肿瘤抗血管生成药物的毒副反应及其机理-综述

文献综述肿瘤抗血管治疗相关的毒副反应及其机制的探讨大量分子靶向药的临床应用,使肿瘤患者，特别是晚期肿瘤患者，可以选择比化疗药物疗效有优势,而且毒副作用更小的药物。

但是，任何药物都不是万能的，许多靶向药物也具有或多或少的副作用，而且很多副作用产生的机理需要临床医生去掌握。

本文就临床常见的抗血管生成的分子靶向药物，如贝伐单抗（Bevacizumab，Avastin），舒尼替尼（sunitinib malate, SU11248, 索坦）和索拉菲尼（sorafenib，BAY 43-9006，多吉美），范德他尼ZD6474、V andetanib)，沙利度胺（thalidomide）, 雷利度胺（lenalidomide）等药物的常见毒副反应及其可能的机制做一概述。

1、凝血功能紊乱：出血和血栓人体正常血管内皮具有保持血管完整性，维持正常凝血和抗凝的功能。

然而，一些炎症（如直接或者间接由肿瘤细胞引起的炎症）可能打乱这一平衡，使之向血栓形成前的状态发展。

而在微血管内部，内皮细胞功能的破坏可能打乱促凝和抗凝之间的平衡，从而影响血管的完整性和血液的流动。

一项包含12617例患者的荟萃分析发现，在所有实体瘤的患者中，不同严重程度出血事件的发生率为30.4% ，其中严重出血事件的患者为3.5%。

然而，使用贝伐单抗的患者，与对照组相比，发生出血事件的相对危险度(RR)是2.48 。

而RR也与贝伐单抗的剂量成正比，每周剂量5mg和2.5 mg的患者，其相对危险度分别为3.02和2.01。

严重出血的风险也增加（RR=1.91）[1]。

1级鼻出血是贝伐单抗引起的最常见的出血事件。

在舒尼替尼治疗的晚期转移性肾癌患者中，轻微的鼻出血和和其它部位的出血事件发生率为26%[2]。

另外，很多抗血管生成的药物的使用过程中，都发生了一定比例的静脉血栓事件。

如在对沙利度胺治疗多发性骨髓瘤的研究中，有学者报道了7%-34%的血栓发生率[3-4]; 而在贝伐单抗的临床应用中，也报导静脉血栓和动脉血栓事件的报道[5-7]。

一项荟萃分析发现：在使用贝伐单抗的患者中，不同程度的血栓事件发生率以及重度血栓事件的发生率分别为11.9%和6.3%，其中包括致死性血栓事件[8]。

对于年龄超过65岁，既往发生过血栓事件的患者，使用贝伐单抗发生动脉血栓事件的风险增加（HR=2.0）[7]。

其它药物，如雷利度胺，索拉菲尼以及舒尼替尼等也有相应的关于血栓事件的报道[9-11]。

在贝伐单抗治疗过程中，与VEGF水平下降相关的内皮细胞畸形以及血管内皮完整性被破坏可能与血栓或者出血的发生有关。

很多肿瘤病人都具有血液高凝状态的特征。

血栓被认为可能与持续的高凝状态相关。

出血则被认为主要与血管中的内皮细胞在凋亡过程中发生细胞线性排列的不完整性有关。

在贝伐单抗、舒尼替尼、索拉菲尼的治疗过程中，学者认为也可能是由于抑制了VEGF信号通路，从而导致了通路下游的前列环素（PGI2）和一氧化氮（NO）水平降低，从而增加了血小板活性和血栓的风险[12]。

其他的机制还包括了：抑制VEGF及受体下游通路可能促进肿瘤内的促凝物质向循环血液中释放，以及诱导一些炎症因子的表达[13-14]，这或许是破坏血管内凝血-抗凝平衡的一些机制。

由抗VEGF的靶向治疗药物引起的危及生命的出血，可能与内皮细胞功能障碍和肿瘤坏死引起的大血管壁的损伤有关。

这类严重出血事件被认为和一些危险因素相关，比如：肿瘤中心部位邻近大血管并且具有较大的空腔，或者既往接受过放疗的皮肤在抗血管生成药物治疗后出现严重的“再放射反应”。

