抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展

综述
Revie w
抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展
Advance i n search for cli n i ca l pharmacology on an ti fuga l drug of itraconazole
收稿日期:2008-06-05修回日期:2008-10-25
作者简介:陈江飞(1979-),男,主管药师,主
要从事临床药学工作
通讯作者:陈江飞
Tel:(0574)87085157E 2mail:chenjiangfei@1631com
陈江飞1,苗彩云2,朱素燕1
,胡毅坚
1
(11宁波市第一医院药剂科,浙江宁波　315010;21宁波市妇女儿童医院药剂科,浙江
宁波　315012)
CHE N J iang 2fei 1
,M I A O Cai 2yun 2
,ZHU Su 2yan 1
,HU Yi 2jian
1
(11D epart m en t of Pha r m acy,N ingbo N o 11Hospita l,N ingbo 315010,Zhe 2jiang P rovince,China;21D epart m ent of Phar m acy,
N ingbo
W o m en
and
Children p s Hospital,N ingbo 315012,Zhejiang P rovince,China )
摘要:　伊曲康唑为三唑类抗真菌药物,对浅表真菌、深部真菌感染均有显著疗效,毒副作用小,临床应用广泛。

本文对其在人体内的吸收、分布、代谢、排泄特征及临床研究作一综述。

关键词:伊曲康唑;抗真菌药;药代动力学
中图分类号:R96911;R97815 文献标识码:A 文章编号:1001-6821(2009)02-0153-05
Abstract:　Itraconaz ole,as one of the triz ole antifugal drug,is notably
effective on superficial and deep fungal infecti on,and widely used f or br oad 2s pectru m antibacterial with little side effect 1This article revie ws the phar macokinetic characters and clinical research of itraconaz ole 1Key words:itraconaz ole;antifugal drug;phar macokinetics
伊曲康唑(itraconaz ole )为三唑类广谱抗真菌药,由美国强生公司研制,分子式为C 35H 38Cl 2N 8O 4,不溶于水,分子结构中有3个手性中心,是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。

目前临床所用的伊曲康唑剂型有胶囊剂、口服液和注射液,后2种剂型以羟丙基2β2环糊精为增溶剂,包裹亲脂性的伊曲康唑制成。

1992年9月,伊曲康唑胶囊获F DA 批准,在美国上市;次年在我国上市;口服液、注射液分别于1997年和1999年,在美国上市;并于2003-2004年,进入中国,在中国上市。

10多年来,已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。

伊曲康唑作用机制与酮康唑类似,通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用,可用于浅表真菌感染及深部真菌引起的系统感染,包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等,由于其良好的疗效和低毒性,在临床上发挥重要作用。

1　药代动力学111　吸收
伊曲康唑胶囊在健康志愿者口服达峰时间(T max )为2～5h,绝对生物利用度约为55%,具有剂量依赖的非线性饱和药代动力学行为,
见下表[1]。

伊曲康唑有弱碱性(pKa =317),仅在低pH 条件下解离溶解,因此必需在胃酸中溶解和吸收,在禁食状态或胃酸减少病人
中,吸收降低
[2]。

H 2受体拮抗剂雷尼替丁,可抑制胃酸分泌,使pH
升高,导致伊曲康唑生物利用度降低约50%;而与酸性饮料(如可乐)同服,可提高生物利用度[3]
;质子泵抑制剂奥美拉唑分别降低伊
曲康唑药时曲线下面积(AUC )和达峰浓度(C max )64%、66%[4]。

伊曲康唑为不溶于水的亲脂性药物,其溶解度是吸收的限速步骤,食物
对伊曲康唑有增溶作用,禁食状态较餐后给药,生物利用度可降低40%[2];食物对伊曲康唑的吸收速率没有实质性的影响,仅影响药物的吸收,因此建议伊曲康唑胶囊应餐后立即给药。

表1　健康志愿者中单剂量和多剂量伊曲康唑胶囊的药代动力学
Tab l e1Single dose and multi p le dose phar macokinetics of itraconazole in healthy volunteers
Dose and day T max
(h)
C max
(ng・mL-1)
C m in a
(ng・mL-1)
t1/2
(h)
AUC0→∞
(μg・h・mL-1)
AUC0→24
(μg・h・mL-1)
100(mg・d-1)
d1218±11111010±57151510±8181510±517113±016
d15310±11241210±791512410±47173410±815513±115 200(mg・d-1)
d1310±01727210±81125012±30152017±913412±210
d15414±211107010±4991041910±180103615±4131514±619 n=5,mean±S D;a:A t24h postdose
为改善伊曲康唑的吸收和生物利用度,利用环糊精的
增溶作用,研制了羟丙基2β2环糊精包合的伊曲康唑口
服溶液,其与胶囊相比与食物同服,生物利用度提高
了37%[5]。

