免疫相关性血细胞减少症

·专家论坛·免疫相关性血细胞减少症
刘惠，付蓉，邵宗鸿
（天津医科大学总医院血液内科，天津300052）
关键词：血细胞减少；自身抗体；自身抗原；树突状细胞
中图分类号：R552文献识别码：A文章编号：1673-6087（2013）03-0171-05
DOI:10.3969/j.issn.1673-6087.2013.03.005
近10余年，在鉴别骨髓衰竭性疾病时，发现了
一类由针对骨髓未成熟造血细胞自身抗体介导的2系或3系血细胞减少，暂称之为狭义的“免疫相关性血细胞减少症(IRH)”[1-6]。

该症以往多被误诊为不典型再生障碍性贫血（AA）或归于骨髓增生异常综合征(MDS)，但按AA或MDS治疗疗效欠佳，迁延不愈。

正确认识并诊治此类血细胞减少，不仅有益于患者，而且有益于丰富造血调控学说、纯化并修正对AA和MDS本质的认识，有重要临床价值和学术意义。

如何鉴别并正确诊断此类疾病呢？受外周血库姆(Coombs)试验的启发，我们用骨髓单个核细胞(BMMNC)替代外周血成熟红细胞进行Coombs试验(BMMNC-Coombs)，发现部分患者可出现细胞凝集，提示存在针对骨髓细胞的自身抗体[7-9]。

进而，采用流式细胞术(FCM)检测骨髓造血细胞（CD15+粒细胞、GlyCoA+有核红细胞、CD34+干祖细胞）膜结合的自身抗体，可检测到自身抗体（IgG、IgM或IgA）[10]。

以上2种方法现已被国内多所医院采用[11-16]。

在上述研究基础上，我们对IRH患者免疫状态进行了初步研究，结果显示，IRH发病是某种未知原因引起T淋巴细胞调控失衡，辅助性T细胞2（Th2细胞）比例增多[17]导致B淋巴细胞数量、亚群、功能异常[18-19]，进而产生抗骨髓未成熟造血细胞自身抗体并破坏或抑制骨髓造血，最后引起血细胞减少的综合征[3-4,20]。

近年，我们对IRH的发病机制及实验室特征等进行了更为深入的研究，现将研究所得介绍如下。

发病机制
一、自身抗体作用靶点——
—自身抗原的分离、鉴定
已在IRH中检测到针对多种骨髓造血细胞的自身抗体，但自身抗体作用的靶点（即自身抗原）是什么？这些自身抗原无疑是IRH发病中的重要环节，也成为关注的重点。

结合IRH患者临床及实验室检查的特点，采用先进的实验技术，努力尝试分离和鉴定IRH中的自身抗原。

1.骨髓红系造血细胞膜靶抗原研究：临床工作中可以发现部分骨髓红系造血细胞膜上存在自身抗体的初治患者在相同免疫抑制治疗情况下对常规剂量红细胞生成素（EPO）[10～20U/（kg·d）]治疗无效，但血清EPO水平却明显升高；同时，体外造血祖细胞培养显示红系细胞存在自身抗体者红系集落形成单位（CFU-E）产率与EPO呈明显剂量依赖性或无反应。

这些现象提示自身抗体的存在可能影响了EPO与EPO受体（EPOR）的结合从而导致EPO不能正常发挥作用，影响了红系的增殖和分化。

为证实这一假设，利用FCM检测IRH患者骨髓红系造血细胞膜上的EPOR和自身抗体的数量，发现EPOR表达量因自身抗体存在而明显减低，两者呈显著负相关[21]；EPOR在细胞膜上表达数量减少可能是多种原因所致，如本身产生不足、从膜上脱落等。

因此利用反转录（RT）-PCR检测EPOR mRNA产生，发现其产生正常；进一步采用蛋白质印迹（Western blot）检测下游EPO/EPOR 信号转导通路，结果显示信号转导蛋白Stat5数量明显高于正常，但其磷酸化水平却明显受抑制，提示下游信号通路被抑制；最后利用甘氨酸缓冲液（pH
2.5）洗脱自身抗体后发现有核红细胞膜EPOR表达水平可有所恢复，从而验证EPOR为自
基金项目：国家自然科学基金(项目编号：81170472、30971286、30971285)；卫生部卫生行业科研专项(项目编号：201202017)；天津市自然科学基金重点项目(项目编号：12JCZDJC21500)；天津市抗癌专项(项目编号：12ZCDZSY17900、12ZCDZSY18000)；天津市卫生局科技攻关项目(项目编号：11KGl35)
通讯作者：邵宗鸿E-mail：shaozonghong@sina．com
身抗体作用的靶抗原之一[22]。

