%的条件下放置12个月。
每3个月取样一次。
6个月数据可用于新药申报临床研究, 12个月数据可用于新药申报生产。
3.典型恒温法
理论依据是Arrhenius公式。
有效期t0.9药物降解10%所需的时间。
例题：
药物稳定性试验方法有
A.影响因素试验、加速试验
B.加速试验、典型恒温
C.长期试验、典型恒温、加速试验、影响因素试验
D.典型恒温、长期试验
E.长期试验、加速恒温正确答案：C。
制药工程中的药物制剂稳定性方法研究
制药工程中的药物制剂稳定性方法研究近年来，随着制药工程的发展，药物制剂的质量与稳定性成为制药企业和研究机构关注的重要问题之一。
药物制剂的稳定性对于药品的疗效、安全性以及经济性都具有重要的影响。
因此，研究药物制剂的稳定性方法，对于提高药品质量和研究新型药物具有重要意义。
一、药物制剂稳定性的定义药物制剂的稳定性是指在一定的条件下，药物制剂在一段时间内保持其质量、活性和纯度的程度。
药物制剂的稳定性包括物理稳定性、化学稳定性、微生物稳定性等多个方面。
二、常用的药物制剂稳定性研究方法1. 加速试验法加速试验法是常用的药物制剂稳定性研究方法之一，通过在一定温湿度条件下，加速药物制剂的物理、化学和微生物变化，以预测其在正常条件下的稳定性。
加速试验法主要包括加速稳定性试验和加速降解试验。
加速稳定性试验是对药物制剂在一定条件下进行长期稳定性观察，而加速降解试验则是对药物制剂在一定条件下进行短期变化观察。
2. 药物制剂质量分析法药物制剂的稳定性研究还需要通过药物分析技术来对药物的质量进行检测。
常用的药物分析方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）、红外光谱法（IR）等。
这些方法可以对药物制剂中的成分进行分离、鉴定和定量，从而判断药物制剂的稳定性和质量状况。
3. 物理化学性质检验药物制剂的稳定性研究还需要对其物理化学性质进行检验。
如药物的颜色、溶解度、pH值等指标可以反映药物制剂的稳定性。
通过对这些物理化学性质的监测和分析，可以评估药物制剂的质量状况和稳定性。
4. 微生物检验药物制剂在生产和使用过程中可能会受到微生物的污染，对药物制剂的稳定性和质量造成影响。
因此，进行微生物检验是药物制剂稳定性研究的重要内容之一。
常用的微生物检验方法包括细菌计数方法、真菌检测方法以及内毒素检测方法等。
三、药物制剂稳定性方法的研究进展随着科技的不断进步，药物制剂稳定性研究方法也在不断发展。
目前，一些新的技术和方法被应用于药物制剂稳定性的研究中。
药物制剂稳定性实验方法
第十二章 药物制剂的稳定性
第一节 概述 第二节 影响药物制剂稳定性的因素
第三节 药物制剂稳定性实验方法
药剂学
2
第一节 概述
一、意义 药物制剂的稳定性是考察药物制剂在制备
和贮存期间可能发生的 质量变化和影响因素， 增加药物制剂稳定性的各种措施， 预测药物制剂有效期的方法等。
药剂学
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光、氧、金属离子的影响
药剂学
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第二节 影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法
处方因素 pH与广义的酸碱、溶剂、 离子强度、辅料
外界因素（环境） 温度、光线、空气、湿度与水分、 金属离子、包装材料等
药剂学
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一、处方因素的影响及解决方法
（一）pH与广义的酸碱 水解反应，极易受H+ 或OH- 的催化， 反应速度常数为 K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] pH低时有 lgK=lgKH+ - pH pH高时有 lgK=lgKOH- + lgKW + pH
掌握药物制剂化学降解的途径，稳 定性的简便实验法;
了解制剂稳定性的特点及影响因素
药剂学
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练习题
药物制剂稳定性包括那几方面的内容？ 研究药物制剂稳定性有何重要意义？
影响药物水解、氧化的因素有哪些？应 采取哪些措施解决？
药剂学
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练习题
常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与 使用浓度。
药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几 方面？温度加速实验有哪些？哪些方法 常用？各种加速实验如何具体进行？新 药申报时要提供哪些稳定性资料？
药物制剂要求：安全、有效、稳定。
药剂学
3
药物制剂稳定性
