抗凝药物研究进展
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状在现代医学领域，抗凝治疗是预防和治疗血栓性疾病的重要手段。
随着医学研究的不断深入，抗凝药物也在不断发展和更新，为临床治疗提供了更多的选择。
本文将对抗凝药物的研究进展及临床应用现状进行详细阐述。
一、抗凝药物的作用机制抗凝药物的主要作用是抑制血液凝固过程，从而预防血栓的形成或阻止已形成血栓的进一步发展。
血液凝固是一个复杂的生理过程，涉及多个凝血因子的激活和级联反应。
抗凝药物通过不同的机制作用于这个过程中的关键环节。
传统的抗凝药物，如肝素和华法林，分别通过增强抗凝血酶Ⅲ的活性和抑制维生素 K 依赖的凝血因子合成来发挥抗凝作用。
肝素能够迅速起效，但需要注射给药，且使用过程中需要密切监测凝血指标。
华法林口服方便，但治疗窗窄，个体差异大，同样需要频繁监测凝血功能以调整剂量。
新型抗凝药物，如直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和直接 Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班等），则通过直接与凝血酶或 Xa 因子结合，发挥更精准、更稳定的抗凝效果。
这些药物具有起效快、使用方便、无需常规监测凝血指标等优点。
二、抗凝药物的研究进展近年来，抗凝药物的研究取得了显著进展。
一方面，新型抗凝药物不断涌现，为临床治疗提供了更多的选择。
另一方面，对于传统抗凝药物的改良和优化也在持续进行。
1、新型口服抗凝药物达比加群酯：是一种直接凝血酶抑制剂，口服后在体内迅速转化为活性成分，能够特异性地与凝血酶结合，抑制其活性。
达比加群酯具有起效快、生物利用度高、药物相互作用少等优点，已被广泛应用于非瓣膜性房颤患者的卒中预防和静脉血栓栓塞症的治疗。
利伐沙班和阿哌沙班：是直接 Xa 因子抑制剂，通过与 Xa 因子活性位点结合，阻断其参与凝血过程。
这两种药物具有口服方便、无需监测凝血指标、出血风险相对较低等优点，在骨科大手术术后的血栓预防、房颤患者的卒中预防等领域表现出良好的疗效和安全性。
2、传统抗凝药物的改良低分子肝素：是普通肝素经过酶解或化学降解得到的片段，与普通肝素相比，具有生物利用度高、半衰期长、出血风险低等优点，在临床应用中更为广泛。
(完整word)抗凝药物新进展
新型口服抗凝药(NOAC）治疗心房颤动新进展一概述心房颤动（简称房颤）是临床最常见的持续性心律失常，整体人群患病率接近1%。
根据美国近年的流行病学研究推算（美国2006年调查结果显示在3亿人口中有房颤患者560万）,我国房颤患者估计在1000万人以上。
房颤的患病率与年龄密切相关,80岁以上老年人患病率接近10%.随着我市人口老龄化的加速,房颤患者人数也将急剧增大。
研究表明,房颤患者在健康状况、生理功能、社会功能和心理健康等各个方面均较冠心病更差。
房颤最严重的后果是因血栓栓塞而致残致死，在所有的脑卒中患者中，因房颤导致的脑卒中占15％- 25％。
房颤患者发生脑卒中的风险是正常人的5-6倍，每年达5％，而发生过脑卒中的患者，每年脑卒中再发风险为12％。
房颤使房颤患者的总死亡风险增加近两倍，是常见而且危害极大的心血管疾病.预防血栓栓塞特别是脑卒中是治疗房颤的主要目标,口服华法林抗凝治疗是目前最为有效的手段，可使房颤血栓栓塞的危险降低约2/3。
欧美国家进行的临床试验证明，华法林的抗凝治疗强度应维持在国际标准比值（INR）2。
0-3。
0，INR高于3.0出血并发症增加，低于2。
0则不能达到预防血栓栓塞的目的.阿司匹林也有一定的降低脑卒中的作用，但最新的荟萃分析显示其降低房颤患者脑卒中风险的效果不足20％.其他抗血小板的药物如氯吡格雷或双联抗血小板治疗疗效均不如华法林，指南不推荐作为一线治疗方案。
在过去的40多年时间里,以华法林为代表的香豆素类是唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物,这类药物通过抑制氧化型维生素K的还原,从而抑制肝脏合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的活化，阻止凝血瀑布反应的发生，称为维生素K拮抗剂（VKA）。
然而华法林存在着明显的缺陷从而严重影响房颤患者抗凝的普及和疗效.首先,华法林的主要缺陷是药代动力学方面的。
其治疗窗窄、起效慢、需频繁的监测来调整剂量以及与多种食物、药物间产生相互作用使其在临床应用中受到限制.各种遗传和环境因素如食物、药物均会影响华法林抗栓的效果及其安全性，从而要求患者必须频繁监测INR，以确保抗凝治疗窗内时间（TTR)即有效抗凝时间达到60%以上才会获益。
生物医用抗凝性材料的研究进展
生物医用抗凝性材料的研究进展摘要：在我国，重症肝病、肾功能不全患者都要经历接受血浆置换或血液滤过等治疗手段，血液需由体内引出经过置换装置或透析膜才能达到疗效。
目前还没有成功研制出抗凝血透析膜，但是血液在体外接触透析膜会诱发凝血机制导致治疗无法进行，临床医师会根据患者情况输注抗凝血药物，重症肝病及肾功能不全患者自身抗凝血功能已经很差，如果继续输注抗凝药物，可能会导致患者因出血而死亡。
因此，临床对抗凝血性的生物医用透析膜的需求十分紧迫，结合多年来抗凝血材料的研究发展，这一问题将会最终得到解决，为提高患者生命质量和保障患者健康发挥重大作用。
本文主要分析生物医用抗凝性材料的研究进展。
关键词：生物医用材料;血液相容性;凝血机制;抗凝血引言生物医用材料是一种与生物系统接触，对生物体病损组织、器官进行诊断，治疗、修复及诱导再生或增强其功能的高新技术材料。
生物医用材料可用于治疗心血管疾病患者，为其提供人工心脏或人工血管;还可用于控制药物和生物活性物质的释放;也能用于骨和牙齿等硬组织的更替和修复。
按照材料功能性，生物医用材料分为可降解材料、组织工程材料与人工器官、齿科材料、控释材料、仿生智能材料、临床诊断及生物传感器等。
最初生物医用材料的研究需满足治疗疾病的目的，而现在着重于改善材料生物相容性，从而减少并发症的发生，提高患者生命质量及医院医疗水平。
尽管功能性机械心脏瓣膜、血管支架、血液充氧器和血泵已经在临床上被广泛使用，但合成材料与血液之间产生的影响，如破坏红细胞、血小板，吸附血液中的蛋白和电解质，造成血栓形成和血栓栓塞事件，成为临床需要解决的难点。
1、与血液接触的生物医用材料的安全性能要点在临床应用和生物技术中，多数生物医用材料会涉及到与血液接触，如冠状动脉支架、生物心脏瓣膜、血液透析器、人工肺、导管等。
这些材料与血液接触后可能会产生一系列安全问题，例如诱导血栓形成，引起感染或其他并发症。
因此，涉及与血液接触的生物医用材料，需要重点关注材料的安全性能，主要包括抗菌性能、生物相容性、血液相容性等。
川芎抗凝血的研究进展
川芎抗凝血的研究进展摘要：目的：总结近年来对川芎以及抗凝血治疗方面的研究。
方法：通过查阅川芎的相关文献，从川芎的研究概况，药理作用，抗凝血研究以及川芎的抗凝血机制等进行综述。
结果与结论：川芎主要是通过其主要成分川芎嗪的抑制血小板凝聚，抗凝血机制对血小板的解聚作用，对钙离子的拮抗作用，提高cAMP，降低红细胞聚集指数等方面起到抗凝血，和抑制血栓形成的作用。
关键词：川芎；抗凝血机制；药理作用Abstract：Objective:To summarize Chuanxiong Rhizoma’s the research progress of myrrh related during recent years. Methods: By looking at the Chuanxiong Rhizoma literature, from the general situation of the study Chuanxiong Rhizoma, pharmacological action, anticoagulant research and l Chuanxiong Rhizoma anticlotting mechanism are reviewed. Results and Conclusion:Chuanxiong Rhizoma mainly through the main composition of ligustrazine inhibit platelet clumping, platelet depolymerization of calcium ion of antagonistic action, improve the cAMP, reduce the red cell aggregation index, etc have anticoagulant, and inhibit thrombosis role.Keywords: Chuanxiong Rhizoma; Anticoagulant mechanism ;Pharmacological effects1.川芎的研究概况川芎为伞形科多年生草本植物川芎的根茎，辛温入肝、胆、心包经，活血行气，驱风止痛。
替格瑞洛临床应用的研究进展
替格瑞洛临床应用的研究进展替格瑞洛是一种新型的口服抗凝药物，近年来在临床应用中受到了广泛关注。
其独特的药理作用和临床效果使其成为治疗静脉血栓栓塞症和非瓣膜性房颤的重要药物之一。
本文将对替格瑞洛临床应用的研究进展进行介绍，以便读者更全面地了解这一药物的功效、安全性和未来发展方向。
一、替格瑞洛的药理作用替格瑞洛是一种口服直接凝血酶抑制剂，其主要作用机制是通过抑制凝血酶的活性，从而阻断血栓形成。
与传统的维生素K拮抗剂和肝素类药物相比，替格瑞洛不需要进行常规的国际标准化比值（INR）监测，也不受食物和其他药物的影响，治疗起来更加方便。
二、替格瑞洛在静脉血栓栓塞症治疗中的研究进展替格瑞洛在静脉血栓栓塞症的预防和治疗方面取得了显著的疗效。
临床研究表明，与华法林相比，替格瑞洛能够显著减少静脉血栓再发和死亡率，同时还能减少出血风险。
替格瑞洛还具有更快的药效作用和更短的半衰期，使其在实际应用中更受医生和患者的青睐。
三、替格瑞洛在非瓣膜性房颤的治疗中的研究进展替格瑞洛在非瓣膜性房颤的抗凝治疗中也取得了良好的效果。
大规模临床试验表明，替格瑞洛能够在降低血栓栓塞风险的同时减少出血风险，具有较好的安全性和耐受性。
并且替格瑞洛不需要长期的INR监测，给患者带来了更便捷的治疗体验。
替格瑞洛已成为非瓣膜性房颤患者抗凝治疗的首选药物之一。
五、替格瑞洛在临床应用中的局限性和挑战虽然替格瑞洛在静脉血栓栓塞症和非瓣膜性房颤的治疗中取得了显著的研究进展，但其在临床应用中仍存在一些局限性和挑战。
替格瑞洛在肾功能不全的患者中的应用仍存在一定的风险，需要患者进行定期监测。
在特定的手术和创伤情况下，替格瑞洛的应用也需要谨慎。
未来需要进一步的临床研究和观察，以全面评估替格瑞洛在不同人群和情况下的应用效果和安全性。
