第三章 脑水肿

第三章脑水肿脑水肿（cerebral edema）一、概述定义：不同致病因素（e.g.血--脑屏障受损、脑缺氧、颅内静脉压增高等）使水、电解质在脑细胞内外分布失衡，从而引起脑组织中水分异常增多的一种病理状态。

-------（导致脑体积增加和颅内压增高综合症）病因：神经系统的：脑损伤、占位病变、脑血管疾病、脑寄生虫病、炎症、放射性损害等全身系统性疾病：糖尿病酮症酸中毒和乳酸中毒、恶性高血压、高血压脑病、肝性脑病、肝衰竭、肾衰竭、中毒（一氧化碳、铅）、低钠血症、ADH分泌不当综合征、成瘾性药物滥用、高原性脑水肿等消散途径：通过室管膜入脑室通过血--障吸收至血管系统组织液渗透压降低，细胞内外离子平衡恢复正常，水肿减轻分类：*常见四类：渗透性、血管源性、细胞性、脑积水性渗透性脑水肿（osmotic brain edema）：机制：a 腺垂体分泌ACTH（促肾上腺皮质激素）---刺激靶腺---升高血钠和血浆渗透压--细胞内渗透压<血浆渗透压b 神经垂体分泌ADH（血管升压素or抗利尿激素）---水潴留---降低血钠和血浆渗透压---细胞内渗透压>血浆渗透压c ADH分泌不当引起细胞内水肿---渗透性水肿病理特点：脑白质细胞外、灰质细胞内外血-脑屏障正常水肿液成分为血浆临床：常见于脑外伤或鞍区肿瘤等引起下丘脑—垂体轴功能障碍，ADH大量释放，ACTH 分泌相对低，可表现为低血钠时尿钠增多（>780mmol/24h），即所谓“血管升压素分泌不当综合征”（syndrome of inappropriate secretion of ADH，SIADH）脑积水性脑水肿（hydrocephalic brain edema）：“脑细胞外间隙水肿（interstitial edema）---间质性水肿”机制：脑脊液吸收障碍---脑室内压力增高---脑室壁室管膜破裂---脑脊液渗出病理特点：脑室周围白质、细胞外血-脑屏障正常水肿液成分为脑脊液临床：常见于蛛网膜下腔出血后梗阻性脑积水血管源性脑水肿（vasogenic brain edema）：机制：血脑屏障破坏---毛细血管通透性增加---血浆蛋白渗出血管外至脑细胞外间隙---局部脑细胞外水肿病理特点：白质细胞外血-脑屏障破坏水肿液成分为血浆渗出液（蛋白）临床：常见于脑肿瘤、脑出血、脑脓肿、化脓性脑膜炎等，是脑损伤后早期脑水肿主要形式，合并脑微循环障碍（血管反应性低下、脑血流改变、血液流变学变化）时，加重水肿细胞性脑水肿（cytotoxic brain edema）：机制：损伤或中毒因素导致细胞缺氧---依赖ATP的Na+-K+离子泵衰竭---离子（Na）顺电化学梯度有细胞外流入细胞内---细胞内渗透压增高---水及Cl流入细胞内（星形胶质细胞最敏感）病理特点：灰、白质细胞内（神经元、胶质细胞、血管内皮细胞）血-脑屏障正常水肿液成分为细胞内水↑钠↑临床：常见于低氧血症、水中毒、平衡紊乱综合征、脑缺血、化脓性脑炎、急性肝性脑病或外伤后早期出现严重细胞损害时§小结：各种类型可同时存在并互相演变，如：创伤性脑水肿早期是血管源性脑水肿，伤后6小时出现细胞毒性脑水肿。

血-脑屏障通透性改变可能是直接导致创伤性脑水肿的早期最重要的因素，而脑水肿可加重血-脑屏障损害。

在化脓性脑膜炎中，细胞性、血管源性、脑积水性脑水肿等都可能出现。

*其他特殊类型：缺血性脑水肿、粒细胞性脑水肿、离子性脑水肿缺血性脑水肿（ischemic cerebral edema）：多数动脉闭塞的病人先出现细胞水肿，后出现血管源性水肿，而这合称缺血性脑水肿。

