钙通道阻滞药(评估)

管作用强。常用量时对心脏的直接抑制作用很弱，可因 扩血管作用反射性兴奋心脏，引起心率加快。
应用：高血压病、变异型心绞痛。 氨氯地平(amlodipine)
第二代DHP类药物，其主要特点：起效慢，口服吸收 良好，生物利用度高，t1/2约为36h，作用维持久，血药 浓度的峰谷波动小，可用于治疗高血压和各型心绞痛。
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作用方式
✓维拉帕米具有频率依赖性（使用依赖性） 通道开放的频率与药物的阻滞作用呈正
相关。维拉帕米作用开放态，频率依赖性显 著，效果好，地尔硫卓明显
✓硝苯地平具有电压依赖性
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1.作用于钙通道的状态
Ver、dil， 内侧Ⅳ S6
静息态（关）
激活态（开）
失活态（关）
nif ,III Ⅳ,外侧 S6
function ）
？ 阐明细胞生物电现象的本质、疾病
发生原因和疾病的防治（药物作用 的分子机制）
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离子通道(ion channels)
功能:是细胞产生生物电活动的基础
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离子通道的分类
A 按对离子选择性 钠通道、钾通道、钙通道、氯通道
B 按通道激活方式 1. 电压门控离子通道 钠通道 钾通道 钙通道 2. 化学门控离子通道 N-型Ach门控通道、氯通道
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钙依赖性钾通道
多分布于血管平滑肌 开放因素：[Ca2+]i增加或膜去极化 钾通道（BK）开放→K+ 外流→ 膜复极化超极化
→ 血管扩张 作用： 负反馈调节
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内向整流钾通道
（1）内向整流钾 通道： IK1 维持4相RP及参与AP的3相复极
（2）ATP敏感的钾通道：IK(ATP)
分布于骨骼肌、心肌、血管平滑肌、内分泌细胞 开放因素：心肌缺血、缺氧、ATP减少时 钾通道开放药使血管平滑肌IK(ATP) 开放→钾外流 →C膜超极化→ [Ca2+ ] i ↓ →血管扩张 开放剂：吡那地尔、二氮嗪 抑制剂：格列本脲、甲苯磺丁脲
外周血管痉挛性疾病 （2）其它平滑肌：
支气管松弛→支气管哮喘（ 硝苯地平 ）
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3.抗动脉粥样硬化
钙参与了动脉粥样硬化病理过程
内皮细胞损伤 钙超载 平滑肌增生
脂质沉积 胆固醇酯酶
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4.对红细胞和血小板结构与功能的影响
电压门控钙通道、受体门控钙通道 [Ca2+]i
Ca2+- Mg2+-ATP酶、Na+- Ca2+交换 胞内Ca2+超载，破坏膜结构 ---脆性增加，破裂出血（RBC） ---膜稳定性降低，血小板聚集
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思考题
1、简述快反应细胞AP各期中参与的离子流。 2、钙通道阻滞药的药理作用。 3、常用钙通道阻滞药（硝苯地平、维拉帕米、
尼莫地平、氟桂嗪、地尔硫卓等）的特点。
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无悔无愧于昨天，丰硕殷实 的今天，充满希望的明天。
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钾外流。如尼可地尔、米诺地尔 、吡那地尔、 二氮嗪 等药物。
扩张血管---高血压、心绞痛、心梗、心力衰竭等
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第三节 钙通道阻滞药（钙拮抗剂） calcium channel blockers，CCB (calcium antagonists)
Ca2+的生理功能：心脏起搏、肌肉兴奋收缩耦联、递质释放、腺体分泌等 钙通道阻滞药：能阻滞钙通道, 抑制细胞 外Ca2+内流的药物
地尔硫卓等）的特点
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离子通道(ion channels)
细胞膜中的跨膜蛋白质分子
Voltage clamp technic （电压钳技术）
Patch clamp technic （膜片钳技术）
孔道特性（ Pore characteristic） 门控过程（ Gating process ） 结构和功能（ Structure and
瞬时（快）钠通道- 0相除极化(传导性) 4相除极化(自律性)
内向钠电流（INa）
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钠通道（sodium channels）
钠通道特征： ①电压依赖性及对Na＋的高度选择性 ②激活（1ms）和失活（10ms）速度快 ③有特异性激活剂BTX（树蛙毒素）和
拮抗剂TTX（河琢毒素）
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钙通道（calcium channels）
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（3）Ach激活的钾通道: I K(Ach) 。
存在心房、窦房结、房室结细胞 [Ach+M2-R] → 通道开放→静息膜电 位超极化 → ↓窦房结起搏（负性频率）。
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通道与心肌细胞动作电位（AP）的关系
• 快反应细胞AP
心房肌、心室肌、蒲肯野纤维
0期：快钠通道介导Na+内流 4期：起搏电流（If）介导Na+内流、K+外流
不良反应
较安全，由扩血管和心脏抑制作用引起 1. 一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心 2. 心脏抑制表现：低血压、心动过缓和房室传导阻滞
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常用钙通道阻滞药
作用于血管的钙通道阻滞药 硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平
作用于心脏的钙通道阻滞药 维拉帕迷、地尔硫卓
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作用于血管的钙通道阻滞药