2、胃肠道穿孔正常胃肠道粘膜的内皮细胞和结缔组织高表达VEGF和VEGFR，与bFGF共同启动血管生成，特别是在粘膜损伤后启动的VEGF和bFGF水平上升，作为粘膜损伤和结缔组织损伤修复的启动环节。

与肺癌患者常常伴有凝血功能紊乱不一致的是，胃肠道穿孔在肺癌中的发生率并没有显著增加，但是贝伐单抗的治疗过程，胃肠道溃疡的发生率（1.3%）显著高于正常人群0.1%的发生率[6]。

而且据报道，在胃肠溃疡的患者，约40%在贝伐单抗治疗后最终出现胃肠穿孔。

但是在络氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的患者中，胃穿孔的发生则很少，或许正好说明VEGF水平下降可能和胃肠穿孔有很大关系，但是VEGFR络氨酸激酶受抑制与胃肠穿孔并没有太大关联[15]。

贝伐单抗治疗过程中发生的胃肠道穿孔也被认为是由于局部血栓引起的缺血所致[16-17]。

还有学者认为，在胃肠道受肿瘤侵犯的患者当中，与贝伐单抗相关的胃肠道穿孔可能与其较强的抗肿瘤作用相关，可能是肿瘤坏死所引起[18]。

另外，在化疗中常常涉及糖皮质激素的使用，使用这些激素常常导致溃疡的形成，而贝伐单抗也被认为具有促进溃疡发生的作用。

除了胃肠穿孔以外，在接受贝伐单抗的乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等患者当中，也出现了鼻中隔穿孔的患者[19-21]。

鼻中隔穿孔也被认为与胃肠穿孔具有相似的机理。

3、对伤口愈合的影响由于血管生成参与了伤口愈合，因此VEGF抑制剂通过抑制血管生成从而影响伤口愈合在理论上是合理的。

由于贝伐单抗的半衰期约20天，因此，有研究报道在最后一次用贝伐单抗0-60天后或者在贝伐单抗用药28-60天前进行手术的患者，术后伤口愈合异常，肠穿孔，瘘道形成，伤口裂开及脓肿的发生率达13%，而在使用贝伐单抗和手术间隔时间大于60天的患者，上述并发症的发生仅仅3.4%[22]。

然而，其他的证据表明：其他的机制至少在一定程度上影响了伤口的愈合，比如：皮肤抗断强度降低。

在小鼠模型中，vandetanib不延迟伤口愈合，但是出现伤口后的第7、28天的数据与对照组比较，却发现了伤口抗断强度降低[6, 23]。

但是其它小分子靶向药物，如舒尼替尼、索拉菲尼等，由于半衰期较短，因此停药后一般不会影响伤口的愈合。

4、高血压高血压是VEGF信号通路抑制后最常见的并发症。

据报道, 在舒尼替尼治疗的患者中有4%-9%的患者发生了3级或者以上的高血压[24-25]；而在使用贝伐单抗的患者中，发生不同程度的高血压以及3级以上高血压的风险为23.6%和7.9%。

与对照组相比，使用贝伐单抗的患者发生高血压的危险比为5.28，而发生高血压危象（4级以上高血压）的危险比则为3.16[26]。

VEGF具有扩张血管的作用，当VEGF通路收到抑制以后，可能会引起外周血管和肾血管收缩，导致血压升高。

使用贝伐单抗的患者，总的高血压的发生率是33.2%，但是只有1%的患者出现危及生命的高血压（4级以上）[27-28]。

贝伐单抗相关的高血压可能与子痫前期的机理相似，一些研究结果描述了高血压发生过程中检测到高水平的溶解性VEGFR-1以及受抑制的VEGF信号通路[29]。

这可能是由于贝伐单抗治疗过程中引起VEGF水平的降低，阻止VEGF与VEGFR-1受体结合而阻断下游信号激活，反馈性地增加了VEGFR-1的水平。

在临床前人体实验中，静脉注射VEGF可以让血压下降，这一现象被认为和NO和PGI2这两个关键的血管舒张因子增加有关[15]。

外周血管阻力增加（抗血管生成作用引起的小动脉和毛细血管数目减少）也被认为是贝伐单抗诱导高血压的机理之一[26]。

V eronese等人的小样本研究（N=20）排除了体液因素在索拉菲尼相关高血压中的作用。

研究显示：从治疗前到治疗后3周星期，75%的高血压患者血浆中总的肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、肾素、内皮素、醛固酮等激素水平没有明显改变[30]。