抗凝药物的研究进展及临床应用现状
抗凝药物的研究进展及临床应用现状抗凝药物的研究进展及临床应用现状1：引言1.1 研究背景1.2 目的和意义2：抗凝药物的分类和作用机制2.1 血小板抑制剂2.2 抗凝剂2.2.1 直接抗凝剂2.2.2 间接抗凝剂3：抗凝药物的研究进展3.1 传统抗凝药物研究3.1.1 口服抗凝药物3.1.2 静脉注射抗凝药物3.2 新型抗凝药物研究3.2.1 直接凝血酶抑制剂3.2.2 抗凝酶抑制剂3.2.3 抗因子Xa药物3.2.4 其他新型抗凝药物4：抗凝药物的临床应用现状4.1 血栓性疾病的治疗4.1.1 静脉血栓栓塞症的治疗4.1.2 心房颤动患者的抗凝治疗 4.1.3 罕见血栓性疾病的治疗4.2 抗凝药物的不良反应和安全性评价 4.2.1 出血4.2.2 肝功能损害4.2.3 肾功能损害4.2.4 药物相互作用4.3 抗凝药物的使用注意事项4.3.1 剂量调整4.3.2 患者筛选4.3.3 遗传因素的影响5：抗凝药物的未来发展趋势5.1 研究领域的展望5.2 新药研发的方向6：结论7：参考文献附件：本文中涉及的相关研究文献和数据法律名词及注释：1：口服抗凝药物：指患者通过口腔途径摄入的抗凝药物，常见的有华法林、达比加群酮等。
2：静脉注射抗凝药物：指患者通过静脉途径注射的抗凝药物，常见的有肝素、低分子肝素等。
3：直接凝血酶抑制剂：指通过直接抑制凝血酶活性来达到抗凝作用的药物，例如达比加群酮、阿哌沙班等。
4：抗凝酶抑制剂：指通过抑制凝血酶前体的活化过程来达到抗凝作用的药物，例如华法林、香豆素等。
5：抗因子Xa药物：指通过抑制凝血酶的形成过程中的因子Xa活性来达到抗凝作用的药物，例如利伐沙班、伊早等。
抗血栓药物的研究进展
抗血栓药物的研究进展一、概述血栓性疾病是一类严重威胁人类健康的病症，其发病过程涉及血液凝固和血小板聚集等多个环节。
抗血栓药物作为治疗血栓性疾病的重要手段，近年来在研究和应用方面取得了显著的进展。
这些药物通过阻止血液凝固过程、溶解已形成的血栓或阻止血小板聚集等方式，有效地预防和治疗心脑血管疾病、动脉和静脉血栓形成等疾病。
随着科技的不断进步和医药研发水平的提高，抗血栓药物的研究呈现出多样化、精细化的趋势。
传统的抗凝药物如华法林和肝素等，虽然在一定程度上能够预防和治疗血栓性疾病，但长期使用存在副作用和风险。
研发新型、高效、安全的抗血栓药物一直是医药领域的热点和难点。
抗血小板药物和抗凝药物两大类别的新型抗血栓药物不断涌现，如硝替沙星、替罗非班等抗血小板药物，以及达比加群、利妥昔单抗等抗凝药物。
这些新药物具有作用机制独特、副作用小、疗效显著等优点，为血栓性疾病的治疗提供了新的选择。
除了药物治疗外，物理预防、康复运动以及饮食调整等手段也在血栓性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。
这些综合措施的应用，使得血栓性疾病的防治更加全面和有效。
抗血栓药物的研究进展不仅体现在新型药物的研发和应用上，也体现在综合防治策略的制定和实施上。
随着医药科技的不断进步和临床经验的不断积累，抗血栓药物的研究将继续深入，为血栓性疾病的预防和治疗提供更加安全、有效的手段。
1. 血栓形成的机制与危害血栓形成是一种复杂的生理过程，其机制涉及血液凝固系统的多个组分和血管壁的相互作用。
在正常生理状态下，血液凝固系统处于动态平衡中，既能够迅速止血，又避免不必要的血栓形成。
在某些病理条件下，如血管损伤、血流缓慢或血液成分异常时，这种平衡可能被打破，导致血栓形成。
血栓形成的核心机制包括血小板活化和聚集、凝血功能亢进以及血管内皮细胞损伤等。
血小板在血管损伤部位被激活，通过一系列反应形成血小板聚集体，进而构成血栓的骨架。
凝血系统被激活，凝血酶原转化为凝血酶，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的基质。
心房颤动的抗凝药物研究进展
【 ｅ ｏｄ】 Ａｒｌ ｂ ｌｔｎ Ａ ｔｏｇｌｉ ｅ ｐ ； Ｗａａ ｎ Ｄｂ ａ ａ ｔ ｉｔ； Ａ Ｄ ８７ Ｋ ｙｗ ｒｓ ｔａ ｆ ｒｌｉ ； ｎｅａ ａｏ ｔ ｒ ｙ ｉ ｉ ａｏ ｉ ｉ ｕ ｔｎ ｈ ａ ｆｉ ｒｒ ； ａｉ ｔ ｎｅ ｘａ Ｚ ０３ ； ｇ ｒ ｅ ｌｅ
存 在 许 多 局 限 性 。 正 在 进 行 房 颤 抗 凝 治 疗 临 床 评 价 的 新 型 抗 凝 药 包 括 达 比加 群 酯 、 Ｚ ０ ３ 、 伐 沙 班 、 哌 Ａ Ｄ ８７ 利 阿
沙班等 对房 颤患 者卒 中和 全 身性血 栓栓 塞 的预 防 效果 不劣 于 华法林 ， 且使 用 更 简便 、 全 ， 现 了 良好 的 并 安 展
ｄ的 幅 度 逐 渐 递 增 。 连 续 监 测 Ｉ Ｒ值 ， 至 其 并 Ｎ 直
要危 险因素有卒 中 、Ｉ ＴＡ或体栓塞 、年 龄 ≥７ ５岁 ， 临 床 相关 的 非 主 要 危 险 因素 有 高 血 压 、 尿 病 、 糖 心
衰或 ＬＥ Ｖ Ｆ≤４ ％ 、 性 、 龄 ６ — ４岁 、 管 疾 ０ 女 年 ５７ 血 病 。 该 指 南 提 出 对 中 风 危 险 分 层 采 用
【 要 】 阐述近 年 来心房 颤动抗 凝 药物 的研 究进展 。２１ 年 Ｅ Ｃ房颤 治 疗指 南强调 了抗 凝 治疗的 重要 摘 ００ Ｓ
性 华 法林 因为其 出血 风 险 高， 疗窗狭 窄和 需要 常规 检测 凝血酶 原 时间 国际标准化 比值 （Ｎ ， 以使 用 时 治 Ｉ Ｒ） 所
Ｃ Ａ Ｄ ２ Ａ ｃ评 分 方 案 ．即慢 性 心 衰／ 心 室 功 Ｈ ２ ＳＶ Ｓ 左
能 障 碍 （ 、 血 压 （ 、 尿 病 （ 、 管 疾 病 ｃ） 高 Ｈ） 糖 Ｄ） 血 （ 、 龄 ６ ～ ４岁 （ 、 别 （ 性 ） 项 积 １分 ， Ｖ） 年 ５７ Ａ）性 女 每 年龄 ≥７ ５岁 （ 、 中／ Ｉ 栓 栓塞 史 （ ） Ａ）卒 Ｔ血 Ｓ 每项 积 ２ 分， 最高积 ９ 。评分为 ０ 分 分优先 推荐不治 疗 。 或 者 口服 阿 司 匹 林 ； 优 先 推 荐 华 法 林 ： １分 ≥２分 推 荐 华 法 林 或 新 型 抗 凝 药 ．使 用 华 法 林 抗 凝 治 疗 时
新型抗凝药的研究进展和临床应用-2009
新型抗凝药的研究进展和临床应用作者：wangyu 科研信息来源：文献资料点击数：66 更新时间：2009-12-14[关键词]：抗凝药,临床应用,凝血酶抑制剂,比伐卢定,阿加曲班传统抗凝药物主要有三类:维生素K阻滞剂、普通肝素和低分子量肝素。
维生素K阻滞剂华法林是最常用的口服抗凝药,已在临床使用超过50 年,但存在很多局限性:起效延缓、安全窗窄、受饮食影响、频繁的国际标准比值(INR)监测及剂量调节、与多种药物之间存在相互作用和大出血不少见等, 因此多年来人们一直在寻找一种安全有效方便的抗凝药物,由此加速了新型抗凝药研发的步伐。
近年来已涌现出许多以凝血过程中特定的凝血因子或凝血步骤为靶目标的新型抗凝剂(表1)。
传统抗凝药物(肝素和华法林)作用于多个凝血因子,而新型抗凝药主要特点是针对单个凝血因子的抑制作用,有良好的生物利用度,不存在与食物或药物的交叉反应,药物起效快,抗凝效果可预测,不良反应少。
1 直接凝血酶抑制剂凝血酶的形成是凝血过程的中心环节。
直接凝血酶抑制剂直接与凝血酶的活化位点结合而抑制凝血酶,从而抑制纤维蛋白原转化为纤维蛋白,同时抑制活化因子V(FVa)、活化因子Ⅷ (FNa)、活化因子Ⅸ(FIX a)、活化因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)以及血小板激酶活化受体。
直接凝血酶抑制剂很少与血浆中的其他蛋白结合,因此其抗凝效果可以预测。
1.1 水蛭素水蛭素最初是从医用水蛭的唾液腺中分离出来的一种含有65个氨基酸的多肽,它与凝血酶的结合是不可逆的,无特异的阻滞剂,静脉注射后半衰期为60 min,皮下注射后为120 min。
主要由肾脏清除,肾功能不全患者应注意调整药物剂量。
水蛭素的抗凝作用可采用激活的部分凝血活酶时间 (AP TT)进行监测。
1.2 重组水蛭素(来匹卢定, 1ep irud in)重组水蛭素能与凝血酶以1∶1比例形成高亲和力、不可逆的复合物,从而使凝血酶失去凝血活性。
静脉注射给药血浆半衰期为0.5～1 h,通过肾脏清除,因此肾功能不全的患者需要调整用药剂量。
抗凝治疗的最新研究进展
抗凝治疗的最新研究进展抗凝治疗是一种常见的临床治疗方法，主要用于预防和治疗血栓性疾病。
随着医学科技的不断进步，抗凝治疗的研究也在不断取得新的进展。
本文将就抗凝治疗的最新研究进展进行详细探讨。
在过去的几年里，抗凝治疗领域涌现出了许多新的药物和疗法。
其中，最受关注的是直接口服抗凝剂（DOACs）。
DOACs相比传统的维生素K拮抗剂（如华法林）具有许多优势，包括快速起效、无需经常监测、副作用少等。
大量研究表明，DOACs在预防和治疗血栓性疾病方面具有与维生素K拮抗剂相媲美甚至更好的效果。
除了DOACs之外，一些新型抗凝药物也在不断涌现。
例如，选择性凝血因子抑制剂、抗凝酶等。
这些新型药物具有更好的靶向性和安全性，为抗凝治疗提供了更多的选择。
此外，近年来的研究还发现，个体化治疗在抗凝治疗中的作用越来越重要。
通过基因检测等方法，可以针对患者的遗传特征和代谢情况来选择最合适的抗凝药物和剂量，从而提高治疗效果，降低不良反应的发生率。
在抗凝治疗的实践中，也出现了一些新的治疗策略。
比如，联合应用多种抗凝药物进行治疗，可以发挥不同药物的优势，达到更好的抗凝效果。
另外，一些新型的治疗装置，如可穿戴设备和智能药盒等，也为抗凝治疗提供了便利。
总的来说，抗凝治疗在不断发展和完善，新的药物、治疗策略和技术的出现为患者提供了更好的治疗选择。
然而，也需要注意，抗凝治疗仍存在一些问题和挑战，如出血风险、药物相互作用等，需要在实践中不断总结经验，提高治疗的安全性和有效性。
未来，随着科学技术的不断进步，相信抗凝治疗领域会有更多的新突破，为预防和治疗血栓性疾病带来更多希望。
希望通过本文的介绍，读者对抗凝治疗的最新研究进展有所了解，为临床实践提供参考和启示。
赛诺菲STEMI抗凝新进展(完整版)
13 The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30
与普通肝素或安慰剂相比，磺达肝癸钠减 少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14%
P=0.008
普通肝素 或
安慰剂
14%
磺达肝癸钠
累积风险 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12
12
OASIS-6研究设计
12,092 STEMI 患者
溶栓治疗, 直接PCI 或未实施再灌注
第一层 无普通肝素 使用指征
随机化
第二层 有普通肝素使用指征
磺达肝癸钠 s.c.