硝苯地平（nifedipine） 扩张血管 舒张冠状动脉和外周血管平滑肌，扩血
电压门控性钙通道特征
①电压依赖性 ②激活速度缓慢（20-30ms）
失活速度慢于激活速度（100-300ms） 又称慢通道，在心肌细胞膜上Ca2+通道尚未 激活时，Na＋通道即已失活
③对离子选择性低
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钾通道（potassium channels）
电压依赖性钾通道 1. 延迟整流钾通道（KV）: AP3期复极，外向电流 (Ik) 1）慢激活整流钾通道，电流为 （Ik s） 膜复极化 2）快激活整流钾通道，电流为 (Ik r)
• 为 [Ca2+ ]0 内流通道，调节 [Ca2+ ] i 浓度
• 有二类： A 电压依赖钙通道： ① L型：心肌细胞兴奋时外钙内流途径 功能： 慢反应细胞0期除极，2期平台期 ② T型：分布于传导组织，调节心脏自律性 B 受体调控性钙通道 存在于细胞器，储钙释放通道 Ca2+诱发Ca2+释放
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改善组织供血供养、防止血栓形成
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资料 钙通道阻滞药的抗动脉粥样硬化、保护红
细胞，增加红细胞变形能力、抑制血小板聚 集降低血液粘滞度，在治疗高血压、心绞痛、 脑血管性疾病等方面也具有辅助性治疗意义。
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5.对肾脏功能的影响
排钠利尿，不引起水钠潴留 增加肾血流量，保护肾脏 适用于伴有肾功能不全的高血压病 以尼卡地平、非洛地平肾脏保护作用明显
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一、作用于钠通道的药物－ 钠通道阻滞药
局麻药：普鲁卡因、利多卡因 抗癫痫药： 苯妥英钠、卡马西平 Ⅰ类抗心律失常药：奎尼丁、普鲁卡因胺
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作用于钾通道药物的作用及应用
1.钾通道阻滞药（PCBs）： 索他洛尔-- 抗心律失常；磺酰脲类-- 降低血糖； 2.钾通道开放药（PCOs）： 促进KATP开放，促
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临床应用
1.高血压 常用硝苯地平 伴有肾功能不全的高血压病 2. 心绞痛 变异型心绞痛 硝苯地平 稳定型心绞痛 都可用
治疗心绞痛优点 减慢心率,降低心肌收缩力, 扩张动脉, 降低耗氧量 扩张冠脉,增加冠脉血供
不稳定型心绞痛 维拉帕米,地尔硫卓效果好 3.心律失常 维拉帕米是治疗阵发性室上性心动过速的首选药 4. 脑血管病 尼莫地平,氟桂嗪 5.其他 外周血管痉挛性疾病 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘38
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化学门控离子通道
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电压门控离子通道的分子结构
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离子通道的同源结构
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电压门控离子通道的分子结构
共同点 通道蛋白质是由多亚基构成的复合体 功能亚基是а亚基 4个跨膜区 D: 6个跨膜片段(S1-S6)
S4 感受膜电位变化 S5 S6 与通道失活有关 孔道和S6片段内侧或外侧有药物结合位点
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钙通道
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电压门控离子通道的动力学过程 （门控机制）
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快反应细胞 0相Na+内流形成，速 度快、幅度大（快反 应电位） 慢反应细胞 0相Ca2+内流形成， 速度慢、幅度小（慢 反应电位）
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钠通道（sodium channels）
均为电压门控离子通道，主要维持细胞膜 兴奋性和传导性。
分类 神经类 骨骼肌类 心肌类 心肌类 持久（慢）钠通道- 2相平台期
心血管系统药理
心血管系统药物：钙通道阻滞药、肾素-血 管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药 心血管系统常见疾病：心律失常、高血压、 心力衰竭、心绞痛
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离子通道概论及钙通道阻滞药
[目的要求]
了解 离子通道研究简史、离子通道特性和分类 熟悉 作用于各离子通道的药物 掌握 常用钙通道阻滞药（硝苯地平、维拉帕米
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一、分类
1. 1987年，WHO根据药物对钙通道的选择性 （1）选择性钙拮抗药：Ⅰ类：维拉帕米； Ⅱ类：硝苯地平； Ⅲ类：地尔硫卓类； （2）非选择性钙拮抗药： Ⅳ类：氟桂利嗪类； Ⅴ类：普尼拉明类； Ⅵ类：其他类
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体内过程
口服吸收完全，生物利用度较低 短效：第一代钙通道阻滞药
第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 用于心律失常、高血压、心绞痛等疾病的治疗 第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平 选择性扩血管 第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔 扩血管， 作用久
图21-9 通道三种功能力：心肌收缩力 心绞痛
高血压
负性频率： 窦房结自律性，心率
ver-室上性心速
负性传导： 房室传导
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2. 平滑肌：
（1）血管平滑肌： A > V 高血压 冠脉：供血↑ → 心绞痛
变异型- 硝苯地平 脑血管： 尼莫地平、氟桂嗪 脑血管疾病 外周血管: 硝苯地平、尼莫地平