拷贝数变异及其研究进展
拷贝数变异的研究方法及其在畜禽中的研究进展
基金项目：山东省农业良种工程(No.2010LZ013-01)、国家现代农业产业技术体系(No.CARS-36)和山东省农业产业技术体系生猪创新团队建设项目收稿日期：2012-10-12接受日期：2012-11-21评述与展望Review and Progress拷贝数变异的研究方法及其在畜禽中的研究进展王继英1郭建凤1张大龙2王彦平1陶海英1武英1*1山东省畜禽疫病防治与繁育重点实验室，山东省农业科学院畜牧兽医研究所，济南250100；2济南市畜产品质量安全监测中心，济南250002*通讯作者，wusaas@摘要拷贝数变异(copy number variation,CNV)是近年来发展起来的和SNP 互补的一种重要的基因组遗传变异形式。
它不仅与畜禽的疾病及发育异常有关，还与许多体型外貌特征及经济重要性状相关联。
联合使用SNP 和CNV 这两种遗传标记，将为深入理解畜禽复杂性状的分子机制和遗传基础提供新的思路，并在标记辅助育种中有着广阔的应用前景。
全基因组范围内的CNV 研究的技术方法主要有比较基因组杂交芯片(CGH)、高密度SNP 分型芯片及基于近年来正在兴起的新一代测序技术的全基因组重测序，对于已经检测出的CNV ，根据序列特点可以采用基于PCR 和杂交的技术方法对其基因型进行判定。
2008年以来，利用CGH 芯片、高密度SNP 芯片和新一代测序等技术对畜禽的基因组CNV 开展了一系列研究。
本文综述了目前全基因组范围内CNV 检测方法及特定CNV 的分型方法，并列举了CNV 在畜禽中的所取得的一系列研究进展，为从事同类研究的人员提供一定的参考资料。
关键词拷贝数变异，遗传变异，研究方法，畜禽Research Measures for Copy Number Variation and its Research Progress in Livestock and PoultryWANG Ji-Ying 1GUO Jian-Feng 1ZHANG Da-Long 2WANG Yan-Ping 1TAO Hai-Ying 1WU Ying 1*1Shandong Provincial Key Laboratory of Animal Disease Control and Breeding,Institute of Animal Science and Veterinary Medicine,Shandong Academy of Agricultural Sciences,Jinan 250100,China;2Jinan Monitoring Center of Animal Product Quality and Safety,Jinan 250002,China*Corresponding author,wusaas@Abstract Copy number variation (CNV)is an important source of genetic variation complementary to single nucleotide polymorphism (SNP).It has been shown not only relating with disease susceptibility and developmental abnormality,and also with appearance characteristics and economically important bined using the SNP and CNV will provide new research ideas for dissecting the molecular mechanism and genetic basement of complex traits of livestock and poultry.Additionally,CNV would have broad application in marker assistant selection in breeding of livestock and poultry.Genome-wide CNV discovery approaches include array comparative genome hybridization (CGH),high dense SNP chips and newly developed genome re-sequence based on high-throughput sequencing technologies.Since 2008,using hybridization-based chip and sequencing-based technologies,a series of studies have been performed toOnline system:农业生物技术学报Journal of Agricultural Biotechnology2013,21(4):464~474DOI:10.3969/j.issn.1674-7968.2013.04.012人类基因组上广泛存在着多种遗传变异形式与DNA 多态性。
拷贝数变异在妇科恶性肿瘤中的研究进展
拷贝数变异在妇科恶性肿瘤中的研究进展康雅芳;孙蓬明【摘要】Copy number variations (CNVs) can serve as significant disease susceptibility markers in many disorders. The availability of a large number of chromosomal copy number profiles in both malignant and normal tissues in cancer patients presents an opportunity to characterize not only somatic alterations but also germline CNVs, which may confer increased risk for cancer. The determination methods of CNVs mainly includes the gene chip technology, high throughput sequencing, real-time quantitative PCR and FISH, etc. The most important method is the gene chip technology. At present the study of CNVs in gynecologic malignant tumor is relatively limited. The article focus on researching that CNVs is closely related to some tumor disease of gynaecology, such as ovarian cancer, cervical cancer, endometrial cancer. Comprehensive mining of copy number variations and bioinformatics analysis, understanding of the progress of the gynecological malignant tumors, degradation mechanism, and provide new ideas and methods for tumor prevention, diagnosis and treatment.%在许多疾病中，拷贝数变异（copy number variations，CNVs）可作为有意义的疾病易感标志。
如何利用生物大数据技术研究基因拷贝数变异
如何利用生物大数据技术研究基因拷贝数变异基因拷贝数变异是指在一个基因组中，某个基因的拷贝数目发生变异的现象。
这种变异形式广泛存在于人类和其他生物的基因组中，并且与一系列遗传性疾病和复杂性疾病的发生和发展密切相关。
利用生物大数据技术进行基因拷贝数变异的研究，可以帮助我们深入了解基因组的结构与功能，从而为疾病的预防、诊断和治疗提供重要的科学依据。
一、生物大数据技术的意义生物大数据技术是指利用高通量测序和现代信息技术手段来获取、存储和分析大规模的生物学数据的技术。
它可以帮助科学家从整体上理解生物体的基因组结构和运作机制，揭示基因与疾病之间的关联性，为疾病的防治提供理论指导和实践应用。
采用生物大数据技术进行基因拷贝数变异研究，具有如下优势：1.高通量测序技术可以同时获取大量基因组信息，大幅度提高基因拷贝数的测定速度和准确性。
2.信息技术的快速发展为存储和处理庞大的生物数据提供了有效的手段，为基因拷贝数变异的分析和解读提供了强有力的支持。
3.生物大数据技术可以帮助研究者在更大规模的样本中挖掘潜在的基因拷贝数变异，从而提高疾病相关基因的发现率。
二、基因拷贝数变异的研究方法利用生物大数据技术进行基因拷贝数变异研究，一般包括以下几个步骤：1.数据获取：通过高通量测序技术获取基因组DNA样本的测序数据。
这些数据可以包括不同组织或个体的外显子、全基因组或全外显子组的测序数据。
2.数据处理：利用生物信息学工具对获取的测序数据进行处理和清洗，去除测序错误和低质量的数据，提高数据的准确性和可信度。
3.拷贝数变异检测：基于测序数据，采用拷贝数分析算法对基因组中的拷贝数变异进行检测和标注。
这些算法可以根据数据的不同特征，如测序深度、基因组比对率等，进行差异性分析，确定拷贝数变异的位置和类型。
4.结果解读：通过生物信息学工具和数据库，将拷贝数变异的结果与已有的基因组注释和功能信息进行比对和解读。
这些注释和功能信息可以包括基因的功能、表达模式和相关疾病的关联性等。
基因突变和拷贝数变异对疾病发生的影响研究
基因突变和拷贝数变异对疾病发生的影响研究生命的基本单位是细胞，而人的细胞依靠基因来控制基本生物过程。
基因是遗传信息的基本单位，它们编码蛋白质，控制细胞的生长和分裂，以及完成其他重要功能。
但基因有时会发生变异，这些变异被认为是许多疾病的根源，例如癌症和神经退行性疾病。
基因变异的两种形式是基因突变和拷贝数变异，它们有不同的影响和研究方法。
基因突变是指基因序列中发生的单个核苷酸改变，可能会导致蛋白质不正常地工作或完全失效。
基因突变可以是恶性的，也可以是良性的。
恶性的突变与多种疾病相关，例如肿瘤、畸形和神经退行性疾病。
在某些情况下，人类感官器官的缺陷可能导致基因突变，例如某些视力疾病、耳聋和遗传性疾病，如囊性纤维病等。
在这些疾病中，突变可能是由环境因素引起的，例如紫外线辐射、化学污染和吸烟。
人类基因组计划和其他遗传疾病研究项目的成果为基因突变的患病率研究提供了平台。
拷贝数变异是指某些基因多个拷贝或缺少拷贝，这可能导致对某些蛋白质的实际产生量的变化。
拷贝数变异是人类基因组中最普遍、最显著和最易于发现的变异。
它们涉及到基因的大规模改变，这些改变可能是由剪接错误、异重组和非同源重组等过程引起的。
人类基因拷贝数变异广泛分布在人类基因组中，近20%的基因都存在拷贝数变异。
此外，拷贝数变异可能会影响基因的表达和蛋白质的产生，这会对复杂疾病的遗传过程产生重要影响。
人类基因拷贝数变异的遗传模式非常复杂，至少涉及四种机制，即非等位基因、共显性、失活和基因剪接。
这些机制在不同的基因中发挥不同的作用。
拷贝数变异以不同的方式影响基因组的功能和表达，一些拷贝数变异会影响复杂疾病的发生和发展，如自闭症、精神分裂症、早发性性别失调和肥胖等等。
这些疾病被认为需要许多基因共同作用才能发生，拷贝数变异增加了这种多个基因共同作用的机会。
基因突变和拷贝数变异对疾病的影响有时是相互作用的。
例如，拷贝数变异可能导致某个基因过多或过少表达，这可能导致基因突变对身体的影响增加，或者抑制个体反应基因突变的机制，从而导致疾病的发生。
生物信息学研究进展之人类基因组拷贝数变异与复杂疾病
2008年8月的一项研究发现，克罗恩病和IRGM基因 （与对抗侵入性细菌有关）上游区域20,000碱基对的缺 失之间存在相关。
2008年9月的一项研究证实了早先的发现，表明在 22号染色体的一个区域有长度为3百万碱基对缺失的人三 成患有精神疾病，像自闭症和精神分裂症。
2009 年 1 月 另 有 研 究 发 现 ， 体 重 指 数 和 一 个 称 为 NEGR1的基因中45,000个碱基对缺失具有很高的相关性， 这个基因影响调节饥饿感和代谢的下丘脑的神经生长。
What makes humans unique?