2.5 mg qd/8天
N=2822
安慰剂 8天
N=2835
磺达肝癸钠s.c. 2.5 mg qd/8天
N=3212
普通肝素 i.v. 24-48 h
7
Eur Heart J. 2010 Sep;31(17):2097-102
PCI-ExTRACT 亚组研究
临床工作中，大部分STEMI患者均接受PCI治疗。依诺肝 素在PCI治疗中的获益如何？
ExTRACT-TIMI 25研究中共有 20479例患者被随机分组
10,256例分入依诺肝素组
10,223例分入普通肝素组
STEMI抗凝新进展
1
提纲
STEMI抗凝治疗的基石 —— ExTRACT-TIMI25研究
新型药物的探索 —— OASIS-6研究
STEMI患者PCI围术期优化抗凝策略 —— ATOLL研究
2
ExTRACT-TIMI 25 研究设计
STEMI < 6 小时 符合溶栓指征
阿司匹林 (ASA)
新型抗凝药特异性拮抗剂的最新研究进展
㊃综述㊃通信作者:陈亚丽,E m a i l :185********@163.c o m新型抗凝药特异性拮抗剂的最新研究进展潘 娅1,陈亚丽2(1.河北医科大学第三医院心内科,河北石家庄050051;2.河北医科大学第二医院心内科,河北石家庄050000) 摘 要:随着新型口服抗凝药用于临床,与其相关的出血事件受到广泛关注;其半衰期短,多数情况下无需特异性拮抗剂;但是在大出血㊁紧急手术时,缺乏特异性拮抗剂将增加临床治疗难度㊂为此,积极研发新型口服抗凝药特异性拮抗剂成为心血管领域的热点问题㊂现将反应良好的新型抗凝药特异性拮抗剂I d a r u c i z u m a b ,A n d e x a n e t a l f a ,C i a p a r a n t a g 的最新研究成果和前景进行总结㊂关键词:抗凝药;i d a r u c i z u m a b ;a n d e x a n e t a l f a ;c i a p a r a n t a g 中图分类号:R 973.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)10-0909-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.10.021 现阶段,用于临床的新型口服抗凝药包括达比加群酯㊁利伐沙班㊁阿派沙班㊁依度沙班㊂它们在R E -L Y ,R O C K E T -A F ,A R I S T O T L E ,E N G A G E A F -T I M I 48等试验中被分别证实其抗凝效应不劣于华法林,颅内出血发生率较华法林低,胃肠道出血发生率较华法林高[1-2]㊂国内最新m e t a 分析结果亦证实四种新型抗凝药物的抗凝效应不劣于华法林,且发现达比加群酯的消化道出血发生率较华法林组低[3]㊂这些研究成果使新型口服抗凝药的临床抗凝效果得到广泛认可㊂另外,新型口服抗凝药很少受食物㊁药物影响,以及无需监测[1]等优点为新型抗凝药临床抗凝治疗拉开了新的篇章㊂然而临床工作中常常会遇到应用上述药物过程中患者出现大出血或需要紧急手术等情况,这就需要积极使用相关抗凝药物拮抗剂㊂目前国内拮抗新型口服抗凝药效应的方法有:活性炭㊁血液滤过㊁凝血酶原复合物㊁抗纤溶药㊁输血㊂其中,活性炭通过吸附肠道内新型抗凝剂发挥效应,作用甚微[4-6];血滤可清除49%~68%的达比加群酯,对血浆结合率较高的利伐沙班㊁依度沙班㊁阿派沙班的作用并不明显[4,6];凝血酶原复合物增加栓塞事件的发生[6-7];抗纤溶药在凝血因子缺乏性出血中仅作为二线用药,其主要用于纤溶酶亢进[8];输血则增加心脏负荷,造成急性肺部损伤,出现输血相关反应[9]㊂可见,传统拮抗新型口服抗凝药的方法有限,研发特异性拮抗剂十分必要㊂1 研究进展1.1 I d a r u c i z u m a b I d a r u c i z u m a b 是一种结构类似于凝血酶的人源性单克隆抗体片段,结合达比加群酯的能力是凝血酶的350倍[10]㊂静脉注射I d a r u c i z u m a b 能逆转小鼠体内达比加群酯所致的凝血时间延长[10]㊂G r o t t k e 等[11]进行的顿挫性猪肝损伤实验中,静脉注射I d a r u c i z u m a b (30m g /k g,60m g /k g)后,可缩短达比加群酯所致的凝血酶原时间,减少动物出血㊂I d a r u c i z u m a b 能逆转达比加群酯抗凝效应,在临床试验中同样得到证实㊂G l u n d 等[12]试验评价I d a r u c i z u m a b 的代谢动力学和安全性,结果显示:I d a r u c i z u m a b 的半衰期为39~54分钟,4小时后药物清除率达96%,无严重不良反应㊂另一试验进一步研究I d a r u c i z u m a b 针对达比加群酯的作用,给予志愿者达比加群酯220m g ,2次/d ,连续7次,后依次再静脉注射不同剂量I d a r u c i z u m a b ,结果显示:I d a r u c i z u m a b 可逆转达比加群酯的抗凝作用;但是给予2g 以上的组中,其逆转达比加群酯的效应可持续3天㊂随访3个月未发现该药的严重不良反应,没有凝血酶原活性[13]㊂综合二期临床试验数据,确定了5g I d a r u c i z u m a b 的临床受益,并进行了三期临床试验㊂三期试验期中期数据招募90例患者,A 组为接受达比加群酯治疗过程中出现无法控制或危及生命的出血患者(51例),B 组为需紧急手术或介入性操作的患者(39例)㊂最终结果显示:在4小时内逆转达比加群酯抗凝作用[其效应采用凝血酶凝固时间(d T T )㊁蛇静脉酶凝结时间(E C T )衡量]达到100%,且具有活性的达比加群酯浓度降低,无相关严重不良事件的发生[14]㊂R E -V E R S E A D T M 最新研究共招募494例患者,结果与中期研究结果一致㊂所报告的严重不良反应不是药物本身所导致㊂A 组中有颅外出血的患者,达到确切的中位止血时间为3.5~4.5小时㊂B 组中93%患者在手术中的止血时间正常,术前注射I d a r u c i z u m a b 的中位时间为1.6小时㊂随访3个月总血栓事件发生率为6.3%,30天病㊃909㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.死率为12.3%(A)和12.4%(B),90天病死率为18.7%(A)和18.5%(B),66%的死亡患者发生血栓事件前未接受抗凝治疗[15]㊂最新公布的R E-V E R S E A D终点结果示4小时内5g I d a r u c i z u m a b 逆转效应可在100%患者中看到,逆转与年龄㊁性别㊁基线肾功能或达比加群酯的浓度无关[16]㊂R E-V E C T O评估I d a r u c i z u m a b在临床实践环境中的使用模式,预计于2018年底完成㊂总之,I d a r u c i z u m a b 可以逆转达比加群酯的抗凝效应,且具有剂量依赖性,5g I d a r u c i z u m a b可4小时内逆转治疗量的达比加群酯的抗凝活性㊂1.2 A n d e x a n e t A n d e x a n e t是无内在活性的重组F X a变构体㊂A n d e x a n e t与游离直接F X a抑制剂具有高度亲和性,按1ʒ1结合后恢复内源性F X a的活性;此外,A n d e x a n e t竞争性地结合低分子肝素或活化的戊多糖抗凝血酶Ⅲ,从而间接逆转抗凝效应㊂临床前期试验证实A n d e x a n e t可逆转F X a抑制剂的抗凝作用㊂啮齿类动物模型中,A n d e x a n e t缩短凝血酶原时间㊁减小国际标准化比率㊂另一大鼠实验中,给予断尾后皮下注射低分子肝素或磺达肝素,静脉注射A n d e x a n e t后可减少大鼠出血㊁降低未结合低分子肝素或磺达肝素的血药浓度[17],在动物实验安全有效的基础上,依次推进临床试验进程,并取得良好的数据反馈㊂在一期临床试验中,32例健康志愿者随机给予不同剂量的A n d e x a n e t(30㊁90㊁300㊁600m g)或安慰剂,1次/d,连续给药28天㊂取志愿者血浆后,将50n g/m l利伐沙班加入到血浆样本内,结果显示,A n d e x a n e t能够剂量相关性地逆转利伐沙班的抗F X a活性[18]㊂试验期间没有血栓形成或其他不良反应等事件的出现㊂二期试验进一步证实A n d e x a n e t 逆转F X a抑制剂的能力与血液中游离的F X a抑制剂具有相关性,无严重的不良反应,没有出现F X a相关抗体,但是有短暂的D-二聚体(D-d i m e r)㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加[19-20]㊂一些相关的二期试验还在研究中㊂三期随机双盲对照试验A N N E X A-A 和A N N E X A-R用于评价服用阿哌沙班和利伐沙班健康志愿者的安全性和有效性,结果示:应用A n d e x a n e t2~5分钟后可快速降低抗F X a的活性,而静脉持续给药后该效应可被延迟㊂A N N E X A-A/ A N N E X A-R两组中凝血酶浓度均较原先增加ȡ96%㊂在随访中未出现严重的不良反应,仍有短暂的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加[21]㊂三期试验在无严重不良反应的基础上,针对大出血患者施行多中心㊁前瞻性㊁开放性A N N E X A-4试验[22]㊂该试验初期招募67例(平均年龄77岁)在使用F X a抑制剂18小时内出现大出血的患者,所有患者接受首次静脉注射A n d e x a n e t,随后给予2小时弹丸式给药,12小时内评估患者抗F X a活性变化和临床止血效果㊂接受首次静脉注射A n d e x a n e t后,利伐沙班治疗组抗F X a活性相对基线降低89%,阿派沙班治疗组抗F X a活性相对基线降低93%㊂从2小时维持静脉输液期间,抗F X a活性水平可保持,停止给药后4小时利伐沙班治疗组抗F X a活性相对基线下降39%,而阿派沙班治疗组相对基线下降30%㊂1例应用依诺肝素治疗的患者,抗F X a活性从最初用A n d e x a n e t前的0.61U/m l减少到用药末0.15U/ m l,停止用药后4小时抗F X a活性为0.46U/m l㊂12小时后,37例患者临床止血效果良好㊂截至2016年6月17日对这67例患者分析结果示:A n d e x a n e t首次静脉注射或随后2小时静脉滴注可显著降低X a 抑制剂相关急性大出血患者的抗F X a的活性,有效止血率为79%,未发现中和性抗体,仅有短暂的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加㊂随访30天18%的患者出现血栓栓塞事件,认为是由患者高凝所致[22]㊂总之,A n d e x a n e t可以逆转F X a抑制剂抗凝作用,但是具有剂量依赖性,停药后抗F X a活性会稍有反弹但无严重不良反应㊂紧急逆转抗F X a抑制剂抗凝作用的试验仍需要大量数据反馈㊂1.3 A r i p a z i n e A r i p a z i n e是一种水溶性小分子阳离子化合物,以非共价氢键结合的方式连接口服凝血酶抑制剂㊁F X a抑制剂㊁磺达肝素或低分子肝素上,以阻止其发挥抗凝作用㊂临床前试验研究证实A r i p a z i n e可以逆转多种抗凝剂的效应,对凝血过程没有影响[23]㊂S u l l i v a n等[24]通过测定抗F X a活性的方法,证实A r i p a z i n e可逆转利伐沙班或阿哌沙班的抗凝作用,且A r i p a z i n e与华法林及常用的心血管药物和抗癫痫药物不产生相互作用㊂未应用新型抗凝剂的样本中,A r i p a z i n e不会改变标准的凝血酶活动度,不影响肝酶微粒体的代谢㊂临床试验在前期试验成功基础上正在进行㊂A