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
接受质子的物质叫广义的碱；
橡胶：吸附主药和抑菌剂 加速试验3个月数据：新药申报临床试验
试验内容：60 C温度下放置十天，于第五、十天取样检测
金属：易被氧化、酸性物质腐蚀 ♘包装在半透性容器的药物制剂:相对湿度20 2%
控制相对湿度和物料干燥 几种药物的水解速度随pH值变化曲线
长期试验6个月数据：新药申报临床试验
5、金属离子（氧化反应） 专属酸碱催化：受H＋、 OH－催化水解
由于微生物污染，产品变质
恒湿条件：密闭容器中，放置饱和盐溶液（KNO3/NaCl）
解决方法使：采用用最纯稳定的度pH值高（pH的m）原辅料，避免使用金属器具
基本要求：
①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验； ②原料药供试品应是一定规模生产的，
制剂供试品应是放大试验的产品； ③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供
试品质量标准一致； ④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应
与上市产品一致； ⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药
3、强光照射试验
试验内容：于照度为4500500 Lx的条件下放置十天， 于第五、十天取样检测 （二）加速试验 研究对象：药物制剂或原料药，按市售包装三批 研究目的：通过加速药物的化学或物理变化，为药品审评、
包装、运输及贮存提供必要的资料。
研究方法：
♘常规：温度402 C，相对湿度755%，放置六个月， 在第1、2、3、6月取样检测 溶液、混悬剂、乳剂、注射剂不要求湿度
药物制剂稳定性
12-药剂学-药物制剂的稳定性
将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回 归，得回归方程： lg k=-4765.98/T+10.64 求25℃时的k lgk=-4765.98/298+10.64 k25=4.434×10-6h-1 t0.9=
0.1054 0.1054 = = 2.71 −6 k 25 4.434 × 10
年
前面提到药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂 中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必 须加入抗氧剂(antioxidants)。 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护 主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚 硫酸盐类）。 另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结 合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消 耗。 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大 类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见表11-5，其 中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。
实验时，首先设计实验温度与取样时间。计 划好后，将样品放入各种不同温度的恒温水浴 中，定时取样测定其浓度（或含量），求出各 温度下不同时间药物的浓度变化。 以药物浓度或浓度的其它函数对时间作 图，以判断反应级数。若以lg C对t作图得一直 线，则为一级反应。再由直线斜率求出各温度 的速度常数，然后按前述方法求出活化能和 t0.9。
− E / RT
A－频率因子；E－活化能；R－气体常数
−E lg k = + lg A 2.303RT k2 1 1 −E lg = ( − ) k1 2.303RT T2 T1
（二）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法 仍是经典恒温法，根据Arrhenius方程以lg k对 1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜 率=-E/（2.303R）,由此可计算出活化能E。 若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度 常数（k25）。由k25 可求出分解10%所需的时间 （即t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的 浓度。
三药物稳定性的试验方法
（2）药物稳定性预测
