蛋白质折叠优秀课件
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进一步碰撞形成具有疏水核心和二级结构的类熔球态中 间体。
球形中间体调整为致密的、无活性的类似天然结构的高 度有序熔球态结构。
最后无活性高度有序熔球态转变为完整有活力的天然态
成核-凝聚-生长模型
（Nuclear-Condensation-Growth Model）
肽链中的某一区域可以形成“折叠晶核”， 以它们为核心，整个肽链继续折叠进而获得 天然构象。
Ellis1987年提出了蛋白质“辅助性组装学说”。体内蛋白 质折叠往往需要其他辅助因子参与，并伴有ATP的水解 。因此，蛋白质折叠是一个热力学过程，也受动力学控 制。
有的学者基于有些相似氨基酸序列的蛋白质具有不同的 折叠结构，而一些不同氨基酸序列的蛋白质在结构上却 相似的现象，提出了mRNA二级结构可能作为一种遗传 密码从而影响蛋白质结构的假说。
Anfinsen's dogma
➢ 按照自组装学说,一级结构决定空间结构的密码 叫作“第二遗传密码”。
➢ 按照自组装学说,每个蛋白多肽翻译从基因序列 开始生成线性的氨基酸链，这种多肽没有三维 结构。然而链中氨基酸具有总的化学特征：疏 水的，亲水性，或带电，可被认为蛋白质折叠 机制
➢ 按照自组装学说,每一步折叠都是正确的，充分 的，必要的。实际上折叠过程是一个正确和错 误途径相互竞争过程。边合成边折叠同时进行 的协调的动态过程。
Condensation-Growth Model） 拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）
框架模型（Framework Model）
假设蛋白质局部构象依赖于局部的氨基酸序列 在多折叠的起始阶段, 先迅速形成不稳定的二
级结构单元，称为“flickering cluster” 随后二级结构靠近, 形成稳定的二级结构框架 最后二级结构框架相互拼接，渐紧缩，形成三
➢在折叠时，在环境条件（温度，溶剂和组成等 ）一定 ，天然结构是一个独特的、稳定的和动力 学自由能最低的。
➢Anfinsen原理：Anfinsen's dogma，自组装（ self-assembly）学说，“自组装热力学假说”，是 分子生物学的一个假设:顺序决定构象。Anfinsen 因此而获得1972年诺贝尔化学奖。
扩散-碰撞-粘合机制
Diffusion-Collision-Adhesion Model）
蛋白质的折叠起始于伸展肽链上的几个位点，在这些位 点上生成不稳定的二级结构单元或疏水簇，主要依靠局 部序列（3-4个残基）相互作用来维系。
疏水簇以非特异性布朗运动方式扩散、碰撞、相互黏附 ，导致大的结构生成并增加稳定性。
蛋白质折叠的问题
蛋白质折叠：热力学和动力学问题 在生理条件下多肽链折叠是热力学上有利的
过程 多肽链折叠是一个动力学的问题 一个在热力学上可以成立的反应由于动力学
能障在实际上未必可以完成。 蛋白质在体外折叠和在细胞内折叠的问题 理论研究和实验研究的问题
蛋白质折叠的原理
Anfinsen学说：自组装（self-as源自文库embly）
蛋白质折叠的途径
蛋白质折叠的途径
独立折叠 热休克蛋白70辅助蛋白质折叠 HSP70和伴侣协助配合下折叠
蛋白质折叠的理论模型
框架模型（Framework Model） 疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse
Model） 扩散-碰撞-粘合机制 （Diffusion-
Collision-Adhesion Model） 成核-凝聚-生长模型（Nuclear-
级结构。 这个模型认为即使是一个小分子的蛋白也可以
一部分一部分的进行折叠, 其间形成的亚结构域 是折叠中间体的重要结构。
疏水塌缩模型
（Hydrophobic Collapse Model）
在疏水塌缩模型 中，疏水作用力被认为是 在蛋白质折叠过程中起决定性作用的力的 因素。
在形成任何二级结构和三级结构之前首先 发生很快的非特异性的疏水塌缩。