r i p a z i n e相关的一期试验,共招募80例健康志愿者,每人首先依度沙班60 m g口服,然后A r i p a z i n e100~300m g静脉注射,通过检测凝血时间,观察到A r i p a z i n e能够逆转依度沙班的抗凝血活性㊂该药可在10分钟内将凝血时间减少至患者正常基线值的10%,起效迅速,可在10~ 30分钟内使凝血基线恢复至正常值,并且可以持续24小时㊂其没有严重不良事件发生,促凝活性的标记(D-d i m e r㊁凝血酶原片段㊁组织因子途径抑制剂)都不变[25]㊂二期㊁三期试验尚在进行中㊂㊃019㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.2发展前景I d a r u c i z u m a b治疗受试者中,头痛占所有不良反应的5%[15,26]㊂在R E-V E R S E研究之前并没有报道相关血栓事件[12-13]㊂最新报道认为血栓形成与I d a r u c i z u m a b应用关系不大[15]㊂从目前数据看, I d a r u c i z u m a b耐受性良好㊂2015年美国食品药品监督管理局(F D A)已认证通过达比加群酯的特异性逆转剂I d a r u c i z u m a b,同时第4版(2016)‘欧洲创伤性严重出血和凝血病管理指南“[8]也将I d a r u c i z u m a b 写入其中,作为拮抗达比加群酯1B类推荐㊂显然该药有望作为逆转达比加群酯抗凝剂的首选用药㊂鉴于该药物特异性拮抗达比加群酯抗凝效应,因而应用范围较窄,但最近国内对新型抗凝药物成本效果分析中,我国少数发达地区达比加群酯显示的成本效果优于其他抗凝药[27]㊂随着医疗改革逐步深化,达比加群酯有望在我国扩大使用范围,I d a r u c i z u m a b 的存在价值不容小觑㊂就A n d e x a n e t作用机制来看,拮抗抗凝药物范围较I d a r u c i z u m a b广泛,为现在普遍使用的低分子肝素或璜达肝素提供解救方法㊂但仍缺少A n d e x a n e t逆转低分子肝素㊁磺达肝癸钠的临床数据㊂试验中出现的D-d i m e r㊁凝血酶片段1㊁凝血酶片段2增加,与血栓不良事件的关系不能完全排除㊂A n d e x a n e t的研究进程远慢于I d a r u c i z u m a b,但我们仍期待该药的相关研究,以便逆转多种抗凝剂效应㊂目前A r i p a z i n e正在研究初期,其逆转各抗凝剂的效应不够明确,还需进一步比较观察㊂A r i p a z i n e逆转多种抗凝药㊁易检测㊁不需要持续给药的优点将促进该药进一步临床研究应用㊂新型口服抗凝药特异性拮抗剂的研究正在进行中,我们需要更多临床数据支持㊂目前F D A已批准I d a r u c i z u m a b上市,一些合并特殊疾病(妊娠㊁哺乳期患者㊁肾功能减退)的研究结果还有待观察统计㊂而A n d e x a n e t未发现严重不良反应,其抗凝范围较广泛更值得我们期待㊂当然A r i p a z i n e的研究成果能够带给患者更多选择㊂参考文献:[1]S t a m b l e r B S.A n e w e r a o f s t r o k e p r e v e n t i o n i n a t r i a lf i b r i l l a t i o n:c o m p a r i ng an e w g e n e r a t i o no f o r a l a n t i c o a g u l a n t sw i t hw a r f a r i n[J].I n tA r c h M e d,2013,6(1):46.[2] M e g a J L,W a l k e r J R,R u f f C T,e t a l.G e n e t i c s a n d t h e c l i n i c a lr e s p o n s e t o w a r f a r i n a n d e d o x a b a n:f i n d i n g s f r o m t h er a n d o m i s e d,d o u b l e-b l i n d E N G A G E A F-T I M I48t r i a l[J].L a n c e t,2015,385(9984):2280-2287.[3]颜建龙,赛音夫,L AM H O A N G T R U C,等.新型口服抗凝药对我国非瓣膜性心房颤动患者治疗效果与安全性的M e t a分析[J].中国全科医学,2017,20(11):1341-1347.[4] C r o w t h e r M,C r o w t h e r MA.A n t i d o t e s f o r n o v e l o r a la n t i c o a g u l a n t s:c u r r e n t s t a t u s a n d f u t u r e p o t e n t i a l[J].A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s cB i o l,2015,35(8):1736-1745.[5] M a j e e dA,H w a n g H G,C o n n o l l y S J,e t a l.M a n a g e m e n t a n do u t c o m e s o fm a j o rb l e e d i n g d u r i n g t r e a t m e n tw i t hd a b i g a t r a no rw a r f a r i n[J].C i r c u l a t i o n,2013,128(21):2325-2332. [6] G r a n d h i R,N e w m a n W C,Z h a n g X,e t a l.A d m i n i s t r a t i o no f4-f a c t o r p r o t h r o m b i nc o m p l e xc o n c e n t r a t ea sa na n t i d o t ef o ri n t r a c r a n i a l b l e e d i n g i n p a t i e n t s t a k i n g d i r e c t f a c t o r x ai n h i b i t o r s[J].W o r l dN e u r o s u r g,2015,84(6):1956-1961.[7]S i e g a lD M,G a r c i a D A,C r o w t h e r MA.H o wIt r e a tt a r g e t-s p e c i f i c o r a l a n t i c o a g u l a n t-a s s o c i a t e db l e e d i n g[J].B l o o d,2014, 123(8):1152-1158.[8]郭永建,田兆嵩.‘欧洲创伤性严重出血和凝血病管理指南(第4版)“主要推荐意见及其启示[J/O L].中国输血杂志,2016, 29(4):444-450.[9] P a n d e y S,V y a s G N.A d v e r s ee f f e c t so f p l a s m at r a n s f u s i o n[J].T r a n s f u s i o n,2012,52(1):65-79.[10]S c h i e l eF,v a nR y nJ,C a n a d aK,e t a l.As p e c i f i c a n t i d o t e f o rd a b i g a t r a n:f u n c t i o n a l a n d s t r u c t u r a l c h a r a c te r i z a t i o n[J].B l o o d,2013,121(18):3554-3562.[11] G r o t t k eO,H o n i c k e l M,v a n R y nJ,e ta l.I d a r u c i z u m a b,as p e c i f i cd a b i g a t r a n r e v e r s a la g e n t,r e d u c e s b l o o dl o s si n ap o r c i n em o d e l o f t r a u m aw i t hd a b i g a t r a na n t i c o a g u l a t i o n[J].JA m C o l l C a r d i o l,2015,66(13):1518-1519.[12] G l u n dS,M o s c h e t t i V,N o r r i s S,e t a l.Ar a n d o m i s e d s t u d y i nh e a l t h y v o l u n t e e r st oi n v e s t i g a t et h es a f e t y,t o l e r a b i l i t y a n dp h a r m a c o k i n e t i c s o f i d a r u c i z u m a b,a s p e c i f i c a n t i d o t e t od a b i g a t r a n[J].T h r o m bH ae m o s t,2015,113(5):943-951.[13] G l u n dS,S t a n g i e rJ,S c h m o h l M,e ta l.S a f e t y,t o l e r a b i l i t y,a n d e f f i c a c y o f i d a r u c i z u m ab f o r t h e r e v e r s a l o f t h ea n t i c o a g u l a n t e f f e c t o f d ab i g a t r a n i n h e a l t h y m a l e v o l u n t e e r s:ar a n d o m i s e d,p l a c e b o-c o n t r o l l e d,d o u b l e-b l i n d p h a s e1t r i a l[J].L a n c e t,2015,386(9994):680-690.[14] P o l l a c kC VJ r,R e i l l y P A,E i k e l b o o mJ,e t a l.I d a r u c i z u m a b f o rd a b i g a t r a n re v e r s a l[J].NE n g l JM e d,2015,373(6):511-520.[15][N o a u t h o r s l i s t e d].E r r a t u m:U p d a t e s o n i d a r u c i z u m a b[J].B rD e n t J,2017,222(4):226.[16] P o l l a c kC VJ r,R e i l l y P A,E i k e l b o o mJ,e t a l.I d a r u c i z u m a b f o rd a b i g a t r a nre v e r s a l-f u l lc o h o r ta n a l y s i s[J].N E ng lJ M e d,2017,377(5):431-441.