药物稳定性预测有多种方法，但基本的方法仍是
经典恒温法，根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图
得一直线，直线斜率=-E/（2.303R），由此可计 算出活化能E和A。
若将直线外推至室温，就可求出室温时的速度
常 数 （ k25 ） 。 由 k25 可 求 出 分 解 10% 所 需 的 时 间
dC dt
k0
积分式 C=C0-kt
（3）一级反应
反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应
dC kC dt
积分式为 lgC=lgc0-kt/2.303 半衰期t1/2=0.693/k 有效期t0.9=0.1054/k （ 药物剩余90%或降解10%所需的时间）
（4）二级反应 反应速率与反应物浓度的二次方成正比；
条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包装、 贮存、运输条件和有效期的确定提供科学依据， 以保障临床用药的安全有效。 化学稳定性：水解、氧化、光解 物理稳定性：
固体制剂：外观、崩解、溶出； 液体制剂：澄清度、色泽； 混悬剂：中药物颗粒结块、结晶生长 乳剂：分层、破裂 微生物学稳定性：微生物学变化，霉变、腐败。
（3）光降解
硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可 的松、VA、辅酶Q10
（4）其它 异构化 • 光学异构：外消旋化和差向异构（四环素） • 几何异构：VA
聚合 脱羧 脱水 与其它药物或辅料作用
2. 影响药物制剂降解的因素和稳定化方法
处方因素 外界因素
（1） 处方因素
① pH的影响 包括广义酸碱催化的影响 影响酯类、酰胺的水解速度 影响药物的氧化
2. 药物稳定性的加速试验研究方法 药物稳定性试验周期可长达2年，因此常
药剂学：第五章 药物制剂的稳定性
（1）光学异构化
• 光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 • 一对对映体，除比旋光度数值相等，符号相反外，
其余物理性质均相同。 • 外消旋体：等量的左旋体和右旋体的混合物，它
的旋光度为零 。 • 左旋肾上腺素pH4左右产生外消旋化作用，只有
50%的活性。 • 左旋莨菪碱也可能外消旋化。
• 差向异构化指具有多个不对称碳原子上的 基团发生异构化的现象。
• 四环素、毛果芸香碱、麦角新碱。
（2）几何异构化---顺反异构
2.聚合(polymerization)
• 聚合是两个或多个分子结合在一起形成的 复杂分子。
• 氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发
生聚合反应→过敏反应。
• 噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇 400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使 本品在一定时间内稳定。
C C CH2OH
+
OH H
OH H
pH的影响：
pH7以下，酰胺水解
120℃
pH<2 or pH>8，水解加速 O2N
脱氯水解
CHCL2COOH
H CH
OH
（2）青霉素和头孢菌素类 -内酰胺环
（3）巴比妥类 利多卡因
3. 其他药物的水解
• H+ ：脱氨水解为阿糖脲苷 • OH-：嘧啶环破裂，水解速度加快。
在 pH 很 低 时 ， 主 要 是 酸 催 化 ：
k = kH+ [H+]
（一）零级反应
• - dC/dt=k • 零级反应速度与反应物浓度无关，而受其它
因素如反应物的溶解度，或某些光化反应中 光的照度等影响。
积分得：C=C0-kt
复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应 动力学。
药物制剂中的药物稳定性研究
药物制剂中的药物稳定性研究药物稳定性是指在特定条件下药物制剂所表现出的物理、化学及生物学稳定性特性。
药物稳定性研究对于药物的研发、生产、贮存及使用具有重要的指导意义。
本文将探讨药物制剂中的药物稳定性研究，并介绍相关的方法与意义。
一、药物稳定性研究的方法在药物稳定性研究中，常用的方法包括物理学、化学学和生物学等多个领域的技术手段。
下面将介绍常用的几种方法：1. 热分析法热分析法是通过对药物制剂在不同温度下的热行为进行分析，来评价药物的热稳定性。
常用的热分析方法有差示扫描量热法(DSC)和热重分析法(TGA)等。
2. 光谱学方法光谱学方法是通过测量药物在特定波长下的吸光度或荧光强度的变化来评价药物的化学稳定性。
常用的光谱学方法有紫外光谱法(UV)、红外光谱法(IR)和荧光光谱法等。
3. 化学分析法化学分析法是通过分析药物分子结构的变化，来评价药物的化学稳定性。
常用的化学分析方法有液相色谱法(HPLC)、气相色谱法(GC)和质谱法(MS)等。