每条途径的折叠速度都较快, 与单一途径折叠方 式相比, 多肽链速度较快, 另一方面, 外界生理 生化环境的微小变化或突变等因素可能会给单 一折叠途径造成较大的影响 这些变化可能给某 条折叠途径带来影响, 但不影响另外的折叠途径 , 因而不会从总体上干扰多肽链的折叠
蛋白质折叠优秀课件
蛋白质合成的基本步骤
蛋白质折叠前后
蛋白质折叠定义
➢蛋白质折叠:狭义是蛋白质特定三维空间结构形 成的规律、稳定性和与其生物活性的关系。 ➢蛋白质折叠是物理过程。多肽折叠成特定功能 的三维结构， ➢“分子伴侣”的发现和鉴定改变了蛋白质折叠 研究的经典概念
蛋白质折叠的发现
➢1961年Anfinsen表现核糖核酸酶 可变性后重折 叠，同时保持酶活性，从而表明蛋白折叠所有要 求的信息在其一级结构内。
所谓“晶核”实际上是由一些特殊的氨基酸 残基形成的类似于天然态相互作用的网络结 构，这些残基间不是以非特异的疏水作用维 系的，而是由特异的相互作用使这些残基形 成了紧密堆积。晶核的形成是折叠起始阶段 限速步骤。
拼版模型 （Jig-Saw Puzzle Model）
中心思想是多肽链可以沿多条不同的途径进行 折叠, 在沿每条途径折叠的过程中都是天然结构 越来越多, 最终形成天然构象
细胞内的蛋白质折叠
➢ 体内折叠过程往往与翻译共启始，因此，N-末 端蛋白开始折叠，而C-末端部分仍在合成。 ➢ 氨基酸序列与折叠密切相关 ➢ 化学修饰往往与肽链的折叠密切相关 ➢ 折叠是有序的、由疏水力推动的协同过程。 ➢ 最近的理论提出了蛋白质折叠氢键的贡献 ➢ 伴侣分子在折叠中起着辅助性的作用 ➢ 折叠在越膜转运过程中：解开折叠后才能越膜。
目前为止，对蛋白质折叠机制的认识仍是不完整的，甚 至有些方面还存在着错误的观点。
蛋白质折叠与生物信息流
在生物体内，生物信息流动可分为两个部分： 第一部分是存储于DNA序列中的遗传信息通
过转录和翻译传入蛋白质的一级序列中，这是 一维信息之间的传递，三联子密码介导了这一 传递过程 第二部分是肽链经过疏水塌缩、空间盘曲、侧 链聚集等折叠过程形成蛋白质的天然构象，同 时获得生物活性，从而将生命信息表达出来 蛋白质折叠是一维信息向三维信息的转化过程
球形中间体调整为致密的、无活性的类似天然结构的高 度有序熔球态结构。
最后无活性高度有序熔球态转变为完整有活力的天然态
成核-凝聚-生长模型
（Nuclear-Condensation-Growth Model）
肽链中的某一区域可以形成“折叠晶核”， 以它们为核心，整个肽链继续折叠进而获得 天然构象。
Ellis1987年提出了蛋白质“辅助性组装学说”。体内蛋白 质折叠往往需要其他辅助因子参与，并伴有ATP的水解 。因此，蛋白质折叠是一个热力学过程，也受动力学控 制。
有的学者基于有些相似氨基酸序列的蛋白质具有不同的 折叠结构，而一些不同氨基酸序列的蛋白质在结构上却 相似的现象，提出了mRNA二级结构可能作为一种遗传 密码从而影响蛋白质结构的假说。
Anfinsen's dogma
➢ 按照自组装学说,一级结构决定空间结构的密码 叫作“第二遗传密码”。
➢ 按照自组装学说,每个蛋白多肽翻译从基因序列 开始生成线性的氨基酸链，这种多肽没有三维 结构。然而链中氨基酸具有总的化学特征：疏 水的，亲水性，或带电，可被认为蛋白质折叠 机制
➢ 按照自组装学说,每一步折叠都是正确的，充分 的，必要的。实际上折叠过程是一个正确和错 误途径相互竞争过程。边合成边折叠同时进行 的协调的动态过程。
Condensation-Growth Model） 拼版模型（Jig-Saw Puzzle Model）
框架模型（Framework Model）
假设蛋白质局部构象依赖于局部的氨基酸序列 在多折叠的起始阶段, 先迅速形成不稳定的二
级结构单元，称为“flickering cluster” 随后二级结构靠近, 形成稳定的二级结构框架 最后二级结构框架相互拼接，渐紧缩，形成三
➢在折叠时，在环境条件（温度，溶剂和组成等 ）一定 ，天然结构是一个独特的、稳定的和动力 学自由能最低的。