2.其他造血细胞膜靶抗原研究：大多数自身免疫性疾病（AID）中自身抗体可作用于多个靶点，如自身免疫性溶血性贫血（AIHA）[23-24]、特发性血小板减少性紫癜（ITP）[25]及原发性胆汁性肝硬化[26]等均发现多种自身抗原成分，因此在IRH中自身抗体也可能同时针对多种靶抗原成分。

临床患者对EPO的治疗反应不一以及在同一患者体内可检测到不同造血细胞上存在多种自身抗体也提示了这一点。

为积极寻找存在于造血细胞膜上的其他靶抗原成分，我们利用蛋白质组学的方法试图分离和鉴定其他靶抗原成分。

采用荧光激活细胞分类术（FACS）分选带有自身抗体的骨髓造血细胞，提取细胞膜蛋白，聚丙烯酰胺凝胶电泳（SDS-PAGE）及蛋白质印迹法分离膜抗原，并通过质谱技术鉴定成分。

结果显示，75%的初治IRH患者骨髓上清液中可检测到自身抗体IgG，明显高于正常者（0）和病例对照组（0）（P<0.01）。

IgG可结合多种抗原成分（分子量分别为25～30、47.5、60～65、73及83ku），通过质谱技术最终发现G蛋白耦联受体156变异体及人红细胞带3蛋白胞内区域结晶体为靶抗原成分[27]。

多种自身抗原成分的发现有力地证实了IRH 是由自身抗体介导AID的本质，为鉴别不同机制的血细胞减少症提供了新的理论依据。

二、自身抗体破坏或抑制造血细胞的机制
不同类型的自身抗体可能有不同的作用方式，我们的研究结果显示IRH患者自身抗体导致骨髓衰竭的机制可能主要通过以下3种途径。

1.以IgG为主的自身抗体主要通过Fc-FcR介导巨噬细胞吞噬破坏造血细胞：检测CD68+CD69+/ CD68+的百分率、鸡红细胞吞噬率及吞噬指数、胸骨和髂骨骨髓涂片红系造血岛(EI)数量均显著高于非IgG型IRH患者和正常对照组；IgG型IRH患者应用静脉丙种球蛋白治疗有效率明显高于非IgG型患者；EI阳性组IRH患者CD68+CD69+/ CD68+的百分率、鸡红细胞吞噬率及吞噬指数均显著高于EI阴性组[28-30]。

2.以IgM为主的自身抗体主要通过激活补体系统原位溶解骨髓造血细胞：骨髓血清中C3、C4水平均显著低于非IgM型患者和正常对照组,而前者的CH50、C5b-9水平均明显高于后者；IgM型IRH患者骨髓血清中C3与C4水平呈正相关,且均与CH50、C5b-9水平呈负相关,CH50与C5b-9水平呈正相关,外周血清胆红素水平与骨髓血清CH50、C5b-9水平呈正相关,与C3、C4水平呈负相关[31]。

3.部分自身抗体可封闭造血细胞膜功能蛋白：将IRH患者BMMNC在含有不同浓度EPO的甲基纤维素半固体培养基中培养7d，发现有核红细胞自身抗体阳性组CFU-E产出率与正常对照组无显著性差异,而有核红细胞自身抗体阴性组与正常对照组CFU-E产出率存在显著性差异；且在相同的EPO浓度时，检测到自身抗体阳性组IRH患者CFU-E产出率明显少于自身抗体阴性组和正常对照组[32]；同样，将IRH患者BMMNC在含有不同浓度粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的甲基纤维素半固体培养基中培养14d，发现粒细胞自身抗体阳性组IRH患者粒细胞集落形成单位（CFU-G）产出率无显著性差异,但均低于粒细胞自身抗体阴性组和正常对照组。

上述结果提示，自身抗体可能封闭了EPOR或G-CSF（CD114）受体，导致红系或粒系增殖受抑。

三、B淋巴细胞调控异常的研究
以往研究提示调控B淋巴细胞的Th1细胞途径的抑制性负调控减低，而Th2细胞途径的刺激性正调控增强。

近年的研究显示，其他T细胞亚群也参与B淋巴细胞的调控，如调节性T(Treg)细胞、Th17细胞、滤泡辅助性T(Tfh)细胞等。

Treg细胞对于调节免疫耐受具有重要作用,其异常可导致自身免疫损伤。

研究发现IRH患者Treg细胞数量减少,功能降低。

叉头蛋白P3（FoxP3）表达水平明显低于正常人水平,这可能导致对自身反应性B淋巴细胞的抑制作用减弱,导致这些B细胞大量增殖,从而造成包括骨髓在内的自身组织损伤[33]。

