肾素-血管紧张素醛固酮系统与脑血管病及多器官衰竭的研究进展(一)
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肾素-血管紧张素醛固酮系统与脑血管病及多器官衰竭的研究进展(一)
关键词:肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)急性脑血管病(ACVD)多器官衰竭(MOF)对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的研究已有近百年的历史,但随着生物技术的飞速发展,RAAS 新的成员、新的受体、新的调节物和新的药物等不断问世。RAAS作为心血管系统最重要、历史最久远的活性物质早已被公认,近年的研究又发现它可引起脑水肿的发生,加重缺血性脑组织的损害〔1〕。RAAS与脑血管病转归及预后的关系已逐渐引起人们的重视。现就RAAS 的研究现状、RAAS与急性脑血管病(ACVD)及其并发的多器官衰竭(MOF)的研究进展做一综述。1RAAS研究现状及其在体内分布
RAAS主要由两个酶(肾素和血管紧张素转换酶)及一个底物(血管紧张素原)和若干产物组成。经典概念认为,RAAS属于内分泌系统,肾素主要由肾脏近球小动脉的近球细胞分泌,可催化来自肝脏的血管紧张素原转化为血管紧张素-Ⅰ(AT-Ⅰ),AT-Ⅰ在肺脏循环中被来自肺上皮细胞的血管紧张素转换酶(ACE)降解为AT-Ⅱ,AT-Ⅱ及其产物AT-Ⅲ还可刺激肾上腺皮质球状带合成并分泌醛固酮。RAAS不仅在维持水、电解质平衡中起显著作用,而且也是循环血压及各脏器血循环的重要调节系统。然而用同一水平的AT-Ⅱ来控制如此广泛的具有不同作用的靶组织是难以解释的〔2,3〕。近年来的研究证实,大多数AT-Ⅱ靶组织不仅含AT-Ⅱ受体,而且也含有所有生成AT-Ⅱ的必要成分,于是学者们提出局部组织RAAS的概念,并已分别在脑、心、肾、肾上腺等组织中证实〔4〕。研究表明,组织RAAS的基因转录和表达,并不依赖于血循环中的肾素、ACE及血管紧张素原,而是一个独立的系统〔4〕。
1.1肾素是一种糖基化的单链蛋白酶,它的主要作用是催化血管紧张素原转变为AT-Ⅰ,肾素mRNA在体内广泛分布,但以肾脏为主。动物实验显示,在脑和心血管系统,肾素mRNA 的表达水平较低,但却可大量摄取肾素原,从而导致局部肾素原的积聚并被激活而转变为肾素。因此,局部组织的肾素可来自血液,也可自身合成,但可能以前者为主。肾素的基因表达受多种因素的控制,低钠及β肾上腺素能受体激动剂可促进肾素mRNA的表达,而AT-Ⅱ可抑制其表达。最近发现心血管局部可产生和分泌一种新的内分泌物质——肾素结合蛋白(RnBP),可与肾素分子结合成异源二聚体,抑制肾素的活性,但它不能分泌出细胞,为细胞内肾素的调节蛋白。
1.2血管紧张素原是一种糖基化的球蛋白,主要由肝脏合成。肝脏含有的血管紧张素原mRNA 最多,其次为脑、脊髓、动脉等组织。糖皮质激素、雌激素和甲状腺素等可增加血管紧张素原mRNA水平,AT-Ⅱ对其基因表达也有正反馈作用,胰岛素则起抑制作用。
1.3AT-Ⅱ是RAAS的主要成分〔5〕,在循环血液中主要由AT-Ⅰ降解而来,在组织中除了肾素和ACE,还可在另外一些酶的作用下,由血管紧张素原直接转变为AT-Ⅱ〔6〕。AT-Ⅱ具有强烈收缩血管、刺激醛固酮分泌的作用,是通过AT-Ⅰ受体而实现的。AT-Ⅰ受体又可分为AT-ⅠA 和AT-ⅠB2个亚型,AT-ⅠA受体主要存在于血管,也可在心脏、肝脏、肺脏等组织表达;而AT-ⅠB受体主要存在于肾上腺,也可在垂体和肾脏表达,可见AT-Ⅱ在不同靶组织可发挥不同的作用。近年来,又陆续发现AT-Ⅱ、AT-Ⅲ、AT-Ⅳ受体,但其具体功能尚不清楚。
除了AT-Ⅱ以外,最近还发现AT-Ⅰ~Ⅶ也是RAAS新成员,它有独立的转换酶系统,而且与AT-Ⅱ作用不同,可引起血压的下降。AT-Ⅰ~Ⅶ作为AT-Ⅱ升压作用的一种拮抗因子,来调节血压的相对恒定。
2中枢神经系统内的RAAS