[17] L u G,D e G u z m a n F R,H o l l e n b a c h S J,e t a l.A s p e c i f i ca n t i d o t e f o rr e v e r s a lo fa n t i c o a g u l a t i o nb y d i r ec ta n di nd i re c ti n h i b i t o r s o f c o a g u l a t i o n f a c t o rX a[J].N a tM e d,2013,19(4):446-451.[18] C r o w t h e rMA,K i t tM,M c C l u r e M,e t a l.R a n d o m i z e d,d o u b l e-b l i n d,p l ac e b o-c o n t r o l l ed s i n g le a s c e n d i n g d o s e p h a r m a c o k i n e t i ca n d p h a r m a c o d y n a m i c s t u d y o f P R T064445,a u n i v e r s a la n t i d o t ef o rf a c t o r X ai n h ib i t o r s(a b s t r ac t)[J].A r t e r i o s c l e rT h r o m bV a s cB i o l,2013,33(5):10.(下转第916页)㊃119㊃‘临床荟萃“2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r5,2017,V o l32,N o.10Copyright©博看网. All Rights Reserved.[15] C h a n g JE ,P e t e r s o n C ,C h o iS ,e ta l .V c R -C V A Di n d u c t i o n c h e m o t h e r a p y f o l l o w e d b y ma i n t e n a n c e r i t u x i m ab i nm a n t l ec e l l l y m p h o m a :a W i s c o n s i n O n c o l o g y N e t w o r ks t ud y [J ].B rJ H a e m a t o l ,2011,155(2):190-197.[16] C h a n g J E ,L i H ,S m i t h M R ,e ta l .P h a s e2s t u d y of V c R -C V A D w i t h m a i n t e n a n c e r i t u x i m a b f o r u n t r e a t e d m a n t l ec e l l l y m p h o m a :a nE a s t e r nC o o p e r a t i v eO n c o l o g y G r o u p s t ud y (E 1405)[J ].B l o o d ,2014,123(11):1665-1673.[17] F u r t a d o M ,J o h n s o n R ,K r u ge r A ,e t a l .A d d i t i o n of b o r t e z o m i bt o s t a n d a r d d o s e c h o p c h e m o t h e r a p y i m pr o v e s r e s p o n s e a n d s u r v i v a l i n r e l a p s e dm a n t l e c e l l l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,168(1):55-62.[18] R o b a kT ,H u a n g H ,J i n J ,e t a l .B o r t e z o m i b -b a s e d t h e r a p y f o r n e w l y d i a g n o s e d m a n t l e -c e l ll y m p h o m a [J ].N E n g lJ M e d ,2015,372(10):944-953.[19] M o r r i s o n V A ,J u n g S H ,J o h n s o n J ,e t a l .T h e r a p y wi t h b o r t e z o m i b p l u sl e n a l i d o m i d ef o rr e l a p s e d /r e f r a c t o r y m a n t l e c e l l l y m ph o m a :f i n a l r e s u l t s o f a p h a s e I I t r i a l (C A L G B50501)[J ].L e u kL y m ph o m a ,2015,56(4):958-964.[20] 李颖璐.硼替佐米治疗滤泡性淋巴瘤疗效及不良反应的分析[J ].中国实验血液学杂志,2015,23(1):119-122.[21] E v e n sAM ,S m i t h M R ,L o s s o s I S ,e t a l .F r o n t l i n eb o r t e z o m i ba n d r i t u x i m ab f o r t h e t r e a t m e n t o f n e w l y d i a gn o s e d h i g h t u m o u r b u r d e n i n d o l e n t n o n -H o d g k i n l y m p h o m a :a m u l t i c e n t r e p h a s e I I s t u d y [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(4):514-520.[22] C o h e n J B ,S w i t c h e n k o J M ,K o f f J L ,e t a l .A p h a s e I I s t u d y of b o r t e z o m i ba d d e dt or i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,v i n c r i s t i n e ,a n d p r e d n i s o n e i n p a t i e n t s w i t hp r e v i o u s l y u n t r e a t e d i n d o l e n t n o n -H o d g k i n 's l y m p h o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2015,171(4):539-546.[23] C r a i g M ,H a n n a W T ,C a b a n i l l a s F ,e ta l .P h a s eI Is t u d y of b o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t h r i t u x i m a b ,c y c l o p h o s ph a m i d e a n d p r e d n i s o n ew i t ho rw i t h o u td o x o r u b i c i n f o l l o w e db y r i t u x i m a b m a i n t e n a n c e i n p a t i e n t s w i t h r e l a p s e d o r r e f r a c t o r y fo l l i c u l a r l y m ph o m a [J ].B r JH a e m a t o l ,2014,166(6):920-928.[24] G h o b r i a l I M ,H o n g F ,P a d m a n a b h a nS ,e t a l .P h a s e I I t r i a l o f w e e k l y b o r t e z o m i b i nc o m b i n a t i o n w i t hr i t u x i m a b i nr e l a ps e d o r r e l a p s e d a n d r e f r a c t o r y W a l d e n s t r o m m a c r o g l o b u l i n e m i a [J ].JC l i nO n c o l ,2010,28(8):1422-1428.[25] G a v r i a t o p o u l o u M ,G a r c ía -S a n zR ,K a s t r i t i sE ,e ta l .B D Ri n n e w l y d i a g n o s e d p a t i e n t sw i t h WM :f i n a l a n a l ys i s o f a p h a s e 2s t u d y a f t e r a m i n i m u mf o l l o w -u p o f6y e a r s [J ].B l o o d ,2017,129(4):456-459.[26] R u a n J ,M a r t i nP ,F u r m a nR R ,e t a l .B o r t e z o m i b p l u sC H O P -r i t u x i m a b f o r p r e v i o u s l y u n t r e a t e d d i f f u s e l a r ge B -c e l l l y m p h o m a a n d m a n t l ec e l ll y m p h o m a [J ].J C l i n O n c o l ,2011,29(6):690-697.[27] O f f n e r F ,S a m o i l o v a O ,O s m a n o v E ,e t a l .F r o n t l i n er i t u x i m a b ,c y c l o p h o s p h a m i d e ,d o x o r u b i c i n ,a n d p r e d n i s o n e w i t h b o r t e z o m i b (V R -C A P )o r v i n c r i s t i n e (R -C HO P )f o r n o n -G C BD L B C L [J ].B l o o d ,2015,24(6):74-81.[28] Z i n z a n i P L ,B r o c c o l iA.P o s s i b l e n o v e l a g e n t s i nm a r gi n a l z o n e l y m ph o m a [J ].B e s tP r a c tR e sC l i n H a e m a t o l ,2017,30(1-2):149-157.[29] T r o c h M ,J o n a k C ,M ül l a u e rL ,e ta l .A p h a s e Ⅱs t u d y of b o r t e z o m i b i n p a t i e n t s w i t h MA L T l y m ph o m a [J ].H a e m a t o l o gi c a ,2009,94(5):738-742.