Th17细胞是一种新型的CD4+T细胞，因产生白介素17（IL-17）而得名，能介导B淋巴细胞产生IgG、IgM或IgA。

研究发现，IRH初治组的Th17细胞比例明显增高，其分泌的细胞因子IL-6、IL-23和IL-17水平亦增高，进而检测了Th17细胞内信号转导通路维A酸相关核孤儿受体γt（RORγt）mRNA、信号转导和转录激活因子3（STAT3）mRNA表达水平均明显高于恢复组和正常对照组，提示Th17细胞在IRH患者B淋巴细胞异常的调控中发挥重要作用[34]。

Tfh细胞是近年来发现的一种新型CD4+T细胞亚群，对B细胞具有主要辅助功能，是真正抗体
反应的辅助细胞。

研究证实淋巴滤泡（GC）形成和自身抗体的产生涉及Tfh细胞的异常，包括Tfh细胞重要相关分子如趋化因子受体5（CXCR5）、CD40配体（CD40L）、协同刺激信号分子（ICOS）和IL-21等异常表达。

Bcl-6是决定Tfh细胞分化的转录因子，通过阻断Blimp-1表达抑制其他CD4+T细胞的分化途径。

我们发现IRH初治组骨髓Tfh细胞数量增多，细胞表面功能相关分子ICOS、CD40L 的表达增强，细胞内IL-21水平和转录因子Bcl-6 mRNA表达水平均显著高于正常对照组，表明IRH患者中Tfh细胞数量明显增多，功能亢进，进一步导致B细胞过度增殖并产生大量自身抗体。

四、T淋巴细胞亚群调控异常的研究
已证实在IRH中多种T淋巴细胞亚群失衡，但什么因素导致其失衡？其上游调控因素是否亦异常？树突状细胞(dendritic cell，DC)是目前发现的体内功能最强的抗原提呈细胞(APC)，在激发和控制获得性免疫反应的程度和范围中起关键作用。

正常情况下，人体内DC亚群维持在一定的数量及比例，使Th1/Th2细胞比例处于平衡状态，维持机体的正常免疫。

一旦DC亚群数量或功能异常，导致Th1/Th2细胞比例失衡，即可引起AID。

初治IRH患者淋巴样DC（pDC）明显高于疾病恢复组和正常对照组，pDC/髓样DC（mDC）比值明显增高，提示IRH发病期的患者pDC增多导致pDC/mDC比例失衡，而pDC允许Th0向Th2细胞分化，使得IRH患者Th1细胞与Th2细胞平衡向Th2细胞增高漂移[35]。

当然，DC仅是调控T细胞亚群的其中一环，是否还有其他因素参与并影响T细胞亚群的失衡仍有待进一步深入研究。

五、铁代谢异常对造血功能的影响
研究表明，很多慢性疾病的发生都与高铁负荷有关。

那么，在IRH患者中高铁负荷对骨髓造血功能是否有影响？我们比较不同血清铁蛋白浓度IRH患者骨髓祖细胞培养集落数，探讨高铁负荷对骨髓造血功能的影响。

结果显示，高铁组IRH患者骨髓红系爆式集落形成单位（BFU-E）、CFU-E、粒细胞-巨噬细胞集落生成单位（CFU-GM）集落数均低于铁正常组，提示高铁负荷可能降低骨髓造血功能[36]。

进一步探讨铁过载抑制骨髓造血的机制，发现其主要通过增加活性氧自由基（ROS）诱导细胞凋亡，经抗氧化处理后，骨髓各系造血细胞ROS及凋亡水平均较前明显下降；进一步检测不同细胞群抗凋亡蛋白Bcl-2和凋亡蛋白胱天蛋白酶3（caspase-3）水平，发现铁过载组骨髓粒系、红系和干细胞Bcl-2水平均明显下降，而胱天蛋白酶3水平均明显升高；经抗氧化处理后，两者均有所恢复。

提示铁过载诱导骨髓造血细胞ROS生成增加，影响凋亡途径中Bcl-2和胱天蛋白酶3的表达，引起铁调节蛋白（IRP）铁过载患者骨髓造血细胞凋亡增加[37]。

随着研究的不断深入，我们进一步证实了IRH 为体液免疫介导的AID，这也是该病不同于AA、MDS、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）以及其他血细胞减少症的根本所在。

已有英国血液病专家提出“意义未明的特发性血细胞减少（ICUS）”，指出仍有部分血细胞减少在现有的疾病诊断中无法正确归类[38-39]。

严谨地说，IRH是一种与自身免疫相关的ICUS。

临床及实验室特征
我们总结了1995年至2004年我院诊治的72例IRH患者的临床表现及实验室特征（通过BMMNC-Coombs试验或FCM检测自身抗体实验明确诊断），发现如下特征[40]。

一、诱因
诱因首推各种病原微生物感染(特别是病毒和细菌)，51.4%患者发病前3个月内曾患各类感染性疾病,其中上呼吸道感染占61.1%,消化道感染占22.2%,其余依次为结核、丹毒、甲型病毒性肝炎、麻疹等。