➢Anfinsen原理：Anfinsen's dogma，自组装（ self-assembly）学说，“自组装热力学假说”，是 分子生物学的一个假设:顺序决定构象。Anfinsen 因此而获得1972年诺贝尔化学奖。
扩散-碰撞-粘合机制
Diffusion-Collision-Adhesion Model）
蛋白质的折叠起始于伸展肽链上的几个位点，在这些位 点上生成不稳定的二级结构单元或疏水簇，主要依靠局 部序列（3-4个残基）相互作用来维系。
疏水簇以非特异性布朗运动方式扩散、碰撞、相互黏附 ，导致大的结构生成并增加稳定性。
蛋白质折叠的问题
蛋白质折叠：热力学和动力学问题 在生理条件下多肽链折叠是热力学上有利的
过程 多肽链折叠是一个动力学的问题 一个在热力学上可以成立的反应由于动力学
能障在实际上未必可以完成。 蛋白质在体外折叠和在细胞内折叠的问题 理论研究和实验研究的问题
蛋白质折叠的原理
Anfinsen学说：自组装（self-as源自文库embly）
蛋白质折叠的途径
蛋白质折叠的途径
独立折叠 热休克蛋白70辅助蛋白质折叠 HSP70和伴侣协助配合下折叠
蛋白质折叠的理论模型
框架模型（Framework Model） 疏水塌缩模型（Hydrophobic Collapse
Model） 扩散-碰撞-粘合机制 （Diffusion-
Collision-Adhesion Model） 成核-凝聚-生长模型（Nuclear-
级结构。 这个模型认为即使是一个小分子的蛋白也可以
一部分一部分的进行折叠, 其间形成的亚结构域 是折叠中间体的重要结构。
疏水塌缩模型
（Hydrophobic Collapse Model）
在疏水塌缩模型 中，疏水作用力被认为是 在蛋白质折叠过程中起决定性作用的力的 因素。
在形成任何二级结构和三级结构之前首先 发生很快的非特异性的疏水塌缩。
每条途径的折叠速度都较快, 与单一途径折叠方 式相比, 多肽链速度较快, 另一方面, 外界生理 生化环境的微小变化或突变等因素可能会给单 一折叠途径造成较大的影响 这些变化可能给某 条折叠途径带来影响, 但不影响另外的折叠途径 , 因而不会从总体上干扰多肽链的折叠
蛋白质折叠优秀课件
蛋白质合成的基本步骤
蛋白质折叠前后
蛋白质折叠定义
➢蛋白质折叠:狭义是蛋白质特定三维空间结构形 成的规律、稳定性和与其生物活性的关系。 ➢蛋白质折叠是物理过程。多肽折叠成特定功能 的三维结构， ➢“分子伴侣”的发现和鉴定改变了蛋白质折叠 研究的经典概念
蛋白质折叠的发现
➢1961年Anfinsen表现核糖核酸酶 可变性后重折 叠，同时保持酶活性，从而表明蛋白折叠所有要 求的信息在其一级结构内。
所谓“晶核”实际上是由一些特殊的氨基酸 残基形成的类似于天然态相互作用的网络结 构，这些残基间不是以非特异的疏水作用维 系的，而是由特异的相互作用使这些残基形 成了紧密堆积。晶核的形成是折叠起始阶段 限速步骤。
拼版模型 （Jig-Saw Puzzle Model）
中心思想是多肽链可以沿多条不同的途径进行 折叠, 在沿每条途径折叠的过程中都是天然结构 越来越多, 最终形成天然构象
细胞内的蛋白质折叠
➢ 体内折叠过程往往与翻译共启始，因此，N-末 端蛋白开始折叠，而C-末端部分仍在合成。 ➢ 氨基酸序列与折叠密切相关 ➢ 化学修饰往往与肽链的折叠密切相关 ➢ 折叠是有序的、由疏水力推动的协同过程。 ➢ 最近的理论提出了蛋白质折叠氢键的贡献 ➢ 伴侣分子在折叠中起着辅助性的作用 ➢ 折叠在越膜转运过程中：解开折叠后才能越膜。
目前为止，对蛋白质折叠机制的认识仍是不完整的，甚 至有些方面还存在着错误的观点。
蛋白质折叠与生物信息流
在生物体内，生物信息流动可分为两个部分： 第一部分是存储于DNA序列中的遗传信息通
过转录和翻译传入蛋白质的一级序列中，这是 一维信息之间的传递，三联子密码介导了这一 传递过程 第二部分是肽链经过疏水塌缩、空间盘曲、侧 链聚集等折叠过程形成蛋白质的天然构象，同 时获得生物活性，从而将生命信息表达出来 蛋白质折叠是一维信息向三维信息的转化过程