美国科学家对比研究了人类和其它灵 长类动物的基因组，发现这可能是因为 人类某些基因的拷贝数与其它动物有很 大不同。
这一发现将有助于人们对疾病、寿命 等展开更深入的研究。相关论文发表于 2007年7月31日的Genome Research上。
以前的报道认为，CNVs之所以普遍存在是因为它对人 类的健康和进化有益。
生物信息学研究进展
拷贝数变异(CNVs)
(1860-1902年)
安妮-琼斯是美国一位长 有大胡子的女子，她是巴尔 努穆杂技团的亮点人物。
成年之后，她成为美国 最著名的“胡须女子”，并 作为杂技团“畸形人”的代 言人。她曾在俄罗斯进行巡 回表演，并以耶稣形象作为 绘画模特。
后期琼斯成为一位音乐家， 1902年，琼斯死于肺结核。
典型地，假如一个基因组含有某个基因的三份拷贝， 而不是正常的两份（分别来自父母），那么细胞就会用三 份拷贝都来生产、达并非总是如此，细胞不管怎样 还是维持正确的量；CNVs对调控另外的基因表达的DNA 区域有影响，使问题更加复杂。
尽管如此，科学家们已经将CNVs和一些复杂的疾病联 系起来。
畜禽基因组拷贝数变异的研究进展
了机 体非 特异 性免 疫功 能 鱼 类 机 体 免 疫 有 重 要 作 用 。 缺铁 时 将 导 致 淋 巴细 胞 及 维 生素 Ｅ （ ｖ Ｅ） 也 是 鱼类 重 要 的营 养物 质 。在饲 料 中 添加 适 Ｄ Ｎ Ａ 合 成受 阻 ，抗体 产 生被 抑 制 ，白细胞 杀 菌 功能 减 弱 ，淋 巴 细 量ｖ Ｅ，可 促进 鱼类 巨噬细 胞增 殖 ，增 强吞 噬作 用 ，提 高体 液免 疫
３ 必 需 脂 肪 酸
５ 维生素
必需脂肪酸 （ Ｅ Ｆ Ａ）是 鱼类 免 疫 反应 的重要 调 节 因子 。许 多 ５ ． １ 维 生素 Ａ 研 究 表 明 ，饲 料 中Ｅ Ｆ Ａ 影 响鱼 类 的抗 体水 平 和 巨 噬细 胞 的杀 菌 能 维生素Ａ 对维持鱼类免疫系统正常功能是必不可少 的营养成 力 。Ｋ ｉ ｒ ｏ ｎ 等 （ １ ９ ９ ５ ）研究 表 明 ，当虹鳟 鱼 缺乏 Ｅ Ｆ Ａ 时 ，巨噬 细胞 分。但是 ，鱼类没有 自身合成ｖ Ａ的能力 ，必须 通过饲料供给 。 吞噬能力降低 ，抗体数量减少。周小秋等 （ ２ ０ ０ ５ ）研究表明 ，在 Ｃ ｕ ｅ ｓ ￣（ ２ ０ ０ ２ ）等 报道 ，在金 鲷 饲料 中分 别 添 加Ｖ Ａ １ ５ ０ ａ ｒ ｇ ／ ｋ ｇ 、 幼建 鲤 饲 料 中 ，不 饱 和脂 肪 酸 （∞３ Ｕ Ｆ Ａ／（ １ ＇ ６ Ｕ Ｆ Ａ） 对 头 肾和体 ３ ０ ０ ｍｇ ／ｋ ｇ ，金 鲷 的呼 吸爆发 活性 提高 ；且 ３ ０ ０ ｍｇ ／ｋ ｇ 组 的 白细 胞 指 数 、血 清溶 菌 酶 活 力 、血 清抗 体 水 平 有 极 显 著 （ Ｐ≤０ ． ０ １ ） 影 髓 过 氧化 酶 活性 也有 所 提 高 。杨奇 慧 （ ２ ０ ０ ３ ） 研 究 发 现 ：给幼 建 响 。但Ｍｏ ｎ ｔ ｅ ｒ ｏ 等 （ １ ９ ９ ９ ）研 究发 现 ，饲料 中缺 乏ｎ 一 ３ Ｈ Ｕ Ｆ Ａ 能 明 鲤 饲喂 缺乏Ｖ Ａ 的饲料 ，７ Ｏ 天后 ，建 鲤头 肾绝对 重量 降１ 氐 ３ ５ ％，脾脏 显 提高 金鲷 的巨噬 细胞 聚集 的数 目。对 于Ｉ 卜３ Ｈ Ｕ Ｆ Ａ 的不 同作 用 效 的相对重量降低２ １ ％，免疫后的成活率降低８ ８ ％；且 白细胞和红细 果 ，可 能 与ｎ 一 ３ Ｈ Ｕ Ｆ Ａ 中的Ｅ Ｐ Ａ 和Ｄ Ｈ Ａ的比值有 关 。 胞数量都极显著低于对照组 ，溶菌酶的活力急剧降低 ，从而降低
拷贝数变异(CNV)的概念和影响
拷贝数变异（CNV）的概念和影响拷贝数变异（CNV）是指基因组中在一些个体中重复或缺失的DNA片段，它们通常大于1 kb，可以涉及一个或多个基因。
CNV是一种常见的基因组变异，它们在人类基因组中占据约12%的区域，影响约4400个基因。
CNV可以通过不同的机制产生，如不对称的同源重组、非同源末端连接、转座等。
CNV可以影响基因的表达水平、功能和相互作用，从而导致不同的表型和性状。
CNV与许多人类疾病有关，如癌症、神经退行性疾病、自闭症等。
CNV的检测方法和挑战CNV的检测方法主要有两类：基于芯片的方法和基于测序的方法。
基于芯片的方法是利用微阵列芯片或SNP芯片对基因组进行杂交分析，根据信号强度的变化推断CNV的存在与否。
基于测序的方法是利用高通量测序技术对基因组进行测序分析，根据覆盖度或连接信息推断CNV 的位置和大小。
CNV的检测方法面临着一些挑战，如：•基于芯片的方法只能检测到比较大的CNV（>10 kb），而且受到芯片设计和分辨率的限制。
•基于测序的方法需要大量的计算资源和复杂的算法，而且受到测序深度和质量的影响。
•不同方法之间存在一定的差异和不一致，需要进行标准化和整合。
•CNV与性状之间的关联分析需要考虑多种因素，如遗传背景、环境因素、表观遗传修饰等。
CNV在英国生物数据库中的新发现在一项新的研究中，来自美国布罗德研究所、布莱根妇女医院和哈佛医学院的研究人员开发出一种计算方法，在英国生物数据库（UK Biobank）中检测到1500万个CNV，比以前对相同数据的分析结果多出六倍。
英国生物数据库是一个包含了50万名志愿者的健康和遗传信息的大型数据库，它为研究人员提供了一个研究人类性状和疾病风险的宝贵资源。
研究人员使用了一种名为cnv-scan（copy-number variant scan）的计算方法，它可以利用英国生物数据库中已有的SNP芯片数据来检测CNV。
cnv-scan方法具有以下几个特点：•它可以检测到比较小的CNV（<10 kb），并且可以区分单拷贝变异（SCN）和多拷贝变异（MCN）。
tcga 计算拷贝数变异
标题：TCGA中的计算拷贝数变异引言：癌症是一种复杂的疾病，其发生和发展涉及到基因组的许多变异。
在过去的几十年里，人们对癌症的研究取得了重大突破。
其中，TCGA（The Cancer Genome Atlas）项目为我们提供了大量的基因组数据，帮助我们更好地理解癌症的分子机制。
计算拷贝数变异是TCGA项目中的一个重要研究内容，本文将详细介绍这一主题。
一、什么是拷贝数变异？拷贝数变异是指基因组某一区域的拷贝数发生改变，导致基因组中特定基因的拷贝数异常。
正常情况下，某一基因的拷贝数应该是稳定的，但在癌症等疾病中，拷贝数变异往往会导致基因功能的异常，进而影响细胞的正常生理活动。
二、TCGA项目中的计算拷贝数变异1. 数据来源：TCGA项目收集了大量的癌症患者样本，并通过使用DNA测序技术获取了这些样本的基因组数据。
这些数据包括了拷贝数变异的信息，为研究人员提供了研究拷贝数变异的基础。
2. 数据处理：为了准确地计算拷贝数变异，研究人员首先需要对原始数据进行预处理。
这包括去除噪声、校正测序偏差等步骤，以确保后续分析的准确性。
3. 拷贝数估计：在数据预处理完成后，研究人员可以利用各种算法来估计每个基因的拷贝数。