4. 生物学方法生物学方法是通过评价药物对生物体的影响，来评价药物的生物学稳定性。
常用的生物学方法有细胞毒性实验、动物实验和体外释放实验等。
二、药物稳定性研究的意义药物稳定性研究对于保证药物制剂质量和疗效的稳定具有重要意义。
1. 延长药物的贮存期通过研究药物在不同条件下的稳定性，可以确定药物的贮存期限，以保证药物在贮存期内依然具有一定的药效和安全性。
2. 优化药物制剂配方药物稳定性研究结果可以指导药物制剂配方的优化，以增强药物的稳定性，提高制剂的质量。
3. 提高药物疗效药物稳定性研究有助于了解药物在不同条件下的降解过程，从而减少药物降解所引起的药效损失，提高药物的疗效。
4. 保证临床用药的安全性药物稳定性研究有助于评估药物在人体内的代谢过程以及可能产生的毒副作用，从而保证临床用药的安全性。
三、药物稳定性研究的挑战与前景在药物稳定性研究中，仍然存在着一些挑战，但也有着广阔的前景。
药剂学第4章药物制剂的稳定性及试验方法
• 氯霉素的干燥粉末很稳定，可密闭保持二 年而不失效；但其水溶液易水解，在pH7以 下，主要为酰胺水解；在pH=6时最稳定， pH小于2或大于8皆能加速水解反应；磷酸 盐、枸橼酸盐、醋酸盐等缓冲液能促进其 水解，故配制滴眼剂时，选用硼酸缓冲液 为宜。
• 巴比妥类本身较稳定，不易水解；但其钠 盐的水溶液可与空气中二氧化碳作用生成 巴比妥酸的沉淀，生成无效的烃乙酰脲沉 淀。10%苯巴比妥钠水溶液用安瓿灌装， 在室温下贮存有效期为47天；用80%丙二 醇为溶媒制成的水溶液有效期可达3年，但 刺激性增加。
第二节
制剂中药物 的化学降解
• 药物化学结构不同，其降解反应也不同。 药物的化学降解反应包括药物的水解、氧 化、异构化、脱羧、聚合等，但以水解和 氧化反应为最主要的降解反应。
• 一、药物的水解反应 • 酯类、内酯类、酰胺类、内酰胺类药物 最易引起水解反应。这时的水解主要是指 分子型水解，水解后使分子结构发生变化， 反应速度一般比较缓慢，但在H+或OH-催 化下反应速度加快，并趋于完全。
• 故为假零级反应。 • 根据式（1）可知，零级反应的ｎ＝0，则 零级反应速度方程式为： • -dC/dt＝K （2） • 其积分式为：C＝-Kt＋C0 （3）
• （2）一级反应和假一级反应 • 若反应速度与反应物浓度的一次方成正比， 则称为一级反应。大多数药物以一级反应 降解。 • 一级反应的ｎ＝1，则零级反应速度方程式 为： • -dC/dt＝K C （4） • 其积分式为：lgC＝-(Kt/2.303)＋lgC0 （5）
• 1、反应速度 • 反应速度常用单位时间内、单位体积中反 应物浓度的减少或生成物浓度的增加来表 示： • -dC/dt，式中C为ｔ时间反应物的浓度，负 号表示反应物的浓度逐渐减少。
药剂学-药物制剂的稳定性
以lgk 对 作图可得一直线， 其斜率为1.02ZAZB，
lg k - lg k0
外推到=0可求得ko。
33
（1）药物离子和另一反应离子带相同电荷时， 加入的离子强度增加，反应速度加速。
（2）药物离子和另一反应离子带相反电荷时， 加入的离子强度增加，反应速度降低。
（3）药物是中性分子，离子强度对反应速度无 影响
离子强度 5、表面活性剂 6、基质或赋形剂
（二）外界因素 1、温度 2、光线 3、空气(氧) 4、金属离子 5、湿度和水分 6、包材
（三）其它方法 1、改变药物的结构 2、改进药物 剂型或生产工艺
2
第四节 药物及制剂的物理稳定性
一、药物的物理稳定性 二、各类制剂的物理稳定性 第五节 药物稳定性试验方法
1、化学稳定性：指药物的化学变化，如水解、氧 化等。
2、物理学稳定性：指物理变化，如挥发油的逸 散；混悬液中微粒粗化、沉淀和结块；乳浊液的分 层和破裂；溶液剂的混浊、沉淀；固体制剂的吸 湿；片剂的崩解度、溶出度的改变等。
3、微生物学稳定性： 指微生物学变化，如药物发霉、腐败。
5
第二节 药物稳定性的化学动力学基础
稳定性：是指药品在生产、运输、贮藏、临床 应用前的一系列过程中质量变化的速度和程度。
目的：考察药品的性质在温度、湿度、光线等 条件下随时间的变化规律，为药品的生产、包 装、贮存、运输条件和有效期的确定提供科学 依据，保证临床用药安全有效。
新药申请必须呈报有关稳定性的研究资料。
4
药物制剂的稳定性变化一般包括化学、物理学、微 生物学三个方面。
啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色
素。左旋多巴用于治疗震颤麻痹症，主要有片剂 和注射剂，拟定处方时应采取防止氧化的措施。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺 素红，最后变成棕红色聚合物或黑色素。
药剂学 药物制剂的稳定性
研究药物制剂稳定性的范围
化学稳定性
物理稳定性
生物学稳定 性
药物由于水解、氧化等化学降解 反应，使药物含量(或效价）、 色泽产生变化。 混悬剂中药物颗粒结块、结晶 生长，乳剂的分层、破裂，胶 体制剂的老化，片剂崩解度、 溶出速度的改变等，主要是制 剂的药物物理制性剂能由发于生受变微化生。物