[30] C o n c o n iA ,M a r t i n e l l iG ,L o p e z -G u i l l e r m o A ,e ta l .C l i n i c a l a c t i v i t y o f b o r t e z o m i b i n r e l a p s e d /r e f r a c t o r yMA L Tl y m p h o m a s :r e s u l t so fa p h a s eI Is t u d y oft h eI n t e r n a t i o n a l E x t r a n o d a l L y m p h o m a S t u d y G r o u p (I E L S G )[J ].A n nO n c o l ,2011,22(3):689-695.[31] A r m i t a g eJ O.T h ea g g r e s s i v e p e r i p h e r a l T -c e l ll y m p h o m a s :2017[J ].A mJH e m a t o l ,2017,92(7):706-715.[32] K i m S J ,Y o o nD H ,K a n g HJ ,e t a l .B o r t e z o m i b i n c o m b i n a t i o n w i t hC H O Pa s f i r s t -l i n e t r e a t m e n t f o r p a t i e n t sw i t hs t a g e I I I /I V p e r i p h e r a lT -c e l l l y m p h o m a s :a m u l t i c e n t r e ,s i n g l e -a r m ,ph a s e 2t r i a l [J ].E u r JC a n c e r ,2012,48(17):3223-3231.[33] 顾姗姗,孙琪,杨威,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤研究进展[J ].现代肿瘤医学,2016,24(3):505-508.[34] 秦慧,汪延生,丁士华,等.皮下注射硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的疗效及安全性分析[J ].四川大学学报:医学版,2014,45(3):529-532.[35] 刘斯佳,杜新,蔡云,等.硼替佐米为主治疗多发性骨髓瘤的疗效与安全性临床观察[J ].临床血液学杂志,2016,29(7):563-567.收稿日期:2017-03-23 编辑:﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏﹏王秋红(上接第911页)[19] G h a d i m iK ,D o m b r o w s k iK E ,L e v y JH ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o rt h er e v e r s a lo f f a c t o rX a i n h i b i t o rr e l a t e da n t i c o a g u l a t i o n [J ].E x pe r tR e vH e m a t o l ,2016,9(2):115-122.[20] G r e i n a c h e r A ,T h i e l e T ,S e l l e n gK.R e v e r s a l o fa n t i c o a g u l a n t s :a n o v e r v i e w o fc u r r e n t d e v e l o p m e n t s [J ].T h r o m bH a e m o s t ,2015,113(5):931-942.[21] S i e g a lD M ,C u r n u t t eJ T ,C o n n o l l y SJ ,e ta l .A n d e x a n e ta l f a f o r t h er e v e r s a lo ff a c t o rx ai n h i b i t o ra c t i v i t y [J ].N E n glJ M e d ,2015,373(25):2413-2424.[22] C o n n o l l y S J ,M i l l i n g TJ J r ,E i k e l b o o mJ W ,e t a l .A n d e x a n e t a l f a f o r a c u t e m a j o r b l e e d i n g as s o c i a t e d w i t h f a c t o r x a i n h i b i t o r s [J ].NE n g l JM e d ,2016,375(12):1131-1141.[23] L uG ,D e G u z m a nF R ,H o l l e n b a c hS J ,e t a l .As pe c if i c a n t i d o t e f o r r e v e r s a l o f a n t i c o ag u l a t i o nb y di r e c t a n d i n d i r e c t i n h i b i t o r s o f c o a gu l a t i o n f a c t o rX a [J ].N a tM e d ,2013,19(4):446-451.[24] S u l l i v a nDWJ r ,G a dS C ,L a u l i c h tB ,e t a l .N o n c l i n i c a l s a f e t ya s s e s s m e n t o f p e r 977:a s m a l lm o l e c u l e r e v e r s a l a g e n t f o r n e w o r a l a n t i c o a g u l a n t sa n dh e p a r i n s [J ].I n tJ T o x i c o l ,2015,34(4):308-317.[25] A n s e l l J E ,B a k h r uS H ,L a u l i c h tB E ,e t a l .U s eo fP E R 977t or e v e r s e t h e a n t i c o a g u l a n t e f f e c t o f e d o x a b a n [J ].NE n gl JM e d ,2014,371(22):2141-2142.[26] V a n d e n D a e l e n S ,P e e t e r m a n s M ,V a n a s s c h e T ,e t a l .M o n i t o r i n g a n d r e v e r s a l s t r a t e g i e s f o rn e wo r a l a n t i c o a gu l a n t s [J ].E x p e r tR e vC a r d i o v a s cT h e r ,2015,13(1):95-103.[27] 吴玥,冯静,彭燕,等.新型抗凝药与华法林用于非瓣膜性房颤患者卒中防治的成本效果分析[J ].中国医院药学杂志,2016,36(12):1003-1007.收稿日期:2017-04-22 编辑:王秋红㊃619㊃‘临床荟萃“ 2017年10月5日第32卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 5,2017,V o l 32,N o .10Copyright ©博看网. All Rights Reserved.。
凝血因子Ⅹ a 抑制剂的临床应用研究进展
凝血因子Ⅹ a 抑制剂的临床应用研究进展摘要：近年来，随着血栓栓塞性疾病的发病率及死亡率的上升，新型口服抗凝药对于预防和治疗血栓栓塞性疾病具有重要的临床意义和应用价值。
新型口服抗凝药包括凝血因子Ⅹa抑制剂和直接凝血酶抑制剂，前者主要为利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班和贝曲沙班，后者代表药物为达比加群酯，在治疗血栓栓塞性疾病过程中具有无需频繁调整剂量、无需常规监测凝血功能、出血率低等优点。
本文对近年来国内外发表的凝血因子Ⅹa抑制剂治疗血栓栓塞性疾病研究进展的相关文献进行综述，为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
关键词：凝血因子Ⅹa抑制剂；临床应用；研究进展血栓栓塞性疾病是临床上十分常见的疾病，涉及全身各个器官，常引起心肌梗死、脑梗死和肺栓塞等严重后果。
血栓栓塞是血栓从形成部位脱落，在随血液流动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和器官缺血、缺氧、坏死及瘀血、水肿的病理过程，抗凝治疗主要是防止血管内血栓形成及进一步发展。
抗凝药凝血因子Ⅹa抑制剂作为临床上常用的防治血栓性疾病的药物，在治疗过程中存在肝肾毒性、药物蓄积、易出血或抗凝不足发生血栓栓塞等安全性问题[1]。
因此，科学合理地使用口服抗凝药治疗血栓栓塞性疾病越来越重要。
作者通过查阅近年来国内外发表的相关文献，对近期凝血因子Ⅹa抑制剂临床治疗研究相关进展作一综述，以期为临床规范化使用凝血因子Ⅹa抑制剂提供参考。
1.利伐沙班ROCKET AF试验[2]是一项多中心、随机、双盲临床试验，旨在比较利伐沙班(20 mg/d)与剂量调整的华法林在非瓣膜性心房颤动患者中对预防卒中和全身栓塞的效果。
该研究共入选了14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者，随机分为利伐沙班组(利伐沙班剂量20 mg/d，肌酐清除率30～49 ml/min者剂量调整为15 mg/d)与华法林组(目标INR 2.0～3.0，据此调整用药剂量)。
结果表明，在入选的14264例高风险的非瓣膜性心房颤动患者中，利伐沙班的效果不劣于华法林，在严重出血方面两者无显著性差异，但利伐他班颅内出血和致死性出血发生率低于华法林。
利伐沙班临床研究与应用进展
利伐沙班临床研究与应用进展利伐沙班是一种新型的口服抗凝药物，在临床上的应用日益广泛，为多种疾病的治疗带来了新的选择和突破。
本文将对利伐沙班的临床研究和应用进展进行详细阐述。
一、利伐沙班的作用机制利伐沙班是一种高选择性、直接抑制凝血因子 Xa 的口服药物。
凝血因子 Xa 处于凝血级联反应的中心位置，抑制其活性可以有效阻断凝血过程。
与传统的抗凝药物相比，利伐沙班具有作用靶点明确、起效迅速、药物相互作用少等优点。
二、临床研究进展1、预防静脉血栓栓塞症（VTE）在骨科大手术如髋关节置换术和膝关节置换术中，利伐沙班已被广泛研究用于 VTE 的预防。
多项临床试验表明，与低分子肝素等传统抗凝药物相比，利伐沙班在预防深静脉血栓形成和肺栓塞方面具有相似甚至更优的疗效，且出血风险并未显著增加。
2、治疗 VTE对于已经发生的 VTE，利伐沙班也展现出了良好的治疗效果。
研究显示，利伐沙班在治疗急性VTE 时，其有效性和安全性与华法林相当，但在使用的便利性上具有明显优势，无需频繁监测凝血指标。
3、预防非瓣膜性房颤患者的卒中非瓣膜性房颤患者发生卒中的风险较高，抗凝治疗是预防卒中的重要手段。
利伐沙班在这一领域的研究取得了显著成果。
临床试验证实，利伐沙班能够有效降低非瓣膜性房颤患者的卒中风险和全身性栓塞事件，且出血风险在可接受范围内。