常用的算法包括read-depth方法和比较杂交方法。
这些算法可以根据基因组中不同区域的测序深度或杂交信号强度来推断拷贝数。
4. 数据分析：拷贝数变异的分析可以帮助研究人员发现与癌症相关的潜在基因。
通过比较癌症样本与正常样本之间的拷贝数差异，研究人员可以确定哪些基因在癌症中发生了拷贝数变异。
这些基因可能与肿瘤的发生和发展密切相关。
5. 功能注释：拷贝数变异分析的结果往往需要进行进一步的功能注释。
研究人员可以利用基因功能数据库和生物信息学工具来分析拷贝数变异的功能影响，如基因表达水平的改变、功能通路的变化等。
三、计算拷贝数变异的应用和意义1. 癌症分型：通过计算拷贝数变异，研究人员可以将癌症分为不同的亚型。
生命科学中的基因拷贝数变异研究
生命科学中的基因拷贝数变异研究基因是构成生命体的一项重要组成成分，它决定了一个生命体的特征、功能乃至其行为。
基因拷贝数变异是基因组结构变异中的一个重要类型，它影响基因表达、功能及与疾病相关的遗传变异和个体健康等。
因此，在生命科学研究中，基因拷贝数变异的研究十分重要。
基因拷贝数变异是指某些基因因复制过程中，发生了拷贝数的增加或减少。
这种变异形式广泛存在于不同种群的人类和动植物中，具有较高的遗传变异率和丰富的遗传多样性。
基因拷贝数变异引起的遗传多样性能量大、效应普遍，涉及生命科学的多个领域，包括细胞、分子生物学、生态学、进化等。
它们在分子分析技术的发展中也扮演了重要角色。
基因拷贝数变异是发现最早、也是研究最广泛和最容易被检测的基因组结构变异类型之一。
其中，重复数多态性（Copy Number Variation，CNV）是向来备受关注的一种，因为它的频率高、普遍性强并且对个体的表现产生深刻的影响。
CNV可以导致一个基因家族中某些成员基因数量的改变，这种变化会对人体生理学、代谢、免疫系统、身体壮年和行为产生多种复杂的影响。
基于复制数不同，CNV可以分为CNV gain（拷贝数增多型）和CNV loss（拷贝数减少型）。
增多型CNV在人群中的频率较高，是由于基因串联或基因簇在复制过程中发生多次复制导致的。
与之相反，减少型CNV则是由于基因串联或基因簇在复制过程中，减少了拷贝数，并且在人群中较为罕见。
CNV可以显性遗传和隐性遗传，隐性遗传的CNV具有一定的复杂性。
从遗传学角度讲，基因拷贝数变异对基因表达量和功能的调节能力十分重要，因为拷贝数增加或减少可能对基因的转录、表达和调控产生深刻影响。
同时，这种变异也受到环境因素、年龄、种族和性别等因素的调节。
CNV可以分为重复内部CNV和重复终止CNV。
重复内部CNV指由两个相同类型的基因的反向定向、反向复制构成，这会导致两个基因在某些人中存在多份拷贝。
重复终止CNV指基因的相同部分在定向和复制时存在问题，在某些人中不复制或少复制，导致其基因数量减少。
拷贝数变异及其研究进展
拷贝数变异及其研究进展摘要：拷贝数变异(Copy number variations, CNVs)主要指1kb-1Mb的DNA片段的缺失、插入、重复等。
文章主要介绍了CNVs的基本知识及其机理，着重介绍了其各种检测技术，并进一步阐明CNVs对人类疾病及哺乳动物疾病的影响。
此外，对其研究发展进行可行性展望。
关键词：拷贝数变异机理检测技术疾病2004年，两个独立实验小组几乎同时报道，在人类基因组中广泛存在DNA片段大小从1 kb到几个Mb范围内的拷贝数变异(CNVs)现象。
在2006 年的《Nature》杂志上,来自英国Wellcome Sanger研究所以及美国Affymetrk公司等多国研究人员组成的研究小组公布了第1张人类基因组的第1代CNV图谱，后续又有3篇文章陆续发表在《Nature Genetics》和《Genome Research》杂志上，聚焦这一重大发现。
受到检测手段的限制，这类遗传变异直到最近2年才为研究者所重视，并迅速成为当前人类遗传学研究的热点。
CNVs 最初在患者的基因组中发现，但后来发现CNVs也大量存在于正常个体的基因组内，主要引起基因(或部分基因)的缺失或增多。
拷贝数的变异过程既与疾病相关，也与基因组自身的进化有关。
针对CNVs的发现，美国遗传学家JamesR.Lupski提出“我们不能再将人与人之间的差异想当然地认为仅是单碱基突变的结果，因为还存在更复杂的来自于CNVs的结构性差异”。
Lupski认为，CNVs的发现将改变人类对遗传学领域的认知，并将影响19世纪被誉为“遗传学之父”的孟德尔及 1953年发现“DNA双螺旋”的弗兰西斯•克里克与吉姆•沃特森所确立的人类遗传学基准1 CNV概述1.1 CNV的概念基因组变异包括多种形式，包括SNPs，数目可变串联重复位点VNTRs (微卫星等），转座元件 (Alu序列等），结构变异（重复、缺失、插入等）。
CNVs指大小从1kb到1Mb 范围内亚微观片段拷贝数突变，这些拷贝片段的缺失、复制、倒置等的变异都统称为CNVs,但不包括由转座子的插人和缺失引起的基因变异（如0-6kb Kpn I重复）[1]。
基因组拷贝数变异在疾病发生中的作用
基因组拷贝数变异在疾病发生中的作用人类基因组中的基因可以通过不同的方式发生变异，其中一种常见的变异方式是基因组拷贝数变异（Copy Number Variations，CNVs）。
这种变异是指某一段基因序列在个体之间发生拷贝数的差异，既可能是缺失，也可能是多余。
近年来，研究表明CNVs的发生与多种疾病有关，极大地扩展了我们对人类疾病发生机制的认识。
CNVs在人类基因组的发现在早期的基因组研究中，科学家主要关注的是不同个体之间基因序列的不同点——基因突变。
然而，随着研究的深入，越来越多的证据表明，在人类基因组中，基因重复的现象比我们想象中要常见得多。
在2004年，美国科学家首次报告了CNVs的存在，认为这是一种常见的基因变异形式，可能在人类进化中起到了重要的作用。
之后，随着高通量测序技术的发展，CNVs的识别和鉴定也越来越成熟，我们知道了CNVs能够准确地反映基因组中的突变现象。
CNVs与疾病的关联CNVs的发生并不总是会引起显然的生理表现，但是某些情况下，它会直接或间接地导致疾病的发生。
例如，CNVs的发生可能会导致一些蛋白质的表达量增加或减少，这些蛋白质的异常表达与肿瘤、心血管疾病等疾病的发生密切相关。
在肿瘤研究方面，科学家发现一些肿瘤细胞中有一些CNVs。
例如，乳腺癌患者中，一些CNVs与肿瘤的发生有关。
此外，CNVs也可能与肿瘤药物抗性的产生有关。
对于这些现象，科学家还需要进一步的研究来揭示它们的本质。
我们的免疫系统是保护我们免受病原体感染的关键因素，在一些自身免疫性疾病中，CNVs与这种免疫系统的发生有关。
例如，在自身免疫性疾病系统性红斑狼疮患者中，出现了某些CNVs，这些CNVs会影响患者的免疫系统，从而导致疾病的发生。
除此之外，CNVs还可能与神经系统疾病的发生有关。
例如，科学家发现一种可能与自闭症相关的基因位点上CNVs的发生率更高，这表明CNVs可能参与了自闭症的发生。