的污染，而使产品变质 、腐败。
O
NH2
C O CH2CH2N(C2H5)2 ·HCl + H2O
NH2
COOH + HOCH2CH2N(C2H5)2 + HCl
对氨基苯甲酸
二乙胺基乙醇
2.酰胺类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类 的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、 巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰 氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。
0 .1 C0 k
K 零级反应：n=0, C=C0-k0t，
dt 一级反应：n=1，
C=-Kt+C0
dC KC dt
dC dt 1t2
K0.C6923
k
lg
C
2
Kt .30
3
lg
C0
lg
C
2
kt .30
3
lg
C0
1c = Kt c1 t0.9
0t0.9 （有效期）
0.1 C0
37C普鲁卡因pH-速度图
确定最稳定的pH是溶液型制剂处方 研究首先要解决的问题。
pHm
1 2
p
K
w
1 lg kOH2 kH+
一般是通过在较高温度（恒温，例如 60C）下进行加速实验求得。一般可 适用于室温，不致产生很大误差。
实验二 药剂的稳定性试验
实验二药剂的稳定性试验一、目的和要求1.熟悉用化学动力学原理测定药物稳定性的方法。
2.掌握应用经典恒温法预测药剂有效期的方法。
二、实验指导1．药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定，其中药物制剂的稳定性是制剂安全、有效的前提。
药物的化学稳定性主要表现为在放置过程中发生降解反应。
药物的化学结构不同，其降解反应也不相同。
大多数药物及其制剂的降解反应可按零级或一级反应处理。
一级反应药物浓度与时间的关系符合下列公式：以logC对t作图可得一直线，其斜率为，由斜率即可求得降解反应的速度常数（K）。
不同温度下的反应速度常数（K）与绝对温度（T）之间的关系可用Arrhenius指数定律的对数公式表示：以logK对作图可得一直线，由斜率可求出反应的活化能E，由截距可求出频率因子A，进而可推出室温下的降解反应速度常数（K25℃），代入正式即可求出该药物室温下有效期。
2.稳定性试验方法有留样观察法和加速试验法两大类，目前多采用经典恒温法，即将样品分别放入各种不同温度的恒温水浴中，定时取样测定其含量（浓度），求出各温度下的降解反应速度常数（K），再依据Arrhenius指数定律，预测药物及其制剂室温下的有效期。
采用经典恒温法进行加速试验，一般应选择4个温度，每个温度至少需要做4次取样分析，试验的温度与取样点愈多，测定结果性愈大。
进行稳定性试验，考核指标的选择应具有代表性，一般选择在一定下制剂中不稳定的活性成分作为考核指标。
考核指标的测定方法应能灵敏、准确地反映加速试验过程中指标成分的含量（浓度）变化，才能反映制剂的稳定性。
三、实验内容（一）实验材料与设备（1）实验材料：青霉素G钠盐，枸橼酸-磷酸氢二钠（pH4），氢氧化钠溶液（1mol/L）盐酸溶液（1.1mol/L），醋酸缓冲液，碘液（0.005mol/L），硫代硫酸钠溶液（0.005mol/L），淀粉试液等。
（2）设备与仪器：紫外分光光度计、水浴恒温振荡器、分析天平、滴定管、移液管等。
初级药师-药剂学-药物制剂稳定性(7页)
药剂学——第十节药物制剂稳定性第十节药物制剂稳定性要点：1.药物稳定性的相关概念2.影响药物制剂降解的因素及稳定化方法3.药物稳定性试验方法一、基本概念（一）研究药物制剂稳定性的目的和意义补充：药品质量特性药品满足预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能的要求有关的固有特性。
1.有效性（效应程度）我国：痊愈、显效、有效；国际：完全缓解、部分缓解、稳定2.安全性3.稳定性——物理、化学、生物学（微生物污染）4.均一性1.药物制剂的稳定性稳定性变化现象特点化学水解、氧化、还原、光解、异构化、聚合、脱羧含量、效价、色泽变化物理混悬剂颗粒结块、结晶生长，乳剂分层、破裂，胶体老化，片剂崩解度、溶出速度的改变质量下降，引起化学、生物变化生物内在-酶解外部-微生物污染发霉腐败分解2.药物制剂稳定性研究的基本任务①考察药物制剂在制备和储存期间可能发生的物理化学变化，探讨其影响因素②并采取相应的措施避免或延缓药物的降解，寻找增加药物制剂稳定性的各种措施③预测药物制剂的有效期（二）药物制剂稳定性的化学动力学基础1. 浓度对反应速度的影响（首要问题）C=C0-ktC：经过t时间后反应物的浓度C0：起始浓度t：时间k：反应速度常数零级反应：速度与浓度无关一级反应：速度与浓度成正比2.温度对反应速率的影响反应温度越高，药物的降解速度也就越快Arrhenius方程：稳定性预测理论依据K=Ae-E/RTlgK=-E/2.303RT+lgAK：反应速度常数R：摩尔气体常数A：频率因子E：活化能T：绝对温度3.药物稳定性的预测lgK=-E/2.303RT+lgA根据Arrhenius方程以lgk对1/T作图得一直线，可求出室温时的速度常数（k25）。
