钙通道阻滞药(评估)

图21-9 通道三种功能状态
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药理作用
耗氧量 1.心肌： 负性肌力：心肌收缩力 心绞痛
高血压
负性频率： 窦房结自律性，心率
ver-室上性心速
负性传导： 房室传导
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2. 平滑肌：
（1）血管平滑肌： A > V 高血压 冠脉：供血↑ → 心绞痛
变异型- 硝苯地平 脑血管： 尼莫地平、氟桂嗪 脑血管疾病 外周血管: 硝苯地平、尼莫地平
心血管系统药理
心血管系统药物：钙通道阻滞药、肾素-血 管紧张素-醛固酮系统抑制药、利尿药 心血管系统常见疾病：心律失常、高血压、 心力衰竭、心绞痛
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离子通道概论及钙通道阻滞药
[目的要求]
了解 离子通道研究简史、离子通道特性和分类 熟悉 作用于各离子通道的药物 掌握 常用钙通道阻滞药（硝苯地平、维拉帕米
function ）
？ 阐明细胞生物电现象的本质、疾病
发生原因和疾病的防治（药物作用 的分子机制）
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离子通道(ion channels)
功能:是细胞产生生物电活动的基础
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离子通道的分类
A 按对离子选择性 钠通道、钾通道、钙通道、氯通道
B 按通道激活方式 1. 电压门控离子通道 钠通道 钾通道 钙通道 2. 化学门控离子通道 N-型Ach门控通道、氯通道
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一、分类
1. 1987年，WHO根据药物对钙通道的选择性 （1）选择性钙拮抗药：Ⅰ类：维拉帕米； Ⅱ类：硝苯地平； Ⅲ类：地尔硫卓类； （2）非选择性钙拮抗药： Ⅳ类：氟桂利嗪类； Ⅴ类：普尼拉明类； Ⅵ类：其他类
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体内过程
口服吸收完全，生物利用度较低 短效：第一代钙通道阻滞药
第一代：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 用于心律失常、高血压、心绞痛等疾病的治疗 第二代：非洛地平、尼莫地平、尼群地平 选择性扩血管 第三代：普尼地平、氨氯地平、苄普地尔 扩血管， 作用久
管作用强。常用量时对心脏的直接抑制作用很弱，可因 扩血管作用反射性兴奋心脏，引起心率加快。
应用：高血压病、变异型心绞痛。 氨氯地平(amlodipine)
第二代DHP类药物，其主要特点：起效慢，口服吸收 良好，生物利用度高，t1/2约为36h，作用维持久，血药 浓度的峰谷波动小，可用于治疗高血压和各型心绞痛。
外周血管痉挛性疾病 （2）其它平滑肌：
支气管松弛→支气管哮喘（ 硝苯地平 ）
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3.抗动脉粥样硬化
钙参与了动脉粥样硬化病理过程
内皮细胞损伤 钙超载 平滑肌增生
脂质沉积 胆固醇酯酶
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4.对红细胞和血小板结构与功能的影响
电压门控钙通道、受体门控钙通道 [Ca2+]i
Ca2+- Mg2+-ATP酶、Na+- Ca2+交换 胞内Ca2+超载，破坏膜结构 ---脆性增加，破裂出血（RBC） ---膜稳定性降低，血小板聚集
• 为 [Ca2+ ]0 内流通道，调节 [Ca2+ ] i 浓度
• 有二类： A 电压依赖钙通道： ① L型：心肌细胞兴奋时外钙内流途径 功能： 慢反应细胞0期除极，2期平台期 ② T型：分布于传导组织，调节心脏自律性 B 受体调控性钙通道 存在于细胞器，储钙释放通道 Ca2+诱发Ca2+释放
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一、作用于钠通道的药物－ 钠通道阻滞药
局麻药：普鲁卡因、利多卡因 抗癫痫药： 苯妥英钠、卡马西平 Ⅰ类抗心律失常药：奎尼丁、普鲁卡因胺
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作用于钾通道药物的作用及应用
1.钾通道阻滞药（PCBs）： 索他洛尔-- 抗心律失常；磺酰脲类-- 降低血糖； 2.钾通道开放药（PCOs）： 促进KATP开放，促
瞬时（快）钠通道- 0相除极化(传导性) 4相除极化(自律性)
内向钠电流（INa）
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钠通道（sodium channels）
钠通道特征： ①电压依赖性及对Na＋的高度选择性 ②激活（1ms）和失活（10ms）速度快 ③有特异性激活剂BTX（树蛙毒素）和