需要进一步的研究虽然CNVs和疾病的关系已经得到了广泛的研究，但是我们仍然需要进一步的研究来深入了解CNVs如何参与疾病的发生与发展。
补体C4基因拷贝数变异与免疫相关性疾病研究进展
已知人体 ｃ ４存在两 个功 能不 同的基 因 （ 同型抗 原 ） ， Ｃ ４ Ａ 单零 ｃ ４表现最多见 ， 这种基因不表达或表达降低与 ｃ ４基 因拷 和Ｃ ４ Ｂ： 两者在结构和拷 贝数 上呈 多样性 ， 位于人 类第 六号染
贝数 变异 密 切 相 关 ， 其在血 清学可表现为 ｃ ４水 平 相 应 降 。ｃ ４ Ｑ ｏ的基 因结 构 较为 复 杂 ， 很不 一致 ， 较为 肯定 的
斌②
导致 Ｃ Ｎ Ｖ的发生。 目前 Ｃ Ｎ Ｖ的发 生机制可 能与非 等位 。其 通过 重排 ， 基因同源重组 机制及非同源末端链接机制相关 。Ｃ ４ Ｃ Ｎ Ｖ又通
经典途径 、 替代途径 和凝 集 素途径 ， 选 择性识 别外 来病 原和 自
进而 身受损细胞 ， 启 动下 游效应 ， 发 挥其保 护宿 主 、 防御感 染 、 维持 过影 响基 因序列或者改变基因含量影响基 因转 录和表达 ， 文献报道 Ｃ ４静息象较 为常见 ， 即ｃ ４基 因不表 达 ， 也 机体 内环境平衡及免疫 调理作 用 。补 体调控 功能 异常则 会对 影响表型 ， ４零基因 （ （ ＝ ４ Ｑ ０ ） ” 。因为 ｃ ４的两个基 因座位 （ Ｃ ４ Ａ与 机体 造成潜在的损伤 。补体 ｃ ４作为补体系统功能 中主要分 称 为 ｃ
三种 形式 ） ； 三零 ｃ ４ （ ４个 等位基 因中有 ３个 不表达 ， 可 以表现 为Ｃ ４ ＡＱ ０ Ｑ ０ ／ Ｃ ４ Ｂ Ｑ Ｏ或 Ｃ ４ Ａ Ｑ ０ ／ ＡＢ Ｃ Ｑ Ｏ Ｑ Ｏ两 种形 式 ） ； 四零 Ｃ （ ４个等位基 因均 不表 达 ， 表 现为 Ｃ ４ Ａ Ｑ Ｏ Ｑ ０ ／ Ｃ ４ Ｂ Ｑ Ｏ Ｑ Ｏ ） 。其 中
分型技术 、 Ｐ Ｃ Ｒ限制性 酶切 片段 多态性 （ Ｒ Ｆ Ｌ Ｐ ） 技术、 Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ ｅ ｒ ｎ 等位 基因不表达 ， 称为 Ｃ ４ Ａ Ｑ ０ ） ； Ｃ基 因现 ４ Ｂ （ Ｃ Ａ Ｂ有一个 等位
遗传病 拷贝数变异 单基因 -回复
遗传病拷贝数变异单基因-回复遗传病是由基因突变引起的疾病，可以是单基因突变或多基因突变。
在遗传病中，拷贝数变异是一种常见的单基因突变。
本文将逐步回答拷贝数变异在遗传病中的作用、机制和相关研究。
首先，我们来了解拷贝数变异是什么。
拷贝数变异指的是基因组中某一特定序列的拷贝数量发生变化，这种变异可以使基因的拷贝数增加或减少。
拷贝数变异可以影响基因的功能和表达，从而导致遗传病的发生。
拷贝数变异在遗传病中的作用主要有两个方面。
首先，拷贝数变异可以导致基因功能的丧失或过度表达，从而引起疾病。
例如，当某一关键基因的拷贝数减少到不足以维持正常功能时，就会导致相关遗传病的发生。
其次，拷贝数变异还可以影响基因间相互作用及调控网络，进而影响整个基因组的稳定性和功能。
在研究拷贝数变异的机制方面，科学家们已经取得了一些重要的进展。
拷贝数变异的主要机制包括非同源重组、单一事件复制、遗传等位基因表达的非均衡分离、基因堆叠和基因间的跳跃。
这些机制导致了基因组中的序列重排和拷贝数变异的产生。
此外，环境因素和个体遗传背景也可能影响拷贝数变异的发生。
在研究拷贝数变异与遗传病的关系方面，科学家们已经发现了许多与拷贝数变异相关的遗传病。
例如，某些自闭症、精神分裂症、肌萎缩性侧索硬化症等疾病与拷贝数变异密切相关。
通过对这些疾病患者的基因组测序和比较分析，科学家们可以发现特定基因的拷贝数变异与疾病的发生有关。
这为进一步研究拷贝数变异的机制和诊断方法提供了重要的线索。
除了了解拷贝数变异与遗传病的关系，科学家们还致力于发展拷贝数变异的诊断和治疗方法。
目前，通过基因测序和揭示拷贝数变异的方法已经成为一种常用的遗传病诊断手段。
科学家们还尝试利用RNA干扰、基因编辑和基因治疗等技术，来恢复拷贝数变异引起的基因功能缺陷，以实现对遗传病的治疗。
总之，拷贝数变异是遗传病中一种重要的基因突变形式。
通过对拷贝数变异的研究，科学家们能够更好地了解遗传病的发生机制，寻找疾病的诊断和治疗方法。
拷贝数变异在畜禽育种中的研究进展
因组 进行 扫 描 的文 章 １ ｌ ２ ］ ， 随 即引 起 众 多科 学 家 关
注 。Ｆ ｅ ｕ ｋ ， Ｆ ｒ ｅ ｅ ｍ ａ ｎ等将 Ｃ Ｎ Ｖ定 义 为 ： 大 小从 ｋ ｂ到
（ Ｃ Ｎ Ｖ ｒ ｅ ｇ ｉ ｏ ｎ ｓ ， Ｃ Ｎ Ｖ Ｒ ｓ ） ， 并 认 为这 些 Ｃ Ｎ Ｖ Ｒ ｓ 是 查
为Ｃ Ｎ Ｖ的平 均长 度为 ４ ６ ５ ｋ ｂ， 其 中半 数 以上 的 Ｃ Ｎ Ｖ 在 多个个 体 中重 复 出 现 ， 并 经 常定 位 于其 他 类 型 的 染 色体 重 排 附 近 ； 亦有 报道称 Ｃ Ｎ Ｖ 平 均 大 小 为
１ １ ８ ｋ ｂ Ｊ 。对 于这 一 问题 ， 随着 对 Ｃ Ｎ Ｖ研究 的深 入 定 会得 出较 准确 的答 案 。
中 图分 类 号 ： ￥ ８ １ ３ ． ３ 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ：１ ０ ０ ７—１ ４ ７ ４ （ ２ ０ １ ４ ） ０ １— ０ ０ １ ２— ０ ４
２ Ｏ世 纪 ７ ０年代 以 后 ， 随 着 分 子 生 物 学 技 术 的
发展 ， 特 别是 Ｐ Ｃ Ｒ技术 、 Ｄ Ｎ Ａ测 序技 术 的 Ｅ ｔ 臻 成熟 ，
２ ｃ Ｎ Ｖ在 畜禽 育种 中的研 究进展
２ ． １ 牛Ｃ Ｎ Ｖ在 育 种 中 的 研 究 进 展 ２ ０ ０ ８年 ， Ｌ ｉ ｕ 等首次利用 Ｃ Ｇ Ｈ ａ ｒ ｒ ａ ｙ技 术 对 牛 全 基 因 组 进 行 分
析， 发现 在 牛种 系间 和 种 系 内均 存 在 Ｃ Ｎ Ｖ 区 域
找重 要 经 济性 状 候 选 基 因 的有 效 途 径 【 ９ Ｊ 。后 续 研 究中， 该课 题 组 在 １ １个 品 种 共 ９ Ｏ头 牛 中 检 测 到 ２ ０ ０个 Ｃ Ｎ Ｖ ｓ ， 其中 １ ７ ７个 已确 定 所 属 染 色 体 ， 总长
自闭症相关拷贝数变异检测及临床意义解读研究进展论文
ｘ
２
ｄｉｓｏｒｄｅｒ，ＡＤＨＤ）患者ＣＮＶｓ的重合程
度也显著高于对照（Ｐ＝４．７７×１０。），即便是去除ＡＳＤ特异 性易感位点也是如此（Ｐ＝８．２８×１０。）。与对照相比，生物 学通路在ＡＳＤ患者的ＣＮＶｓ中有显著聚集性，ＡＳＤ患者的 ＣＮＶｓ影响的基因参与３个生物学通路，包括烟碱乙酰胆碱 受体信号通路、细胞分化和药物反应‘１…。Ｐｉｎｔｏ等‘１列也观察 到ＣＮＶｓ影响的基因会在细胞增殖、移动以及ＧＴＰａｓｅ／Ｒａｓ 信号传导等通路聚集，而新发ＣＮＶｓ的基因会聚集在神经元 信号传导和发育、突触功能和染色质调控的相关通路上。其 他发现的ＡＳＤ相关通路还包括泛素通路、突触发育、轴突寻 靶等‘１
ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｒａｓ ａｎｋｙｒｉｎ ｒｅｐｅａｔ ｄｏｍａｉｎｓ
ｐｒｏｔｅｉｎ
ＣＮＶｓ在不同个体中会表现出外显率的差异，患者中有 近４０％的家族特异性ＣＮＶｓ遗传自无明显ＡＳＤ临床表型的 父母０１６ ３。ＣＮＶｓ外显率也具有性别差异，相较于男性患者， ＡＳＤ女性患者携带的ＣＮＶｓ外显率更高‘１…。研究表明与神 经系统疾病相关的ＣＮＶｓ在健康对照人群中发生的频率很 低，且每条ＣＮＶ可与多种神经系统疾病相关联，如ＡＳＤ、双 向障碍、智力低下、癫痫、ＡＤＨＤ等。１“。一些外显率差异的 ＣＮＶｓ包括１ｑ２１．１的微扩增、１６ｐ１１．２的微扩增以及 ２２ｑ１１．２的微缺失，１５ｑ１１．２的缺失是更为典型的例子，此区 域的缺失被认为与ＡＳＤ发生有重要相关性，但同样在健康 对照和未患病亲属中检测到此缺失¨“。有研究发现携带 ＡＳＤ等神经精神疾病相关ＣＮＶｓ的个体的认知水平处于精 神分裂症患者和健康对照之间，表明这些在正常的人群中存 在的ＣＮＶｓ，确实能产生临床效应，在一定程度上否定了正常 人群中存在的ＣＮＶｓ就是良性多态ＣＮＶｓ的观点¨””ｏ。将 ＣＮＶｓ基因型与表型明确联系起来，还要考虑到ＣＮＶｓ的影 响的可能并不是所有对应表型。现已知ＣＮＶｓ与ＡＳＤ表型 关联主要在智力障碍方面，而不是社会认知方面。不同 ＣＮＶｓ区域影响的基因及基因剂量差异，对神经发育性疾病 致病风险不一样’１…，同时表型的差异还决定于多个方面，如 生长环境和营养等。另外，高外显率的基因的表达也受其他 遗传因素调节，这些因素包括罕见突变、常见（多基因）突变 或表观遗传调控、基因座异质性和多效性等。２“。因此， ＣＮＶｓ对ＡＳＤ的影响是受多因素调控的。 （三）新发ＣＮＶｓ在ＡＳＤ发生中的作用 早期的连锁研究发现了很多具有微弱统计学意义的风 险位点，疾病在家系中的分离也不符合经典的孟德尔遗传规 律，尽管也有研究表明一些罕见的符合孟德尔遗传规律的突 变在ＡＳＤ中被检测到，但不能确定这些具有较大影响的罕 见突变在特发性ＡＳＤ致病中的作用。ＡＳＤ为复杂性疾病， 不符合经典的孟德尔遗传模式，因此关于ＡＳＤ致病ＣＮＶｓ的 研究也关注于非孟德尔遗传的因素，比如新发突变（ｄｅ
拷贝数变异及其在奶牛育种中的研究现状
４ ｏ ｏ ｏ ０
３Ｏ０ ５０
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变异 （ｏ ｙｎ ｍｂ ｒ ａｉ ｉ ｓ Ｎ ｓ的存 在 。Ｃ Ｖ ｃ ｐ ｕ ｅ ｒ ｔ ｎ ，Ｃ Ｖ ） ｖ ａｏ Ｎ 主 要指 与 参 照基 因组 相 比 ，Ｄ Ａ Ｎ 片段 缺 失 、复制 、插 入 或 复 杂 多位 点变 异 的结构 变异 ，其大 小在 １ ｂ 几个 Ｍｂ ｋ至 之
关键 词 ：结 构 变 异 ；拷 贝 数 变 异 ；奶 牛 育种
１ 拷 贝数 变异 及其在 人 类基 因组研 究 中的进展
４００ ５０
１１ 拷 贝数 变异 的概 念 ．
２ ０ 年 ，Ｉｆ ｔ等 和Ｓ ｂ ｔ ０４ ａｒ ｅ ’ ｅ ａ等 分别在 Ｎ ｔｒ ａ ａｕ ｅ
ｇ ｎｔ ｓ ｅ ｅ ｉ 和Ｓｃｅ ｃ 杂 志 上报 道 了人 类 基 因组 中拷 贝 数 ｃ ｉｎ ｅ
作者 简 介 ： 晓 平 （ ９ ６ ．在 读 博 士研 究生 ，研 究 方 向 为分子 数 量 吴 １ ８ 一）
遗 传 学与 动 物育 种 。刘 林 （ ９ １ ，博 士 ，主要 从事 奶 牛 １ ８ 一） 育种 工作 。吴 晓平 与刘 林 为共 同第一 作者 。
通讯 作者 ： 东 晓 （ ９ ２ ， 授 ，博导 。 要从事 奶 牛遗传 育种 研究 。 孙 １ ７ 一） 教 主
＝ １ ０ ） ５（ ｏ
１ｏ ０ Ｏ ｏ ５ ０ ｏ ０ ０
间。根据文献报道 ，人类基因组中ＣＮ 的大小主要集 中 Ｖ
在 １ ５ ｋ 之 间 （ １】 ～ ０ｂ 图 。如 果Ｃ Ｖ 参考 群体 中发 生的 Ｎ 在
一
图１ 人类基因组中Ｃ Ｖ Ｎ 的大小
拷贝数变异及其在法医学中的研究进展
在司法鉴定实践中，已有多种生物学遗传标记应用于个体识别及亲权鉴定，如短串联重复（short tan⁃dem repeat ，STR ）序列、单核苷酸多态性（single nu⁃cleotide polymorphism ，SNP ）和插入/缺失（insertion/de⁃letion ，InDel ）等，上述遗传标记已经拥有相对成熟的检测系统和计算方法。
随着法医学研究的逐步深入，出现了一些新型的有潜在应用价值的遗传学标记，如拷贝数变异（copy number variation ，CNV ）、DNA 甲基化（DNA methylation ）等。
其中，CNV 因其基因组覆盖范围广泛，在人群中普遍存在，具有相对稳定性等特点，已被越来越多的科学家关注。
本文对CNV 概念和近年来的研究发展及其在法医学中的应用进行阐述，为今后CNV 的实际应用提供新的思路与方向。
1CNV 的概念与发展1.1CNV 的概念与形成机制1936年，美国科学家BRIDGES [1]在一项关于果蝇眼睛大小的研究中发现，X 染色体上Bar 基因加倍的基金项目：“十三五”国家重点研发计划资助项目（2018YFC0807202）；国家自然科学基金资助项目（81871534，81625013）；中央级科研院所基本科研业务费资助项目（GY2017G-3）；上海市标准研制项目（17DZ2203800）；上海市科技创新行动计划资助项目（16DZ1205500）；上海市法医学重点实验室资助项目（17DZ2273200）；上海市司法鉴定专业技术服务平台资助项目（19DZ2292700）作者简介：徐倩南（1994—），女，博士研究生，主要从事法医遗传学研究；E-mail ：2550038357@ 通信作者：李成涛，男，研究员，博士研究生导师，主要从事法医遗传学研究；E-mail ：lichengtaohla@ 通信作者：刘希玲，女，副研究员，主要从事法医大数据分析；E-mail ：liuxl@·综述·拷贝数变异及其在法医学中的研究进展徐倩南1，2，张佳怡2，3，李成涛1，2，刘希玲2（1.四川大学华西基础医学与法医学院，四川成都610041；2.司法鉴定科学研究院上海市法医学重点实验室司法部司法鉴定重点实验室上海市司法鉴定专业技术服务平台，上海200063；3.内蒙古医科大学法医学教研室，内蒙古呼和浩特010030）摘要：近年来拷贝数变异的研究已逐渐延伸至各个领域，如复杂疾病病因探索、精准治疗以及遗传育种和进化等。
内参基因拷贝数
内参基因拷贝数简介内参基因拷贝数（Copy Number Variation, CNV）是一种基因组结构变异，指基因组中某段DNA序列的拷贝数目发生变化的现象。