4、其他领域的研究除了上述常见的应用领域，利伐沙班在一些其他疾病中的应用也在探索之中，如急性冠状动脉综合征、癌症相关血栓等。
三、临床应用优势1、口服给药，使用方便患者无需接受注射治疗，提高了治疗的依从性。
2、起效迅速能够在较短的时间内发挥抗凝作用，为疾病的治疗争取时间。
3、药物相互作用少与其他药物联合使用时，发生相互作用的风险较低，减少了潜在的不良反应。
4、固定剂量，无需频繁监测与华法林等需要频繁监测凝血指标并调整剂量的药物不同，利伐沙班通常采用固定剂量，简化了治疗方案。
四、临床应用注意事项1、出血风险虽然利伐沙班的出血风险相对较低，但仍需警惕。
抗凝药物新进展
抗凝药物新进展作者:李为民目前应用的华法林是维生素K拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，是40年来唯一被批准用于长期抗凝治疗的药物，尽管华法林疗效确切，但也存在缺陷，其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的监测来调整剂量以及与多种食物和药物间产生相互作用，在适当的治疗剂量也可能并发显著性出血而使其在临床应用中受到限制。
近年来研制的新型抗凝血药物将因更好的疗效，更大的安全性，使用更方便将给患者带来更多利益。
凝血酶(凝血因子Ⅱa)在凝血反应中起核心作用，Xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇处，二者都是抗凝药物的主要作用靶点。
新型抗凝药物的主要是针对凝血酶(凝血因子Ⅱa)和Xa因子的抑制剂。
一、凝血酶抑制剂目前，间接凝血酶抑制剂（肝素和低分子肝素）在临床中应用还比较广泛，主要用于急性冠脉综合征的抗凝治疗，在安全性方面，普通肝素由于分子量大，干扰血小板功能，可能会导致出血风险增加。
低分子量肝素抗凝活性可预测，对血小板影响小，安全性优于普通肝素。
间接凝血酶抑制剂可导致凝血酶不可逆性灭活，半衰期长，其作用受多种因素影响，且可产生药物间相互作用。
直接凝血酶抑制剂与凝血酶可逆性结合，且结合速度很快，半衰期短，作用不受患者年龄、性别和肾功能影响，无药物间相互作用。
随着人们对直接凝血酶抑制剂的认识不断深入，其临床应用逐渐增多，主要用于预防缺血性卒中，同时也可用于预防其他动脉栓塞性疾病、PCI 后预防再发缺血。
该类药物对正常凝血功能影响小，出血风险较小，安全性较高。
静脉使用的直接凝血酶抑制剂比伐卢定( Bivalirudin)是2000年12月FDA批准上市的直接凝血酶抑制剂，是一合成的含20个氨基酸的多肽的凝血酶直接的、特异的、可逆性抑制剂。
它可与游离型或与结合型凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，从而直接抑制凝血酶的活性。
在2008年的ACC 会议中公布的ISAR-REACT3临床研究对比了比伐卢定和肝素作为PCI辅助抗凝药物时的临床效果，研究结果表明在肌钙蛋白阴性的患者PCI术前接受600 mg 氯吡格雷治疗后术中应用比伐卢定和肝素进行辅助抗凝治疗时，在减少死亡、心肌梗死及急诊靶血管血运重建等主要终点事件方面，比伐卢定并不优于肝素；但是严重出血事件和轻微出血事件的发生率伐卢定比肝素明显减少，两组患者输血和血小板减少症的发生率相似。
抗凝类药物研究进展
抗凝类药物研究进展作者：黄爱容来源：《健康周刊》2018年第08期【摘要】随着人口老龄化程度和生活水平的提高，高血脂症、动脉粥样硬化及由之演变而来的心血管疾病的发病率和死亡率也呈上升趋势。
抗凝类药物主要是针对凝血级联反应中的凝血因子而发挥抗凝作用，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。
目前，临床上抗凝血类药物较多，包括肝素、华法林、比伐芦定、水蛭素和利伐沙班等。
本文就臨床上常用的抗凝类药物进行总结分析，为临床用药提供参考。
【关键词】抗凝；血液凝固；FXa；凝血酶抗凝类药物主要是针对凝血级联反应中的凝血因子而发挥抗凝作用，阻止血液凝固的药物，主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。
血栓性疾病是一类严重危害人类生命健康的疾病，其发病率和致死率位于各类疾病之首。
随着人口老龄化程度和生活水平的提高，高血脂症、动脉粥样硬化及由之演变而来的心血管疾病的发病率和死亡率也呈上升趋势。
血栓性疾病的形成是由于血液流动过程中在血管或心脏内膜表面形成的血栓引发的血管腔狭窄、闭塞，从而造成体内主要脏器缺血和梗塞，而引发各种心血管疾病。
1 机体凝血过程血液凝固是血液由流动状态变为凝胶状态的过程。
凝血过程中血液内一系列凝血因子相继被酶解激活的过程，通常被称为“瀑布学说”[1]。
凝血过程包括三个部分：凝血酶原激活物形成、凝血酶形成和纤维蛋白形成。
根据凝血酶原激活物形成启动途径和参与因子的不同，可将凝血过程分为内源性凝血和外源性凝血两条途径。
这两条凝血途径在FⅩa处汇合，形成凝血共同通路[2]。
接下来在凝血酶原酶复合物的作用下，凝血酶原被催化生成凝血酶，此为凝血过程的第二步。
凝血酶进而使可溶性的纤维蛋白原转化为不溶性的纤维蛋白，纤维蛋白单体相互交织成网，将红细胞、血小板、血浆蛋白及白细胞等网络在内，最终形成血凝块。
2 临床常见的抗凝类药物传统的抗凝类药物主要有：普通肝素、低分子量肝素和维生素K阻滞剂等。
肝素于1916年发现，其作为体外抗凝剂得以广泛应用。
抗凝药物研究进展
C li n i ca lM ed i ca ti o n J ou rna l文章编号:1672-3384(2010)-02-0009-04抗凝药物研究进展【作者】 史旭波北京同仁医院心血管中心 (北京 100730)【摘 要】 抗栓治疗主要针对凝血系统和血小板活化两个环节起作用;分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。
目前临床抗凝药物也主要作用于这两个环节,一些新型的抗凝药物逐步用于临床或是进入临床验证阶段。
本文综述了此类抗凝药物的临床研究情况,抗凝机制以及临床试验等。
【关 键 词】 抗凝药物;抗凝机制;抗凝治疗【中图分类号】 R97312【文献标识码】 A 血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的,可发生于循环系统的各个部位,包括静脉、动脉、心腔和微循环。
血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程中均具有重要作用,两者在体内紧密联系,凝血系统激活后产生的凝血酶,是一个强有力的血小板活化因子,血小板活化后又将促进凝血过程。
抗栓治疗主要针对凝血系统和血小板两个环节,分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗。
目前临床上最常使用的抗凝药物包括普通肝素、低分子肝素(达肝素、依诺肝素、那屈肝素)、华法林等,这些药物的临床价值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于临床实践。
而一系列新型抗凝药物包括磺达肝素(fondaparinux)、比伐卢定(bivalirudin)等凭借各自的特点,在欧美国家已经应用于动静脉系统血栓的防治[1],而更多不同作用机制的新型抗凝药物已进入临床验证阶段,未来几年将有更多安全、高效且使用方便的抗凝药物进入临床应用。
1 凝血启动抑制药 血栓形成是机体维持脉管系统结构完整性的一种防护性反应。
血管内皮损伤后暴露出胶原纤维和组织因子,其中胶原纤维活化了血小板,而暴露的组织因子与血液中的Ⅶa结合形成Ⅶa/组织因子复合物,该复合物启动了体内的凝血系统。
以因子Ⅶa/组织因子复合物为靶向的药物抑制凝血反应的启动。
已进行Ⅱ期和Ⅲ期临床试验的此类药物包括重组组织因子途径抑制物(rTFP I)、重组线虫类抗凝肽(NAPc2)和活性位点被阻断的因子Ⅶa(因子Ⅶai)。
抗凝药物研发进展及获益风险评估的考虑
发布日20121226期栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价标题抗凝药物研发进展及获益风险评估的考虑作者谢松梅王水强王涛部门化药临床二部正文内1、背景容血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病，根据血栓形成部位、条件与性质，主要分为动脉血栓与静脉血栓。
动脉血栓形成是从动脉血管壁动脉粥样硬化病变与血小板激活开始，其导致的严重临床疾病主要为急性心肌梗死、脑卒中；静脉血栓由静脉血管中多种原因诱发形成，可导致静脉血栓栓塞（venousthromboembolism，VTE），其主要临床表现为深静脉血栓形成（deep venousthrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）[1]，VTE是继急性冠脉综合征与脑卒中之后的第三大心血管疾病[2]。
在医院所有死亡病例中，VTE约占10%，欧盟6国，每年症状性VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。
美国死亡病例则超过29.6万/年，而致死性PE在死亡前确诊不到50%。
国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一[3]。
大规模临床试验证据显示，抗凝治疗可阻止血栓的蔓延和复发，并进一步降低卒中、PE等的发生率和死亡率。
因此，抗凝治疗已成为目前临床预防和治疗血栓栓塞性疾病的核心和基础，而抗凝药物的研发也始终是新药研发的热点。
2、抗凝药物研发进展2.1 抗凝药物的发展简史自20世纪30年代首个抗凝药物肝素面世以来，抗凝药物的研发就始终没有中断[4]（图1）。
传统的抗凝药物包括肝素(UFH)、低分子肝素(LMWH)和华法林(warfarin)，它们预防和治疗血栓栓塞性疾病的效果已被众多的临床试验所证实，因而也成为目前临床广泛使用的抗凝药物。
然而，这些药物具有一些明显的缺点，如：药效学或药动学存在不可预测性，易导致出血；需要实验室监测以调整剂量(如肝素、华法林)；肝素诱导的血小板减少症及骨质疏松症的潜在严重风险；非胃肠道给药(如肝素、低分子肝素)不方便应用；等等。
抗凝血药物研究进展
抗凝血药物研究进展随着现代医学的发展，对于血液凝固与抗凝机制的理解逐渐深入，抗凝药物的研究也取得了长足的进展。
抗凝药物广泛应用于临床，用于预防和治疗与血液凝固相关的疾病，如心脑血管疾病、血栓栓塞等。
本文将就抗凝药物的研究进展展开讨论，以期对读者有所启发。
一、抗凝药物的分类抗凝药物根据其作用方式与机制的不同，可以分为多个分类。
其中较为常见的包括：1. 肝素类药物：肝素是最早使用的抗凝药物之一，其通过增加抗凝血酶活性，抑制血小板聚集等方式发挥抗凝作用。
肝素药物包括普通肝素、低分子肝素等。
2. 阿司匹林：阿司匹林是一种抗血小板聚集药物，通过抑制血小板中的血小板聚集因子，减少血小板凝聚，从而起到抗凝作用。
3. 抗凝酶类药物：如华法林、达比加群、雷伪垯等，这些药物作用于凝血因子，抑制凝血因子的合成或活性，减少血栓形成的风险。
二、抗凝药物的研究进展近年来，随着科技的进步与研究技术的提高，抗凝药物的研究取得了一系列重要的进展。
1. 利用基因技术研发新型抗凝药物：基因技术的出现为新型抗凝药物的研发提供了新的思路与途径。
例如，通过基因工程技术研发的重组组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（rtPA），被成功地应用于急性心肌梗死的治疗中，显著提高了溶栓治疗的效果。
2. 抗凝药物的个体化用药：个体化用药是近年来的研究热点之一。
由于每个患者的生理特点和病情不同，对抗凝药物的反应也不尽相同。
通过个体化用药的研究，可以更好地了解患者对药物的代谢情况，调整药物剂量，从而提高疗效，减少不良反应。
3. 抗凝药物的新途径与新靶点的发现：传统的抗凝药物主要作用于凝血系统中已知的靶点。
然而，最近的研究表明，除了已知的凝血因子外，还存在着一些未知的靶点可以调节抗凝机制。