用重组DNA技术、mRNA细胞自由翻译技术及定量放射自显影术证实了RAAS在脑内的存在,而尤以丘脑下部、脑干及与控制水盐平衡有关的边缘系统含量最高〔5〕。AT-Ⅱ敏感区主要在前脑终板、第三脑室视隐窝周围的视旁结构,从第三脑室前腹侧区(AV3V)延伸到穹隆下器官(SFO),其次是极后区,它与孤束核关系较为密切〔6〕。研究表明,血源性AT-Ⅱ结合位点在室周器官,特别是SFO;而脑内AT-Ⅱ则主要作用于血管终极器官。免疫组化研究证实
脑中的AT-Ⅱ主要产生于合成血管紧张素原的神经元,其神经末梢分布于正中隆起的外层,而细胞体则在室旁核和室上核〔7〕。作为一种中枢神经系统(CNS)的肽类递质或调节因子,AT-Ⅱ可参与多种生理功能的调节。
2.1调节水和电解质的平衡:向动脉、脑室或静脉内注入AT-Ⅱ均能产生致渴效应;但毁损SFO,切断血浆AT-Ⅱ的作用位点,向脑室内注入AT-Ⅱ仍能引起口渴,同时尿钠排泄增多〔8〕。
2.2AT-Ⅱ的中枢加压作用:实验证明,向脑室注射微量AT-Ⅱ可使脑血管阻力增高,脑血流量减少。作用可通过以下途径实现:①AT-Ⅱ可直接收缩血管,其作用可达去甲肾上腺素的10倍,并可被AT-Ⅱ拮抗剂阻断〔7,9〕;②AT-Ⅱ的直接加压作用:孤束核是调节心血管活动重要中枢整合部分,已发现AT-Ⅱ能神经纤维、AT-Ⅱ及其受体在孤束核中存在;③AT-Ⅱ可兴奋交感神经中枢;④刺激下丘脑释放血管加压素(AVP),引起血管收缩。
2.3刺激下丘脑及垂体分泌其他激素,如AVP、促肾上腺皮质激素(ACTH)、催产素、前列腺素、心钠素(ANF)等,其确切机制尚待探讨〔10,11〕。
2.4AT-Ⅱ与ANF的相互拮抗作用:AT-Ⅱ与ANF从外周到中枢,彼此拮抗,相互影响,从而对水、电解质平衡、心血管功能和血压实现调控作用〔12〕。
3RAAS的调节
3.1循环RAAS的调节情况如图1。
3.2关于局部组织RAAS的具体调节机制目前研究较少,一般认为局部RAAS的变化可能基于循环RAAS的调节,组织中的肾素和血管紧张素原可来自组织自身或血浆运送,而对脑和脊髓而言,局部合成的有关成分可能是AT-Ⅱ的主要来源〔4〕。局部脑组织RAAS含量较高部位的血脑脊液屏障较薄弱,故血液中的肾素和血管紧张素原可在这些部位入脑,参与脑组织RAAS的合成;同时血液及脑组织中的AT-Ⅱ可在此类部位相交通,参与外周及中枢调节。因此,生理状态下,循环RAAS与局部RAAS既相互独立又相互联系,处于动态平衡中;然而脑血管病急性期,下丘脑及垂体出现不同程度的病理改变,并呈激素释放后的变性反应,同时血脑脊液屏障也出现不同程度的损害,这就使ACVD时脑组织AT-Ⅱ通过破损的血脑脊液屏障进入血液循环成为可能,从而使血浆及脑脊液(CSF)中AT-Ⅱ均显著升高,并呈一定相关性。
4RAAS与脑水肿
脑水肿是ACVD患者共同的并发症,也是主要的死亡原因。研究发现,动物脑损伤后血浆和CSF中的AT-Ⅱ含量升高,并与脑组织中的含水量呈现同步性变化,都在损伤48~72小时至高峰〔13〕。AT-Ⅱ具有刺激饮水、增加摄盐、升高动脉血压、增加加压素和ACTH分泌的作用,脑损伤后AT-Ⅱ的变化,不仅不利于损伤区周围缺血性脑损伤的恢复,而且加重脑组织的缺血性损害。推测这可能是ACVD患者脑水肿的形成及发病后3~7日时脑水肿加重的原因。
5RAAS与脑血管病
许多研究表明,脑血管病时血浆及CSF中的肾素活性(PRA)、AT-Ⅱ及醛缩酶(ALD)均升高,3日左右处于高峰,7~14日逐渐恢复正常〔9,14〕,并且与病情轻重、病灶部位、病灶大小、是否有颅内高压、是否合并糖尿病、高血压、高血脂等有关。总之,病情越严重,RAAS的变化越显著。RAAS的变化机制有以下几种可能:①脑血管病急性期,AT-Ⅱ应激性增高,这可能与循环血容量减少,交感神经兴奋有关〔7〕;②RAAS的变化与病变部位有关,病灶位于基底节、内囊和间脑者,血浆中AT-Ⅱ的浓度显著高于皮质及皮质下者,这可能与病灶位于中线、接近下丘脑有关,此处正是AT-Ⅱ及其受体分布最多的脑区,ACVD后下丘脑垂体系统及血脑脊液屏障受到不同程度的损害,使脑组织增多的AT-Ⅱ进入血液循环;③ACVD 后增多的ANF与AVP刺激RAAS的生成;④高血压时,在中枢及外周一般都有AT-Ⅱ水平的增高,ACVD后其含量变化更为显著,可能是由于血脑脊液屏障的破坏,脑组织释放入血液