与单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism, SNP）相比，CNV拷贝数的变化范围更大，影响更广泛，因此在遗传研究中具有重要意义。
CNV的变异可以发生在基因的功能区域（exonic region）也可以发生在非编码区域（non-coding region），对个体的表型特征、疾病易感性以及药物反应等方面都具有潜在影响。
CNV的检测方法高密度芯片高密度芯片（SNP array）是使用测序技术进行大规模CNV检测的一种常见方法。
它能够同时检测数万个SNP marker，快速准确地揭示基因组中的CNV。
该方法通过检测样本DNA与参考DNA的杂交情况，根据信号强度的差异确定CNV的存在和拷贝数变化。
下一代测序随着下一代测序（Next Generation Sequencing, NGS）技术的快速发展，基于测序数据的CNV检测方法也得到了广泛应用。
NGS可以产生大量的测序数据，通过比对样本序列与参考序列，可以鉴定CNV区域，并估计拷贝数的变化。
相比于高密度芯片，NGS方法能够更准确地检测CNV的边界位置和拷贝数变化。
CNV与人类遗传疾病CNV在人类遗传疾病的发生和发展中发挥着重要作用。
许多研究已经发现了CNV与多种遗传疾病的关联。
例如，CNV的拷贝数增加在一些癌症中常见，如乳腺癌、结肠癌等。
此外，CNV的变异也与自闭症、精神疾病、唐氏综合征等疾病的发生密切相关。
CNV和药物反应CNV的存在和变异也可以影响个体对药物的反应。
CNV的拷贝数变化可能导致基因表达水平的改变，从而影响药物代谢酶、转运蛋白、受体等的表达水平，进而影响药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。
因此，在个体化医疗中，对个体的CNV进行检测，可以为个体提供更为精准的用药指导。
基因拷贝数的原理及应用
基因拷贝数的原理及应用基因拷贝数是指某一基因在个体基因组中的倍数。
生物体的基因组是由DNA组成的，而基因则是DNA的某一部分，包含了编码特定蛋白质的信息。
在某些情况下，基因的拷贝数可能会发生增加或减少，从而对个体的基因组进行重塑。
下面将详细介绍基因拷贝数的原理及应用。
基因拷贝数变异的原理:基因拷贝数变异是指某一基因的拷贝数在个体基因组中的变化。
它通常可分为两种类型：拷贝数增加和拷贝数减少。
拷贝数增加是指某一特定基因在个体基因组中的拷贝数多于参考基因组中的拷贝数。
这种增加可以由多种机制引起，包括串联复制、逆转录和转座子活动等。
例如，在某些个体中，特定基因可以被重复的“复制并插入”到基因组的不同部位，导致拷贝数的增加。
拷贝数减少是指某一特定基因在个体基因组中的拷贝数少于参考基因组中的拷贝数。
这种减少可以由多种机制引起，包括基因缺失、重组和基因转染等。
例如，在某些个体中，特定基因可能会被“删除”，从而导致拷贝数的减少。
基因拷贝数变异的应用:基因拷贝数变异在生物学和医学研究中具有广泛的应用。
以下是其中一些常见的应用：1. 进化研究: 基因拷贝数变异在不同物种之间的比较中发挥着重要的作用。
通过比较不同物种或个体间的基因拷贝数差异，可以揭示物种的进化历史和亲缘关系。
例如，人类与灵长类动物的基因拷贝数变异研究揭示了人类基因组的演化途径。
2. 基因功能研究: 基因拷贝数变异对于基因功能的研究具有重要意义。
通过基因拷贝数的增加或减少，可以改变基因编码蛋白质的表达水平，从而影响个体的性状和表型。
利用基因拷贝数变异，可以研究基因在发育、疾病和适应环境变化等方面的功能。
3. 疾病相关性研究: 基因拷贝数变异与许多疾病的发生和发展密切相关。
一些疾病，如唐氏综合征和肺癌，与特定基因的拷贝数变异有关。
通过研究基因拷贝数变异与疾病的相关性，可以揭示疾病的遗传机制，并为疾病的早期诊断和个体化治疗提供依据。
4. 种群遗传学研究: 基因拷贝数变异在种群遗传学研究中也具有重要的应用。
全基因组拷贝数变异研究进展
Ｄ Ｎ Ａ（ Ｒ Ａ Ｐ Ｄ） 、 相关 序列扩增 多态性 （ Ｓ Ｒ Ａ Ｐ） 等 ， 将
限 制性 酶 切 和Ｐ Ｃ Ｒ结 合 的 扩 增 片 段 长 度 多 态 性 （ Ａ Ｆ Ｌ Ｐ） ， 以Ｄ Ｎ Ａ 序 列 为 核 心 的差 异显 示Ｐ Ｃ Ｒ（ ． Ｄ Ｄ—
Ｐ Ｃ Ｒ） 、 逆 转 录Ｐ Ｃ Ｒ（ ＲＴ ～ Ｐ Ｃ Ｒ） 、 差 异 显示 逆转 录Ｐ Ｃ Ｒ （ ＤＤ ＲＴ— Ｐ Ｃ Ｒ） 、表 达 序 列 标 签 （ ｅ ｘ ｐ ｒ ｅ ｓ ｓ ｅ ｄ ｓ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｃ ｅ
ＸＩ ＡＯ Ｘ ｉ ｏ ｎ ｇ ， Ｄ Ｅ ＮＧ Ｙ ｕ － ｊ ｉ ｎ ， Ｌ Ｉ Ｙ ｕ ｅ － ｍｉ ｎ
ｆ Ｃｈ ｏ ｎ ｇ ｑ ｉ ｎ ｇ Ｋｅ ｙ Ｌａ ｂ ｏ ｆ Ｆ ｏ ｒ ａ ｇ ｅ ＆ Ｈｅ ｒ ｂ ｉ ｖ ｏ ｒ ｅ ．Ｃ ｏ ｌ ｌ ｅ ｇ ｅ ｏ ｆ Ａｎ ｉ ｍａ ｌ Ｓ ｃ ｉ ｅ ｎ ｃ ｅ ａ ｎ ｄ
摘 要 ： 拷 贝数 变异（ Ｃ Ｎ Ｖ ｓ ）是 指 大 小从 ｌ ｋ ｂ到 数 Ｍｂ 范 围 内 的 Ｄ Ｎ Ａ 片段 的 变异 。 有 关 学 者 通 过 生物 芯 片 技 术 或 直 接 测 序 技 术 确 定 了Ｃ Ｎ Ｖ的 区域 ，并 发 现 拷 贝数 变 异 与 疾 病 的 致 病 机 理 以 及 畜 禽 的 表 型 性 状 和 功 能 性 状
基 因重 排 导 致 的 ，它 是 基 因 组 结 构 变 异 的 重 要 组 成
Ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｅ ｓ ｏ ｎ Ｍｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍｓ ｏ ｎ Ｒｅ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ａ ｍｍ ｉ ｎ ｇ ｏ ｆ Ｓ ｏ ｍａ ｔ ｉ ｃ Ｃｅ ｌ ｌ ｓ ｉ ｎ Ｍａ ｍｍａ ｌ ｓ
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１ 犆 犖 犞 概述
１． １ 犆 犖 犞 的概念 ２ ０ ０ ４ 年， Ｉ ａ ｆ ｒ ａ ｔ ｅ和Ｓ ｅ ｂ ａ ｔ 各自所在 的 研究小 组 首次在人类基因组中描述了 Ｄ ＮＡ 片 段大小从 １ｋ ｂ 到几个 Ｍ ｂ 范围内拷贝 数 变 异 （ ｃ ｏ ｕ ｍ ｂ ｅ ｒｖ ａ ｒ ｉ ａ ｐ ｙｎ ， ） 的存在 。 指大 小 从 到 范 围 ｔ ｉ ｏ ｎＣ ＮＶ Ｃ ＮＶ ｋ ｂ Ｍ ｂ ， 指的是在普通电子显微 内亚微观 （ Ｓ ｕ ｂ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ ｓ ｃ ｏ ｉ ｃ ｐ 镜所能分辨的范围 ） 片段拷贝数突变 ， 这些拷贝片段 的缺 失 、 复 制、 倒置等的变异都统称为 Ｃ ， 但不 ＮＶ ｓ 包括由转座子的插入和缺失引起的基因变异 （ 如０～ ６ｋ ｂＫ ｎＩ 重 复 ） 。 在 Ｒ ｅ ｄ ｏ ｎ 等 试 验 中 发 现， ｐ Ｃ ＮＶ 发生的 频 率 远 远 高 于 染 色 体 结 构 变 异 ， Ｓ Ｎ Ｐ ｓ 和Ｃ ＮＶ ｓ的变异分别与 ９ ０ ０ 和２ ４ ０ 个基因的活性变 化有关 ， 它在整个 基 因 组 中 覆 盖 的 核 苷 酸 总 数 大 大 超过 Ｓ Ｎ Ｐ 的总数