针对这些新的靶点与途径，研究人员正在寻找新型抗凝药物的开发方向，为抗凝药物研究带来了新的突破。
三、抗凝药物的应用与安全性抗凝药物的应用范围广泛，临床上常用于预防和治疗心脑血管疾病以及深静脉血栓等疾病。
中药抗凝血机制的研究进展
中药抗凝血机制的研究进展中药抗凝血机制的研究进展可以从以下几个方面进行展开：1. 中药对血小板聚集的影响：中药中的一些成分可以抑制血小板聚集，从而减少血栓的形成。
例如，当归中的天麻素和当归素可以通过抑制血小板激活因子Ⅱb/Ⅲa受体的表达，减少血小板聚集。
另外，一些中药中的黄酮类化合物，如芍药苷、大黄酒素等，也可以抑制血小板的聚集。
2. 中药对凝血因子的调节作用：中药中的一些成分可以对人体内的凝血因子产生调节作用，从而延长凝血酶原时间和活化部分凝血酶时间，减少血栓的形成。
例如，丹参中的丹参酮和丹酚酸等成分可以抑制血小板凝集和纤维蛋白形成，调节凝血系统的平衡。
另外，虎杖中的一些成分，如苦杏仁酸和马钱子碱，也可以通过抑制凝血酶的形成和活性，来达到抗凝血的作用。
3. 中药对血管内皮细胞的保护作用：中药中的一些成分可以调节血管内皮细胞的功能和损伤修复，从而防止血管损伤和血栓形成。
例如，柴胡中的柴油酚和芦荟中的芦荟多糖等成分可以通过抑制血管内皮细胞的黏附分子表达，减少炎症反应和损伤修复。
另外，人参中的人参总皂苷可以通过促进内皮细胞的生长和血管舒张素Ⅱ受体的调节作用，保护血管免受损伤。
4. 中药对纤溶系统的调节作用：中药中的一些成分可以调节纤溶系统，增加纤溶酶的活性和促进血栓的溶解。
例如，蛇床子中的蛇麻素和蛇毒能够通过升高组织型纤溶酶原激活物的浓度，促进纤溶作用。
另外，蒲黄中的含硫化合物可以活化纤溶酶原激活物，提高纤溶酶原转化为纤溶酶的速率。
目前，对中药抗凝血机制的研究还处于起步阶段，尚有许多问题需要深入探究。
例如，中药中的活性成分具体是如何与血液中的凝血因子、血小板等相互作用的，以及它们在体内的代谢途径和药代动力学特性等。
这些问题的解答将有助于更好地理解中药抗凝血机制，并为药物的开发和应用提供指导。
此外，还需注意中药的合理用药，避免副作用和药物相互作用的发生。
总体而言，中药抗凝血机制的研究是一个复杂而有挑战性的课题，需要多学科的合作和不断的探索。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
对血小板聚集没有直接作用 。利伐沙班对 Xa因子
加 (复发静脉血栓事件 : 314% vs 116% ) ,而出血事
活性及凝血酶生成的抑制呈剂量相关 ,随剂量增加
件略少 ( 518% vs 812% ) 。6 个月后如果继续应用
凝血酶原时间 ( PT)逐渐延长 。口服 10mg利伐沙
艾卓肝素皮下注射 ( 215m g)抗凝治疗 [ 5 ] ,虽然可进
1 凝血启动抑制药 血栓形成是机体维持脉管系统结构完整性的 一种防护性反应 。血管内皮损伤后暴露出胶原纤 维和组织因子 ,其中胶原纤维活化了血小板 ,而暴 露的组织因子与血液中的 Ⅶa 结合形成 Ⅶa /组织
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
替法可近 (重组 TFP I, tifacogin)从肝脏清除 , 其半衰期只有几分钟 ,必须连续静脉输注才有效 。 弥散性血管内凝血 (D IC)是重症感染患者的常见 死亡原因 ,炎症导致的广泛血管内皮损伤暴露出的 大量组织因子激活了体内凝血系统 ,适当的抗凝治 疗抑制凝血系统的活化 ,有可能减少 D IC的发生 , 从而改善患者的预后 。替法可近已经在脓血症患 者中进行了评价 ,但结果不理想 。已经结束的一项 Ⅲ期临床研究结果显示 [ 2 ] ,与安慰剂比较替法可近 组出血发生率显著增高 ,但临床疗效终点两组间没 有显著性差异 。替法可近另一项 Ⅲ期临床研究正 在重症社区获得性肺炎患者中进行 。 112 重组线虫类抗凝肽
心病患者中所进行的临床研究显示 ,因子 Ⅶai没有
艾卓肝素的半衰期与 AT的相似 ,长达 130h,
带来死亡 、心肌梗死 、再次血运重建等主要终点事
因半衰期长 ,艾卓肝素可每周皮下给药 1 次 ,较磺
件的下降 ,结果令人失望 ,对因子 Ⅶai未进行进一
达肝素使用更方便 ,但与磺达肝素一样没有特异性
步开发 。
蛋白的结合 。因皮下注射后具有极好的生物利用
时间 3 ～6 个月 。试验结果显示 ,对于 DVT患者 ,
· 10 ·
2010 第 8卷 第 2期
专 家 评 说 临床药物治疗杂志
C lin ica lM e d ica tio n J o u rna l
艾卓肝素与传统抗凝药物相比临床疗效相似 (复发
达肝素发生不能控制的出血 ,应用鱼精蛋白中和磺
内有活性的因子 Ⅶa竞争性地结合组织因子 ,通过
达肝素效果不佳 ,一种促凝药如重组因子 Ⅶa可能
减少有活性因子 Ⅶa /组织因子复合物的形成 ,抑制
有效 。然而目前大部分医院都没有重组因子 Ⅶa,
凝血反应的启动 。在择期行 PC I治疗的稳定型冠
而且该药昂贵 ,并能导致血栓并发症 。
了与艾 卓 肝 素 结 构 相 似 但 有 特 异 性 拮 抗 药 的
是 5～9h并且重复服药没有蓄积 。
SSR 12517 E。 212 SSR12517E
利伐沙班 Ⅱ期临床试验剂量探索试验结束后 , 随后进行了 RECORD ( regulation of coagulation in ma2
SSR12517E是艾卓肝素的生物素化衍生物 ,与 艾卓肝素有着相似的药代学和药动学 ,同样每周只 需要皮下注射 1 次 。唯一的差异是 SSR12517E的 抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和 ,其临床试验
较强的抑制 Xa因子的能力 。但磺达肝素分子链太
(215mg) ,另一组接受传统治疗方案 [急性期应用
短而不能桥连 AT和 Ⅱa因子 ,故对 Ⅱa因子无抑制
普通肝素或低分子量肝素随后换用华法林口服治
作用 。在血浆中没有监测到磺达肝素与其他血浆
疗 ,国际标准化比值 ( INR )维持在 2～3 ] ,抗凝治疗
C lin ica lM e d ica tio n J o u rna l
2010 第 8卷 第 2期
显示 NAPc2有效性和安全性与低分子肝素相似 ,
度 ,而且半衰期大约为 17h,故磺达肝素可以每日 1
但是需要大型随机临床试验进一步证实上述结果 。 次皮下给药 。磺达肝素以原形从尿中排泄 ,肾功能
较了利伐沙班与依诺肝素在全膝关节置换术患者
213 RB006
中的疗效与安全性 [ 10 ] 。 RECORD4 则观察比较了
RB006是一种静脉的直接 IXa因子抑制药 ,与 IXa因子有着非常强的亲和力 ,其特异性拮抗药正 在研发中 。该药物的 I期临床试验显示 [ 6 ] ,其延长
全膝关节置换术患者应用利伐沙班 10mg·d- 1和依 诺肝素 30mg,每日 2次的疗效和安全性 。
【中图分类号 】 R97312
【文献标识码 】 A
血栓是由纤维蛋白和血细胞组成的 ,可发生于
药物包括重组组织因子途径抑制物 ( rTFP I) 、重组
循环系统的各个部位 ,包括静脉 、动脉 、心腔和微循
线虫类抗凝肽 (NAPc2 )和活性位点被阻断的因子
环 。血小板活化与凝血系统激活在血栓形成过程
拮抗药 ,一旦发生严重出血临床处理较困难 。在一
2 凝血瀑布放大的抑制药
项 Ⅱ期 临 床 试 验 中 , 659 例 近 端 深 部 静 脉 血 栓
阻断因子 Ⅸa、因子 Xa 或它们各自的辅因子 Ⅷa和 Ⅴa的药物 ,可抑制凝血瀑布的放大 。因子 Ⅸa抑制药已进入 Ⅱ期临床试验 。新的因子 Xa抑 制药包括直接或间接阻断因子 Xa的药物 。间接抑 制药通过加快抗凝血酶 (AT)对因子 Xa的抑制而 起作用 。相反 ,直接因子 Xa抑制药直接结合因子 Xa的活性位点 ,从而直接阻断它与底物的相互作 用 。与肝素 /AT复合物不同 ,直接因子 Xa抑制药
【摘 要 】 抗栓治疗主要针对凝血系统和血小板活化两个环节起作用 ;分别称为抗凝治疗和抗血小板治疗 。目前临
床抗凝药物也主要作用于这两个环节 ,一些新型的抗凝药物逐步用于临床或是进入临床验证阶段 。
本文综述了此类抗凝药物的临床研究情况 ,抗凝机制以及临床试验等 。
【关 键 词 】 抗凝药物 ;抗凝机制 ;抗凝治疗
利伐沙班对 Xa因子具有高度选择性 ,除了可
静脉血栓事件 : 219% vs 310% )但出血的发生率较
抑制呈游离状态的 Xa因子外还可抑制呈结合状态
低 (415% vs 710% , P = 01004 ) ; 对于 PE 患者 ,艾
的 Xa因子 (血栓及凝血酶原中结合的 Xa因子 ) ,
卓肝素与传统抗凝药物相比静脉血栓事件明显增
因子复合物 ,该复合物启动了体内的凝血系统 。以
50h,因此该药物可隔日给药 。一项 Ⅱ期临床剂量
因子 Ⅶa /组织因子复合物为靶向的药物抑制凝血
探索试验研究了全膝关节置换术患者应用 NAPc2
反应的启动 。已进行 Ⅱ期和 Ⅲ期临床试验的此类
预防静脉血栓事件的疗效和安全性 ,总体试验结果
· 9 ·
临床药 物 治 疗杂 志 专 家 评 说
痛或非 ST段抬高心肌梗死患者 ,探讨在常规抗栓
(H IT) ,但已有个案报道 H IT可能与应用磺达肝素
治疗的基础上加用 NAPc2的有效性和安全性 。
有关 ,应引起临床医师的注意 。磺达肝素也不能与
113 因子 Ⅶai
肝素的中和药硫酸鱼精蛋白相互作用 ,如果使用磺
因子 Ⅶai是重组的无活性的 Ⅶa因子 ,可与体
2010 第 8卷 第 2期
专 家 评 说 临床药物治疗杂志
C lin ica lM e d ica tio n J o u rna l
文章编号 : 1672 - 3384 ( 2010) - 02 - 0009 - 04
抗凝药物研究进展
【作
者 】 史旭波
北京同仁医院心血管中心 (北京 100730)
NAPc2是一种由 85 个氨基酸组成的多肽 ,可 与因子 X 或因子 Xa 上的非催化位点结合 。一旦 与因子 Xa结合 , NAPc2 /因子 Xa复合物即抑制与 组织因子结合的因子 Ⅶa,使 Ⅶa /组织因子复合物 失去活化凝血系统的作用 。由于 NAPc2 与因子 X 的结合具有高亲和力 ,皮下注射后其半衰期长达
(DVT)患者的治疗中 ,艾卓肝素与华法林作了比 较 。在依诺肝素初步治疗 5～7d后 ,患者随机接受 每周 1 次的皮下注射艾卓肝素 ( 215、510、715 或 10mg)或华法林治疗 12周 。主要终点事件在艾卓 肝素不同剂量组均相似 ,与华法林组也无差异 。接 受艾卓肝素的患者 ,严重出血与剂量之间有明显关 系 ,接受 5mg和 10mg剂量的患者出血事件的发生 率均较高 。接受最小剂量 215mg的患者 ,出血发生
艾卓肝素 ( idraparinux)是磺达肝素的衍生物 ,
选了 2904 例 DVT患者 ,另一个试验入选了 2 215
是一种新的肠道外间接因子 Xa抑制药 。磺达肝素
例肺栓塞 ( PE)患者 。两个试验的抗凝治疗方案相
能够与 AT结合加速 AT灭活因子 Xa的速度 ,具有
似 ,均分为两组 ,一组 1 周 1 次皮下注射艾卓肝素
Ⅶa (因子 Ⅶai) 。
中均具有重要作用 ,两者在体内紧密联系 ,凝血系
111 替法可近
统激活后产生的凝血酶 ,是一个强有力的血小板活 化因子 ,血小板活化后又将促进凝血过程 。抗栓治 疗主要针对凝血系统和血小板两个环节 ,分别称为 抗凝治疗和抗血小板治疗 。目前临床上最常使用 的抗凝药物包括普通肝素 、低分子肝素 (达肝素 、依 诺肝素 、那屈肝素 ) 、华法林等 ,这些药物的临床价 值已得到许多大型临床试验的证实而广泛应用于 临床实践 。而一系列新型抗凝药物包括磺达肝素 ( fondaparinux) 、比伐卢定 ( bivalirudin)等凭借各自 的特点 ,在欧美国家已经应用于动静脉系统血栓的 防治 [ 1 ] ,而更多不同作用机制的新型抗凝药物已进 入临床验证阶段 ,未来几年将有更多安全 、高效且 使用方便的抗凝药物进入临床应用 。