拮抗剂TTX（河琢毒素）
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钙通道（calcium channels）
改善组织供血供养、防止血栓形成
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资料 钙通道阻滞药的抗动脉粥样硬化、保护红
细胞，增加红细胞变形能力、抑制血小板聚 集降低血液粘滞度，在治疗高血压、心绞痛、 脑血管性疾病等方面也具有辅助性治疗意义。
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5.对肾脏功能的影响
排钠利尿，不引起水钠潴留 增加肾血流量，保护肾脏 适用于伴有肾功能不全的高血压病 以尼卡地平、非洛地平肾脏保护作用明显
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作用于血管的钙通道阻滞药
尼莫地平(nimodipine) 尼莫地平为一强效脑血管扩张药。其脂溶性高，可迅
速通过血脑屏障。其在降压作用不明显时就表现出对脑 血管的舒张作用，并对脑细胞有保护作用。可用于脑血 管疾病，如缺血性脑血管病，脑血管痉挛，偏头痛等。
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减慢心率的钙通道阻滞药
(verapamil and diltiazem) 1．心脏 在离体实验能降低窦房结起搏的自律性，减 慢窦性频率。对心肌具有负性肌力及负性传导作用。 2．维持或增加冠脉血流。 3．扩张血管降低血压。 临床应用：治疗室上性心律失常、心绞痛、高血压等。
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（3）Ach激活的钾通道: I K(Ach) 。
存在心房、窦房结、房室结细胞 [Ach+M2-R] → 通道开放→静息膜电 位超极化 → ↓窦房结起搏（负性频率）。
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通道与心肌细胞动作电位（AP）的关系
• 快反应细胞AP
心房肌、心室肌、蒲肯野纤维
0期：快钠通道介导Na+内流 4期：起搏电流（If）介导Na+内流、K+外流
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作用方式
✓维拉帕米具有频率依赖性（使用依赖性） 通道开放的频率与药物的阻滞作用呈正
相关。维拉帕米作用开放态，频率依赖性显 著，效果好，地尔硫卓明显
✓硝苯地平具有电压依赖性
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1.作用于钙通道的状态
Ver、dil， 内侧Ⅳ S6
静息态（关）
激活态（开）
失活态（关）
nif ,III Ⅳ,外侧 S6
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临床应用
1.高血压 常用硝苯地平 伴有肾功能不全的高血压病 2. 心绞痛 变异型心绞痛 硝苯地平 稳定型心绞痛 都可用
治疗心绞痛优点 减慢心率,降低心肌收缩力, 扩张动脉, 降低耗氧量 扩张冠脉,增加冠脉血供
不稳定型心绞痛 维拉帕米,地尔硫卓效果好 3.心律失常 维拉帕米是治疗阵发性室上性心动过速的首选药 4. 脑血管病 尼莫地平,氟桂嗪 5.其他 外周血管痉挛性疾病 预防动脉粥样硬化 支气管哮喘38
钾外流。如尼可地尔、米诺地尔 、吡那地尔、 二氮嗪 等药物。
扩张血管---高血压、心绞痛、心梗、心力衰竭等
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第三节 钙通道阻滞药（钙拮抗剂） calcium channel blockers，CCB (calcium antagonists)
Ca2+的生理功能：心脏起搏、肌肉兴奋收缩耦联、递质释放、腺体分泌等 钙通道阻滞药：能阻滞钙通道, 抑制细胞 外Ca2+内流的药物
• 慢反应细胞AP
窦房结、房室结
0期：L型钙通道介导Ca2+内流 4期： L、T型钙通道介导Ca2+内流、起搏电流（If） 共同点：2期：L型钙通道介导Ca2+内流 1期和3期：瞬时外向钾通道和延迟整流钾通道介导K+外流
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第二节 作用于离子通道的药物
✓ 离子通道电活动紊乱→ 心律失常等心血
管系统疾病 ✓ 通过阻滞、开放某些离子通道→治疗心 血管疾病
胺碘酮延长APD 心肌细胞AP复极3期
3） 超快速延迟整流钾通道，电流为 ( Iku r ) 调控心房复极，与房性心律失常有关
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电压依赖性钾通道
2. 瞬时外向钾通道 电流为 IA/Ito ， AP的1期复极