前者为可逆的，后者可致梗死。

粒细胞性脑水肿：脑内脓液可引起严重脑水肿，脓液可经抗生素治疗变为无菌性液体，这种伴有粒细胞膜状物（脓液）的水肿叫粒细胞性脑水肿。

离子性脑水肿（ionic brain edema）：血-脑屏障尚未破坏时，其上的转运系统（如脑血管内与细胞外Na+、K+—A TP的更换和Na+—HCO3-等转运体）在酸碱平衡失调或损伤等作用下被激活，导致水分由血管内转移至细胞外脑水肿的相关学说：血-脑屏障学说、微循环障碍学说、钙离子学说、膜分子结构紊乱学说、其他因子的影响1、血脑屏障学说：三种屏障：血-脑屏障、血-脑脊液屏障、脑脊液-脑屏障血-脑屏障结构：包括紧密连接的脑毛细血管内皮细胞和包绕其外的星形胶质细胞突起，以及位于二者之间由规则的纤维粘蛋白组成的细胞外基膜。

分子量小、不易解离、脂溶性的弱电解质易通过，水溶性尤其是与血浆蛋白结合的物质难以通过。

毛细血管内皮细胞损害---血脑屏障通透性增加---血浆蛋白渗出血管外--细胞外胶体渗透压增加---水分移至细胞外间隙---血管源性脑水肿（常以白质为重，因为脑白质结构不够致密）微循环障碍学说：脑微循环障碍：血管反应性低下、脑血流改变和血液流变学变化。

动脉血管因为损伤等因素对CO2收缩反应能力减弱---血管平滑机松弛---脑血流锐减---脑缺血缺氧；微小静脉对缺氧耐受强，对CO2和乳酸反应低，仍然收缩状态---局部过度灌注---脑细胞肿胀、血脑屏障受损、血浆外渗增多；血液黏度增加--微血栓形成---脑组织缺血严重---加重水肿3、钙离子学说：游离钙离子已被公认为细胞内第二信使。

细胞内游离钙对神经递质释放、膜内外信息传递、膜兴奋的控制以及酶活性的调节等有决定性作用。

钙超载除损害膜系统，还影响神经细胞的快速反应基因如C-FOS、C-mye等的表达与调控，损害细胞DNA。

细胞内钙超载是导致脑细胞死亡的“最后共同途径”。

脑细胞膜钙转运机制：钙泵（Ca2+ ，Mg2+-ATP酶）、Na+-Ca2+交换、胞内线粒体、内质网及胞浆钙结合蛋白（CaBP）、钙调蛋白（calmodulin）等调节细胞内外游离钙浓度（胞内10-8—10-7mol/L，胞外1.5*10-3mol/L）脑外伤、脑缺血等早期Ca2+大量进入细胞内，激活各种代谢途径，并导致细胞内游离钙持续增高，导致神经细胞死亡。

膜分子结构紊乱学说：“不管什么原因促成的脑水肿，无论在什么细胞部位，最终都是维持水和溶质区间的生物膜分子紊乱。

”水通道蛋白（water channel protein，aquaporin，AQP）：哺乳动物体内发现10种AQP，AQP4是分布在脑组织的主要水通道蛋白，除分布于脑胶质细胞及室管膜上皮细胞外，还存在于脑的渗透压感受器（视上核、室旁核等），人类AQP4基因定位于18号染色体上q11.2和q12.1的连接部。

基本生理功能：特异性水通道，介导自由分子的跨膜转运，不存在开或关状态，存在渗透压梯度就可使水分子通过；AQP4还参与Ca2+缓冲，维持渗透压平衡。

AQP4的调节：蛋白激酶C（PKC）通过磷酸化的方式调节其活动（Hanz）；营养障碍可影响其表达（Vajda）脑水肿时AQP4表达增加可能是星形细胞适应细胞外环境变化的反应，同时AQP4又促进了星星细胞水肿的发生和发展，AQP4表达的下调或缺陷对减轻脑水肿有重要作用。

其他因子的影响：血管内通透性细胞因子：血管内皮生长因子（VEGF）---作用于人体脑以外的毛细血管内皮，可使其对大分子蛋白质通透性增加，对正常血-脑屏障无效，对脑部血-瘤屏障有效。

白三烯（leukotriene，LT）---花生四烯酸经脂加氧酶作用产生，受钙离子调节，白三烯C4（LTC4）水平与脑肿瘤水肿的程度成正相关，脂加氧酶抑制剂可降低瘤周组织血管床的通透性；花生四烯酸（arachidonic acid，AA）---可诱发血管源性和细胞毒性脑水肿，DXM可拮抗水肿。