畜牧兽医学报 ２ （ ） ： ０ １ ０， ４ １ ８ ９ ２ ７ ９ ３ １
犃 犮 狋 犪犞 犲 狋 犲 狉 犻 狀 犪 狉 犻 犪犲 狋犣 狅 狅 狋 犲 犮 犺 狀 犻 犮 犪犛 犻 狀 犻 犮 犪
拷贝数变异及其研究进展
刘 欣， 王立刚 ， 王立贤
（ 中国农业科学院北京畜牧兽医研究所 ， 北京 １ ） ０ ０ １ ９ ３ 摘 要 ：拷贝数变异作为遗传变异的一种新来源在表型多样性和进化中起着重要作用 ， 引起了研究者广泛的兴趣 。 拷贝数变异 （ 是指大小从 ｋ ｃ ｏ ｕ ｍ ｂ ｅ ｒｖ ａ ｒ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， Ｃ ＮＶ） ｂ到 Ｍ ｂ 范围内亚微观 Ｄ ＮＡ 片段的变异 。Ｃ ＮＶ 在人类正 ｐ ｙｎ 常个体和许多模式动物中已经做了很多的研究工作 ， 并通过生物信息学和杂交的方法确定了 Ｃ Ｎ Ｖ 的区域 。 进一步 检测方法和研究进展方面对 Ｃ 研究发现拷贝数变异与疾病的致病机理有着密切 的 联 系 。 本 文 从 概 念 、 Ｎ Ｖ 进行了较 分析了目前 Ｃ 并对它在疾病和其他方面的前景做出一些展望 。 为全面的介绍与阐述 ， Ｎ Ｖ 研究存在的一些问题 ， 关键词 ：拷贝数变异 ； 遗传变异 ； 疾病 中图分类号 ： （ ） Ｑ ３ ４ １ 文献标识码 ：Ａ 文章编号 ： ０ ３ ６ ６ ６ ９ ６ ４ ２ ０ １ ０ ０ ８ ０ ９ ２ ７ ０ ５
２ 犆 犖 犞 的检测方法
２． １ 全基因组范围内寻找 犆 犖 犞 目 前， Ｃ ＮＶ 的 检 测 方 法 主 要 有 ａ ｒ ｒ ａ Ｃ ＧＨ ｙ （ 、 ， 以及逐步发展 的新一 代直接 测 ａ Ｃ ＧＨ） Ｓ Ｎ Ｐ ａ ｒ ｒ ａ ｙ 序技术 ， 其中前两种主要基于芯片技术 。 比较基因组杂交 （ ｃ ｏ ｍ ａ ｒ ａ ｔ ｉ ｖ ｅｇ ｅ ｎ ｏ ｍ ｉ ｃｈ ｂ ｒ ｉ ｄ ｐ ｙ 是检测 Ｃ Ｃ ＧＨ） ＮＶ 的常用方法 。ａ Ｃ ＧＨ 是 ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ， 通过在一张芯 基于微阵列技术的 比 较 基 因 组 杂 交 ， 试验样本与对照样 片上用标记不同荧 光 素 的 样 品 （ 本） 同时进行杂交 可 检 测 试 验 样 本 基 因 组 和 对 照 基 。ａ 因组间 Ｄ ＮＡ 拷贝数的变化 （ Ｃ ＮＶ） Ｃ ＧＨ 芯片的 探针覆盖整个基因 组 ， 所以这种分析方法是高通量 且具有敏感度 、 准确度 、 分辨率高的特点 ， 分 分析法 ， 析所得的试验 数 据 有 较 高 的 可 信 度 。 应 用 此 方 法 ， 其灵敏度 、 准确度 、 分辨率是由探针的长度和数目决 探针密 度 越 高 所 得 结 果 越 准 确 。ａ 定的 ， Ｃ ＧＨ 一 般 细菌人工染色体和寡核苷酸 包括了两方面的杂 交 ： 探针 。 Ｃ ＮＶ 也可以通过 Ｓ Ｎ Ｐ 芯片技 术来检 测 。 相对 于ａ ｒ ｒ ａ Ｃ ＧＨ 而言 ， Ｓ Ｎ Ｐ 芯片不需要同时使用两个 ｙ 样本的 Ｄ 试验组和对照组 ） 和探针进行双杂 交 ， ＮＡ（ 仅使用单杂交就可以完成 。 它可以通过比较测试样 本的信号强度与其 他 个 体 的 强 度 ， 而确定每个位点 的相对基因组拷贝数 。 而新一代直接测序技术有很多优点 ： 首先 ， 高通 量测序方法克服了杂交固有的一些缺点 ； 其次 ， 这种 再次 ， 技术不需要知道更多的背景知识和设计工作 ； 应用配对测序可以鉴定出复杂的结构变化 ； 最后 ， 目 前通 过 测 序 发 现 Ｃ ＮＶ 的 费 用 相 当 于 ａ ｒ ｒ ａ Ｃ ＧＨ， ｙ 甚至还要偏低 ， 并且还在继续下降 。 因此 ， 此方法有 着很好的发展前景 。
［ ２］
在试验的２ 染色体 Ｄ ＮＡ 数 量 上 的 差 异 ， ７ ０名正常 健康供者中鉴定到 １４ 覆盖了人类 ４ ７个 Ｃ ＮＶ 区域 ， 并且公布了人类基因组 第一代 Ｃ 基因组的 １ ２ ％， Ｎ Ｖ 图谱 。 之后 ， 更多 的 研 究 群 体 关 注 于 此 并 进 行 了 更 多的研究 ， 发现拷贝数变异与疾病有着密切的联系 。 研究发现 ， 将拷贝 数 变 异 作 为 基 因 变 异 的 一 种 新 的 来源引起了研究者 的 广 泛 兴 趣 ， 它也将作为新的分 子遗传标记在表型多态性和进化过程中扮演重要角 色 。 目前 ， Ｃ ＮＶ 在 录 的 有 人 、
在《 》 上报道 Ｎ ａ ｔ ｕ ｒ ｅ
了超过人类基因组 １ ０％ 的近 ２９ ０ ０ 个基因存在两条
收稿日期 ： ２ ０ １ ０ ０ ２ ０ ５
基金项目 ： 国家科技支撑计划 （ ） ； 国家 “ ” 项目 （ ） ２ ０ ０ ６ Ｂ Ａ Ｄ ０ １ Ａ ０ ８； ２ ０ ０ ７ Ｂ Ａ Ｄ ５ １ Ｂ ０ ２ ８ ６ ３ ２ ０ ０ ８ ＡＡ １ ０ Ｚ １ ３ ３； ２ ０ ０ ８ ＡＡ １ ０ １ ０ ０ ８ 作者简介 ： 刘 欣（ ） ， 女， 山西太原人 ， 硕士生 ， 主要从事猪的分子遗传育种 ， ： １ ９ ８ ３ Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ ｌ ｉ ｕ ｘ ｉ ｎ＠１ ６ ３． ｃ ｏ ｍ 王立贤 ， ： Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ ｉ ａ ｓ ｗ ｌ ｘ＠２ ６ ３． ｎ ｅ ｔ 通讯作者 ：
９ ２ ８
畜 牧 兽 医 学 报
４ １卷
］ ３］ ４］ ５］ ６ ７］ 鼠［ 、 大 鼠［ 、 黑 猩 猩［ 、 猕 猴［ 和 果 蝇［ 。其他物
因结构变异和染色 体 重 排 ， 这就导致了基因组的不
］ １ ３ 。Ｃ 稳定 和 一 些 疾 病 的 早 发 ［ ＮＶ 的 形 成 除 了 由
种中 ， Ｃ ＮＶ 也在逐步地被更多的学者关注研究 。
犆 狌 狉 狉 犲 狀 狋犘 狉 狅 狉 犲 狊 狊 犻 狀犆 狅 狌 犿 犫 犲 狉犞 犪 狉 犻 犪 狋 犻 狅 狀犛 狋 狌 犱 犵 狆 狔犖 狔
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［ ］ ２， １ ０ ［ ８ ９］