由k25可求出分解10%所需的时间（t0.9）或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。
目的：预试验研究，预估药物制剂的有效期，其结果仅供药物制剂稳定性试验参考。
（三）制剂中药物的化学降解途径水解氧化异构化聚合脱羧1.水解（酸碱催化，反应加速）①酯类（内酯）：酯健→醇＋酸盐酸普鲁卡因（变黄）硫酸阿托品②酰胺类（内酰胺）：酰胺→酸＋胺青霉素（粉针）、头孢氯霉素（降解生成黄色沉淀，100℃、30min灭菌水解少）巴比妥③其他：阿糖胞苷（粉针）、V B酯类酰胺易水解，卡因脱贫情侣干2.氧化①酚类（酚羟基）：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠②烯醇类：V C③其他：芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类V A、V D酚类烯醇易氧化省吧费水吃维C二、影响药物制剂降解的因素外界因素处方因素实例考点1.温度 1.pH pH调节剂:HCl，NaOH2.光线 2.广义酸碱催化缓冲剂浓度大，催化快3.空气（氧） 3.溶剂牛黄胆酸钠在25%乙醇中半衰期延长4.金属离子 4.离子强度电解质/盐/缓冲剂，相同电荷增加降解5.湿度和水分 5.表面活性剂胶束屏障一般提高稳定性，吐温80使V D下降6.包装材料 6.基质/赋形剂乙酰水杨酸与硬脂酸镁反应VS滑石粉QIAN降解因素口诀：酸碱梨吃三剂，温室光氧金宝财随堂练习A.药物异构化、混悬剂结晶生长、片剂溶出速度改变。
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COOH O
C O
CH3
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
O
酰胺类药物
O C OH +
C
NH2
NH3
如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类药物
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
苷类药物
苷元或次生苷 +
糖
二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应 酚类药物
具有酚羟基，极易氧化，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、 去水吗啡、水杨酸钠等。 左旋多巴氧化后形成有色物质，最后产物为黑色素。 肾上腺素的氧化与左旋多巴类似，先生成肾上腺素红， 最后变成棕红色聚合物或黑色素。
影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
温度
pH
酯类、酰胺类药物的水解常受 H+与OH－催化水解， 又称专属酸碱催化或特殊酸碱催化。药物的氧化反 应也受溶液的pH影响。 pH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH－催 化，pH中等时为H+与OH－共同催化或与pH无关。
pH
硫酸阿托品水溶液最稳定pH为3.7，硫酸阿托品注 射液的pH 《中国药典》1995年版规定3.5~5.5，实际 生产控制在4.0~4.5。
剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的 试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物 产品的质量，为新产品提供稳定性依据。
一、概述
（三）化学动力学 有效期（t0.9=0.1054/K)
制剂中的药物降解10%所需的时间。
半衰期（t1/2=0.693/K)
制剂中的药物降解50%所需的时间。
注意区别！
pH
pH调节要同时考虑稳定性、溶解度和疗效三个方 面。如大部分生物碱在偏酸性溶液中比较稳定，故注射 剂常调节在偏酸范围。但将它们制成滴眼剂，就应调节 在偏中性范围，以减少刺激性，提高疗效。一些药物最 稳定的pH见下表。
pH
药物 最稳定pH 药物 最稳定pH
盐酸丁卡因 盐酸可卡因 溴本辛 溴化内胺太林 三磷酸腺苷 对羟基苯甲酸甲酯 对羟基苯甲酸乙酯 对羟基苯甲酸丙酯 乙酰水杨酸 头孢噻吩钠 甲氧苯青霉素
二、制剂中药物的化学降解途径
聚合反应
例： 氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合 反应，一个分子的-内酰胺环裂开与另一个分子反 应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。