另：血浆素原激活剂、血管舒缓素（激肽释放酶）、毛细血管通透性调节因子等。

自由基：破坏细胞膜导致细胞毒性水肿，破坏血-脑屏障导致血管源性水肿，使血管平滑机松弛、血管扩张、微循环障碍，加重脑水肿。

兴奋性氨基酸（EAA）：使K+外流，Ca2+内流膜Na+，K+-ATP酶活性减退：产生细胞内水肿乳酸性酸中毒：Na+大量进入细胞内，导致细胞内水肿血管舒缓素（激肽释放酶）—激肽原—激肽系统（KKKS）：激肽原（killinogen）渗出到血管外，形成缓激肽（bradykinin），破坏血-脑屏障，引起细胞外水肿氧化亚氮（一氧化氮，nitric oxide，NO）：低水平NO增强调节和保护神经元的活动，高水平的NO导致神经元损伤内皮素（ET）：是强烈的缩血管物质，可能通过激活磷酶A2（PLTA2），增加血管内皮通透性、促进Ca2+内流、抑制NO生成、抑制兴奋性氨基酸转运及产生氧自由基等途径加重脑水肿。

调质介导的继发损伤其他：血肿或肿瘤的机械性压迫等致局部脑组织缺血或静脉回流障碍，产生脑水肿。

临床相关临表：神经功能障碍：严重脑水肿可使局部脑缺血颅高压症状：头痛、呕吐、视神经乳头水肿；“两低一高”（呼吸慢、心率慢、血压高）、病理征、瞳孔变化其他症状：精神症状（额叶、颞叶）；意识障碍和尿崩（视丘下部）诊断：原发病史（神经系统和全身系统疾病）和临床表现影像学检查：CT：病灶周围或白质区域的低密度改变；MRI：T1加权像表现为低信号，T2加权像表现为高信号。

颅内压检测（侵入操作）和脑电图（缺乏特异性）治疗：手术治疗：病因治疗、去骨瓣减压、脑脊液引流（脑室持续引流）非手术治疗：保持水电解质平衡：入稍少于出，1500-2000ml/天，糖为主，根据尿钠高低补盐（尿钠<20mmol/24h）脱水剂应用：呋塞米：非渗透性利尿药，借细胞膜离子传递作用于肾脏，能抑制脉络丛分泌脑脊液；甘露醇：渗透性利尿剂，只对血-脑屏障正常的脑水肿区起作用，能扩张血容，降低血粘度，减轻脑血管痉挛，改善细胞代谢，对抗自由基，勿长期应用，对肾功能不全和休克病人慎用；血浆白蛋白：高渗胶体溶剂，可协同甘露醇作用。

糖皮质激素：保护细胞膜，稳定细胞膜的钙离子通道，对抗自由基，改善脑细胞代谢，减少毛细血管通透性。

对肿瘤和脓肿的血管源性水肿疗效肯定，对脑外伤后细胞性水肿疗效不肯定，需慎用。

（同时应用质子泵抑制剂，分次给药，缩短用药时间<3W）钙离子拮抗剂：促进脑血流灌注，减轻脑血管痉挛，对急性脑水肿效果好。

尼莫地平（nimodipine）---高血压动脉硬化同时累及脑血管的适用；其他NMDA 受体拮抗剂（Ifenprodil、Mk—801等）可减轻脑外伤后脑水肿，保护神经细胞。

自由基清除剂：甘露醇、糖皮质激素、维生素C、维生素E、辅酶Q等，还有外源性超氧化物歧化酶（SOD），对继发脑水肿有防治作用（难过血-脑屏障）脑代谢功能活化剂：ATP、辅酶A、细胞色素C等神经节苷脂（ganglioside，GL）：有效减少缺氧的神经细胞变性及缺氧时细胞死亡，对钙离子高度亲和力，减少钙内流，降低磷脂酶活性，抗水肿其他：硫酸镁：减轻脑外伤后脑水肿（抑制皮质及线粒体内钙超载）；成纤维细胞生长因子（FGF）：抑制神经系统兴奋性氨基酸的释放，减轻钙超载，减轻细胞毒性损害，营养神经；ET转化酶抑制剂：phosphoramide、WS7908913等，受体拮抗剂：BQ-485、bosentan等。