其次是过敏，2例患者发病前3个月内合并过敏性疾病,5例患者有过敏史。

1例患者由于妊娠诱发本病[40]。

二、临床表现
IRH患者的主要临床表现是贫血、出血、感染。

贫血最为常见，95%患者发病时就有贫血。

通常贫血为正细胞性，部分为大细胞性。

出血是该病的另一常见表现，约2／3患者发病时即有出血，甚至有些患者单以出血为首发表现。

出血部位多为浅表皮肤、黏膜(齿龈、鼻腔、睑结膜)，少数严重者有深部脏器(消化道、泌尿道、颅内、肌肉等)出血。

感染常发生于中性粒细胞减少甚至缺乏者或用免疫抑制剂过程中。

感染的主要部位是呼吸道(特别是上呼吸道)、体表皮肤黏膜，其次是消化道、泌尿生殖道及中枢神经系统。

初发病时为社区感染，球菌、杆菌、病毒感染多见。

病程中多为院内感染，耐药杆菌、球菌感染多见，其次是真菌及病毒感染。

严重
感染往往伴有循环衰竭的表现，并可加重出血，这是IRH患者主要死因。

三、外周血检查
血常规检测发现，约72.2%的患者为全血细胞减少，贫血轻、中、重度均可见,中度贫血最多见,其次为重度贫血,轻度贫血少见。

大部分患者表现为网织红细胞比例正常或升高,>0.01者占70.8%，其中44%患者网织红细胞比例>0.02，最高可达0.08。

此外3例患者外周血发现有核红细胞。

白细胞减少者占75%,中性粒细胞<2×109/L者占79.2%,中性粒细胞<0.5×109/L者占13.9%,中性粒细胞正常者占20.8%。

绝大多数患者（95.8%）血小板减少,血小板在(20～50)×109/L者占47.2%；血小板<20×109/L 者占30.6%；血小板>50×109/L者占22.2%。

72例患者中未发现外周血CD59、CD55表达异常，Coombs试验均阴性，血小板抗体检测均阴性。

血清叶酸、维生素B12水平及铁蛋白均正常。

免疫全项中约6.9%的患者抗核抗体（ANA）阳性，多为1∶100～1∶400；约25%的患者补体C3水平下降；约19%的患者出现血清免疫球蛋白水平升高（包括IgG、IgM 及IgA）[40]。

四、骨髓检查
建议进行胸骨及髂骨双部位骨髓穿刺，能够更准确地评价骨髓增生情况。

髂骨骨髓增生为活跃和明显活跃者占68.1%,骨髓增生减低和重度减低者占31.9%。

红系比例多为增高,占54.2%。

粒系比例多为减低,占75%；巨核细胞数减少者占66.7%。

胸骨增生活跃以上者占65.9%，部分患者可见EI和噬血现象。

BMMNC-Coombs试验阳性率约67%，其中IgG阳性率30.6%，IgG+C3阳性率26.1%，IgG+IgM+IgA+C3阳性率为20.9%；FCM检测自身抗体阳性率约为86%，其中按抗体类型统计，IgG阳性45.3%，IgM42.4%，IgG+IgM12.2%；按不同细胞系统计，粒细胞阳性率44.2%，有核红细胞阳性率37.8%，干祖细胞阳性率20.6%[40]。

临床上发现小部分患者临床表现与IRH极其相似，但BMMNC-Coombs试验及FCM检测自身抗体均为阴性，提示这2种实验仍存在假阴性。

为进一步提高该病的检出率，我们尝试骨髓间接Coombs试验，发现约50%的ICUS患者可检测出骨髓上清液中存在自身抗体[41]。

目前试验样本量尚小，仍需进一步改善方法，增加样本量。

五、疗效观察
IRH的治疗包括去症治疗和治本治疗。

去症治疗，如纠正贫血、控制出血和感染及维护重要脏器功能等，旨在为实施治本治疗创造条件。

治本治疗主要是免疫抑制（糖皮质激素、丙种球蛋白、环孢素、CD20单克隆抗体及细胞毒药物等）和促造血治疗[EPO、G-CSF及血小板生成素（TPO）等]。

按AA 的疗效指标总结治疗有效率，发现6、12、24及36个月总有效率分别为66.7%、80.3%、83%及87.5%[40]。

多种骨髓造血细胞的自身抗原中究竟何种抗原在IRH疾病发病中发挥关键作用、如何鉴定这些抗原、不同抗原与临床表现及实验室检查的相关性如何以及确定病原后如何清除病原、如何施行个体化治疗等有关IRH发病机制及治疗的深层次问题，仍有待进一步研究。

IRH中还有很多问题是未知的，要真正了解一种新认知疾病的全貌、真貌，还需做很多工作。

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（收稿日期：2013-05-08）
（本文编辑：王朝晖）。