3. 起搏电流 ( If ) 自律细胞的4期自动除极 窦房结、房室结和希浦系统的If之一 (决定自律性) 特点 钾和钠共同携带的内向电流 由膜的超级化激活内向整流电流 受 Adr和Ach的调节，对心率产生影响
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电压门控离子通道的动力学过程 （门控机制）
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快反应细胞 0相Na+内流形成，速 度快、幅度大（快反 应电位） 慢反应细胞 0相Ca2+内流形成， 速度慢、幅度小（慢 反应电位）
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钠通道（sodium channels）
均为电压门控离子通道，主要维持细胞膜 兴奋性和传导性。
分类 神经类 骨骼肌类 心肌类 心肌类 持久（慢）钠通道- 2相平台期
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思考题
1、简述快反应细胞AP各期中参与的离子流。 2、钙通道阻滞药的药理作用。 3、常用钙通道阻滞药（硝苯地平、维拉帕米、
尼莫地平、氟桂嗪、地尔硫卓等）的特点。
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无悔无愧于昨天，丰硕殷实 的今天，充满希望的明天。
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钙依赖性钾通道
多分布于血管平滑肌 开放因素：[Ca2+]i增加或膜去极化 钾通道（BK）开放→K+ 外流→ 膜复极化超极化
→ 血管扩张 作用： 负反馈调节
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内向整流钾通道
（1）内向整流钾 通道： IK1 维持4相RP及参与AP的3相复极
（2）ATP敏感的钾通道：IK(ATP)
分布于骨骼肌、心肌、血管平滑肌、内分泌细胞 开放因素：心肌缺血、缺氧、ATP减少时 钾通道开放药使血管平滑肌IK(ATP) 开放→钾外流 →C膜超极化→ [Ca2+ ] i ↓ →血管扩张 开放剂：吡那地尔、二氮嗪 抑制剂：格列本脲、甲苯磺丁脲
不良反应
较安全，由扩血管和心脏抑制作用引起 1. 一般反应：颜面潮红、头痛、眩晕、恶心 2. 心脏抑制表现：低血压、心动过缓和房室传导阻滞
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常用钙通wenku.baidu.com阻滞药
作用于血管的钙通道阻滞药 硝苯地平、尼莫地平、氨氯地平
作用于心脏的钙通道阻滞药 维拉帕迷、地尔硫卓
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作用于血管的钙通道阻滞药
硝苯地平（nifedipine） 扩张血管 舒张冠状动脉和外周血管平滑肌，扩血
地尔硫卓等）的特点
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离子通道(ion channels)
细胞膜中的跨膜蛋白质分子
Voltage clamp technic （电压钳技术）
Patch clamp technic （膜片钳技术）
孔道特性（ Pore characteristic） 门控过程（ Gating process ） 结构和功能（ Structure and
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化学门控离子通道
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电压门控离子通道的分子结构
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离子通道的同源结构
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电压门控离子通道的分子结构
共同点 通道蛋白质是由多亚基构成的复合体 功能亚基是а亚基 4个跨膜区 D: 6个跨膜片段(S1-S6)
S4 感受膜电位变化 S5 S6 与通道失活有关 孔道和S6片段内侧或外侧有药物结合位点
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钙通道
电压门控性钙通道特征
①电压依赖性 ②激活速度缓慢（20-30ms）
失活速度慢于激活速度（100-300ms） 又称慢通道，在心肌细胞膜上Ca2+通道尚未 激活时，Na＋通道即已失活
③对离子选择性低
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钾通道（potassium channels）
电压依赖性钾通道 1. 延迟整流钾通道（KV）: AP3期复极，外向电流 (Ik) 1）慢激活整流钾通道，电流为 （Ik s） 膜复极化 2）快激活整流钾通道，电流为 (Ik r)