两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。
二、制剂中药物的化学降解途径
脱羧反应
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，可慢 慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生 成有色物质，
本品t0.9与pH关系： （20℃）
pH 5.0 5.5
900
6.0
280
6.5
90
7.0
28
t0.9/d 2800 pH来自lgkpH速度图
pH 某些药物的pH-速度图呈S型，如乙酰水杨酸 水解pH-速度图，盐酸普鲁卡因pH速度图有一部 分呈S型
lgk
37C普鲁卡因pH-速度图
pH pH调节剂常用的是盐酸与氢氧化钠。为了 不再引入其它离子而影响药液的澄明度等原因， 生产上常用与药物本身相同的酸和碱，如氨茶碱 用乙二胺，马来酸麦角新碱用马来酸，苯巴比妥 钠用苯巴比妥，硫酸卡那霉素用硫酸调节pH值。 此外，为了保持药液的pH不变，常用磷酸、 枸橼酸、醋酸及其盐类组成的缓冲系统来调节， 但是使用这些酸碱时要注意广义酸碱催化的影响。
一、概述
（二）研究药物制剂稳定性的任务 范围： 化学、物理、生物学
药物受微生物的 药物由于水解、氧化等化学 制剂的物理性能发生变 降解反应，使药物含量 (或 污染，而使产品 化。如片剂崩解度、溶 变质、腐败。 效价）、色泽产生变化。 出速度的改变。 任务： 探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制
三、
药物制剂稳定性的影响因素 及稳定化方法
影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
药物制剂稳定化的其他方法
影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
pH 溶剂
易水解的药物，可选择非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘
油等以提高其稳定性
表面活性剂 辅料 离子强度的影响 lgk = lgko + 1.02ZAZB
二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应
烯醇类药物
如维生素C
HO C OH
C
OH
-2H
O C OH
C
O
H 2O
HC CH C O CH2OH
O
+2H
HC CH C O CH2OH
O
抗坏血酸
COOH O O C C OH H COOH COOH
+
去氢抗坏血酸
COOH H C HO C OH H
H C HO C
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
氧化反应 异构化反应
聚合反应
脱羧反应
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
O
酯类药物
O C OH
C
O
R
+ Ho
R
二、制剂中药物的化学降解途径
水解反应
例：盐酸普鲁卡因，乙酰水杨酸的水解
水解生成对氨基苯甲酸与 二乙胺基乙醇，此分解产 物无明显的麻醉作用。
3.8 3.5~4.0 3.38 3.3 9.0 4.0 4.0~5.0 4.0~5.0 2.5 3.0~8.0 6.5~7.0
苯氧乙基青霉素 毛果芸香碱 氯氮 氯洁霉素 地西泮 氢氯噻嗪 维生素B1 吗啡 维生素C 对乙酰氨基酚 （扑热息痛）
6 5.12 2.0~3.5 4.0 5.0 2.5 2.0 4.0 6.0~6.5 5.0~7.0
CH2OH
CH2OH
2,3二酮古罗糖酸
草酸
L-丁糖酸
二、制剂中药物的化学降解途径
氧化反应
芳胺类如磺胺嘧啶钠。 吡唑酮类如氨基比林、安乃近。 噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。
其它类药物
二、制剂中药物的化学降解途径
异构化反应
立体化学构型改变 药物 异构体（活性变小或消失）
例：
差向异构化 毛果云香碱 OH异毛果云香碱（活性低）
药物制剂的稳定性及 实验方法
第四章 药物制剂的稳定性
学习目标
掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
理解药物稳定性试验方法 了解制剂中化学降解的途径
第四章 药物制剂的稳定性
概述
制剂中药物的化学降解途径
影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 药物稳定性试验方法
一、概述
（一）研究药物制剂稳定性的意义 药物制剂稳定性：药物制剂从制备到使用期间 保持稳定的程度。 基本要求： 安全、有效、质量可控