因此，学者认为TKIs引起高血压发生的原因主要和VEGFR-2受抑制有关，贝伐单抗与VEGFR络氨酸激酶抑制剂引起高血压的机理是不完全相同的[15]。

5、蛋白尿Patel等报道了7例（2.3%）以子痫前期表现（高血压、蛋白尿、低蛋白血症）为临床特征的肿瘤患者。

这些患者都是在使用多靶点络氨酸激酶抑制剂舒尼替尼或者索拉菲尼后发生的。

Patel等认为这可能是由于这类药物抑制了肾小球上面的VEGF-VEGFR通路，从而导致了肾脏发生病理改变[31]。

足细胞产生VEGF, 内皮细胞表达VEGFR, 还有一些重要的信号通路参与保持正常的肾小球滤过。

VEGF水平降低会导致肾小球滤过屏障的损伤[32]。

Advani 等的研究发现了生理条件下，VEGF在保持肾小球内皮完整性方面的作用。

在肾脏血压升高的情况下，增加血液中VEGF的水平可以作为保护肾脏的一种途径[33]。

其他的究也证实了：足细胞产生的VEGF与肾小球内皮细胞的完整性有关。

在小鼠实验中，用强力霉素抑制足细胞表达VEGF，所有小鼠在4周以后都出现了蛋白尿[34]。

因此，这些研究说明：在贝伐单抗治疗过程中，VEGF水平的降低是破坏肾小球内皮完整性，导致发展为血栓微病灶的关键机制。

而在蛋白尿出现之前，血压通常是正常的。

这些发现反驳了“贝伐单抗引起的高血压是蛋白尿和肾小球疾病的原因”这一理论。

据报道，剂量2mg/kg/week和5mg/kg/week的贝伐单抗，增加了蛋白尿的发生率，RR分别为1.4和2.2。

由此可见，蛋白尿的发生率具有剂量依赖性，这可能和体内VEGF-VEGFR信号通路的抑制程度相关[35]。

通常出现在VEGF信号通路抑制后的蛋白尿也印证了VEGF通路在维持正常肾脏功能方面的作用。

肾性蛋白尿和急性肾损伤被认为是抗血管治疗的“二次打击”现象，在既往存在肾脏疾病的患者中显得最为普遍[32]。

贝伐单抗和已知的肾脏毒性药物直接的相互作用并不清楚，但是为了防止同时用药产生的合并症和并发症，就应该合理的使用贝伐单抗。

例如：在一项转移性乳腺癌患者Ⅲ期临床实验中，同时使用贝伐单抗和帕米磷酸盐的患者中，蛋白尿的发生率为33.9%，显著高于单用贝伐单抗的患者中18.5%的发生率[36]。

6、转氨酶升高在一些多靶点络氨酸激酶抑制剂的使用过程中，出现转氨酶升高的副作用，潜在的病理生理学机制不是很清楚。

由于细胞色素P450参与这些药物在肝脏中的代谢，因此推测药物引起的压力可能在一定程度上导致转氨酶升高。

在pazopanib的使用过程中，出现过严重的致死性肝脏毒性事件；其他TKIs也有相关坏死性肝炎的报道，包括EGFR TKIs 吉非替尼、厄罗替尼以及抑制PDGFR 和c-kit的小分子药物伊马替尼[37]。

高表达EGFR的肝细胞转氨酶升高可能是EGFR络氨酸激酶抑制剂直接靶向该类细胞引起的；而伊马替尼引起的转氨酶升高则可能是由于发生了超敏反应，导致了自身免疫性肝炎。

总的来说，TKIs类药物引起转氨酶升高的机理也还不是很清楚。

7、甲状腺素机能减退在VEGFR-TKIs类药物中，39%的病人经舒尼替尼治疗后出现甲状腺激素水平异常。

20%的患者出现较低的T4/T3水平。

29%的患者由于持续存在的高水平促甲状腺素和乏力而进行过甲状腺素替代疗法。