还有一些是由非同源突变造成 Ｄ ＮＡ 片 段 重 复 外 ， 与经典 的 。 一些亚型的 Ｃ ＮＶ ｓＤ ＮＡ 为非β的结构 ， 它包 括 Ｚ 型 Ｄ 的右手双螺旋不同 ， ＮＡ 和 环 形 Ｄ ＮＡ 等 。 这种类型的结构被认为更有利于染色体的重排 和Ｃ 转座和反转座也被认为 ＮＶ ｓ的形成 。 除此 外 ， 。并且 Ｃ 可以 产 生 Ｃ ＮＶ ｓ ＮＶ 片 段 的 大 小 与 机 制 相 关， 大片段的 Ｃ 更多与 ＮＶ ｓ 相 对 于 小 片 段 而 言， 重 复 片 段 相 关 ， 而 小 片 段 起 主 要作用 Ｄ ＮＡ Ｃ ＮＶ ｓ 的是非同源突变机制 。
： 犃 犫 狊 狋 狉 犪 犮 狋 Ｃ ｏ ｕ ｍ ｂ ｅ ｒｖ ａ ｒ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ（ Ｃ ＮＶ） ｈ ａ ｓｒ ｅ ｃ ｅ ｎ ｔ ｌ ａ ｉ ｎ ｅ ｄｃ ｏ ｎ ｓ ｉ ｄ ｅ ｒ ａ ｂ ｌ ｅｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｅ ｓ ｔａ ｓａｓ ｏ ｕ ｒ ｃ ｅｏ ｆ ｐ ｙｎ ｙｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃｖ ａ ｒ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｌ ｉ ｋ ｅ ｌ ｔ ｏｐ ｌ ａ ｉ ｎ ｎ ｉ ｍ ｏ ｒ ｔ ａ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｅ ｉ ｎｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｉ ｎ ｈ ｅ ｎ ｏ ｔ ｉ ｃｄ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｎ ｄｅ ｖ ｏ ｌ ｕ ｇ ｙ ｙ ｇａ ｐ ｇｐ ｙ ｐ ｙａ ｔ ｉ ｏ ｎ ． Ｃ ＮＶｉ ｓａＤ ＮＡｓ ｅ ｍ ｅ ｎ ｔ ｒ ａ ｎ ｉ ｎ ｆ ｒ ｏ ｍｋ ｂｔ ｏＭ ｂ ．Ｍ ｕ ｃ ｈｅ ｆ ｆ ｏ ｒ ｔｈ ａ ｓｂ ｅ ｅ ｎｍ ａ ｄ ｅ ｉ ｎｔ ｈ ｅ ｉ ｄ ｅ ｎ ｔ ｉ ｆ ｉ ｇ ｇ ｇ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎａ ｎ ｄｍ ａ ｉ ｎ ｆ ｒ ｅ ｉ ｏ ｎ ｓｖ ａ ｒ ｉ ｎ ｉ ｎｃ ｏ ｕ ｍ ｂ ｅ ｒ ｓａ ｍ ｏ ｎ ｏ ｒ ｍ ａ ｌ ｉ ｎ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｕ ａ ｌ ｓ ｉ ｎｈ ｕ ｍ ａ ｎａ ｎ ｄａ ｐ ｐ ｇｏ ｇ ｙ ｇ ｐ ｙｎ ｇｎ ， ｎ ｕ ｍ ｂ ｅ ｒｏ ｆｍ ｏ ｄ ｅ ｌｏ ｒ ａ ｎ ｉ ｓ ｍ ｓ ｕ ｓ ｉ ｎ ｉ ｏ ｉ ｎ ｆ ｏ ｒ ｍ ａ ｔ ｉ ｃ ｓｏ ｒｈ ｂ ｒ ｉ ｄ ｉ ｚ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｂ ａ ｓ ｅ ｄｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ ．Ｔ ｈ ｅｆ ｕ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ｇ ｇｂ ｙ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｅ ｓｈ ａ ｖ ｅ ｆ ｏ ｕ ｎ ｄｔ ｈ ａ ｔ ｃ ｏ ｕ ｍ ｂ ｅ ｒｖ ａ ｒ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｓａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｅ ｄｗ ｉ ｔ ｈｍ ｅ ｃ ｈ ａ ｎ ｉ ｓ ｍｏ ｆｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ． Ｉ ｎｔ ｈ ｉ ｓ ｐ ｙｎ ， ， ａ ｅ ｒ ｔ ｈ ｅｏ ｕ ｔ ｌ ｉ ｎ ｅ ｄ ｅ ｔ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎｍ ｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓａ ｎ ｄｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈｐ ｒ ｏ ｒ ｅ ｓ ｓｏ ｆ ｔ ｈ ｅＣ ＮＶａ ｒ ｅｄ ｅ ｓ ｃ ｒ ｉ ｂ ｅ ｄａ ｎ ｄ ｉ ｎ ｔ ｒ ｏ ｐ ｐ ｇ ， ， ｄ ｕ ｃ ｅ ｄ ｓ ｏ ｍ ｅｅ ｘ ｉ ｓ ｔ ｉ ｎ ｒ ｏ ｂ ｌ ｅ ｍ ｓｉ ｎＣ ＮＶｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈａ ｒ ｅｐ ｒ ｅ ｓ ｅ ｎ ｔ ｅ ｄ ａ ｎ ｄｔ ｈ ｅｆ ｏ ｒ ｅ ｒ ｏ ｕ ｎ ｄ ｓｏ ｆｔ ｈ ｅｒ ｅ ｇｐ ｇ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｉ ｎｈ ｕ ｍ ａ ｎａ ｎ ｄａ ｎ ｉ ｍ ａ ｌ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓａ ｒ ｅｐ ｒ ｏ ｓ ｅ ｃ ｔ ｅ ｄ ． ｐ ： ； 犓 犲 狅 狉 犱 狊 ｃ ｏ ｕ ｍ ｂ ｅ ｒｖ ａ ｒ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ； ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃｖ ａ ｒ ｉ ａ ｎ ｃ ｅ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｐ ｙｎ ｇ 狔狑 随着 分 子 生 物 学 的 发 展 ， ０ 世纪 ７ ０ 年代以后 ， ２ 相继建立 了 限 制 性 片 段 长 度 多 态 性 （ 、 串联 Ｒ Ｆ Ｌ Ｐ） 、随 机 扩 增 多 态 性 Ｄ 重复 序 列 标 记 （ Ｔ Ｒ Ｓ） ＮＡ （ ） 、 扩增片段长度多态性 （ ） 及 单 核苷 酸 Ｒ Ａ Ｐ Ｄ Ａ Ｆ Ｌ Ｐ 多态性 （ 等 多 种 分 子 遗 传 标 记 检 测 技 术， 不断 Ｓ Ｎ Ｐ） 开创 着 遗 传 标 记 研 究 的 新 阶 段 。２ ０ ０ ４年Ｓ ｅ ｂ ａ ｔ ［ １］ 等 报 道 了 人 类 基 因 组 中 的 大 规 模 拷 贝 数 多 态 性， 指出大规模拷贝数多态性对正常人群间遗传变异有 重要作 用 。２ ０ ０ ６年Ｒ ｅ ｄ ｏ ｎ等