而Van de Velde V等[6]报道,伊曲康唑口
服液能在禁食状态比餐后给药吸收更好,T
max
从餐后
318h缩短为117h,生物利用度提高30%,这可能是
由于口服液没有溶解过程而快速吸收,首过效应达到
一过性饱和,促成其较高的血药浓度,这尤其适用于
不能进食的危重病人。

奥美拉唑对伊曲康唑口服液
的药代动力学参数T
max 、C
max
和AUC
0→8h
均无显著性影
响[7]。

112　分布
伊曲康唑具有很强的亲脂性,组织分布广泛,表观分布容积为11L・kg-1,血浆蛋白结合率高达9918%。

伊曲康唑在许多组织器官(皮肤、肺、肾、肝、脂肪、脾、脑、肌肉和骨)中高于相应的血浆水平(达115～20倍);但在脑脊液、泪液中很低;而伊曲康唑口服液能改善在唾液中的药物分布,达到治疗口咽白色念珠菌感染的有效浓度[8]。

在临床试验中,阴道念珠菌感染、皮肤真菌病和甲癣患者在治疗结束后,相应组织中有效药物浓度可分别维持3、14和90天。

食道和呼吸道为真菌感染的多发部位,口服伊曲康唑达稳态后,食道组织和肺泡细胞[9]中的药物水平达血浆3倍。

Seishi m a M等[10]报道,着色真菌感染患者口服伊曲康唑(100mg・d-1,后改为200mg・d-1, 1日1次)剂量共达213g,在病理皮肤组织中心,伊曲康唑浓度大于边缘部位,且均高于正常皮肤组织,越靠近病理皮肤组织,药物浓度越高,表明伊曲康唑在病理组织聚集,有利于药物疗效的发挥。

113　代谢
伊曲康唑在体内被广泛代谢,主要代谢途径包括二氧戊环的氧化断裂、哌嗪环的氧化降解、烃基氧化和N2去烃基等,经不同代谢途径产生30多种代谢产物。

其中,CYP3A4酶催化为伊曲康唑的主要代谢途径,依次产生羟化(OH2I TZ)、酮化(ket o2I TZ)和N2去烃基(ND2I TZ3种代谢产物[11],在血浆中均存在。

OH2I TZ为伊曲康唑的主要代谢产物,血药浓度约为伊曲康唑的2倍,2者抗菌活性类似。

伊曲康唑体外代谢研究显示[12],其代谢存在立体选择性,取决于二氧戊环的立体化学结构,4种化学异构体经CYP3A4代谢,仅(2R,4S)2I TZ异构体代谢成OH2I TZ,进而生成ket o2I TZ和ND2I TZ[12]。

体内药代动力学支持上述研究结果,将(2R,4S)2I TZ与(2S, 4R)2I TZ异构体相比,前者经CYP3A4代谢具有更高的口服清除率、首过效应和较低的AUC。

伊曲康唑多次给药后,CYP3A4的立体选择性代谢降低,首过效应减小,这可能与伊曲康唑异构体自体抑制CYP3A4,使其介导的(2R,4S)2I TZ代谢饱和有关。

作者推测可能产生伊曲康唑异构体间的相互作用,4种异构体均为CYP3A4高亲和性配体,尽管(2S,4R)2I TZ不被CYP3A4代谢;但2者结合抑制(2R,4S)2I TZ的清除,是引起伊曲康唑非线性动力学行为的可能原因。

伊曲康唑及其代谢产物OH2I TZ、ket o2I TZ和ND2 I TZ,对CYP3A4均有抑制作用,代谢产物的抑制作用强于母药[11]。

Te mp let on I E等[13]体内研究发现,伊曲康唑及其代谢产物,无论单次或多次给药,均存在于血浆;而ND2I TZ对CYP3A4的抑制作用最显著。

因此,由伊曲康唑抑制CYP3A4引起的药物相互作用广泛产生,如洛伐他汀、环孢素、甲基强龙等,导致经CYP3A4代谢药物的血药浓度升高、半衰期延长、清除率降低。

114　排泄
伊曲康唑主要经胆汁和尿排泄,原型药物在尿液中的排泄量低于0103%。

健康志愿者口服氚标记的
伊曲康唑,1周后尿液排泄的放射性总量为35%,粪便排泄54%,尿液中未检测到原型药物,粪便中为3%～18%。

伊曲康唑具有剂量依赖的非线性饱和药代动力学特征,其t
1/2
随着给药剂量增大或多次给药而增加,对于某些患者长期维持治疗时,可产生体内蓄积作用。

伊曲康唑几乎不经肾脏排泄,不影响血液透析患者的药代动力学过程[14];但需进一步的多剂量给药和更多人群中的研究。

伊曲康唑具有抑制P2糖蛋白(P2gp)功能[15],影响口服药物的吸收和处置,通过抑制P2gp介导的药物肾小管分泌,引起肾消除药物地高辛、西咪替丁清除率降低及AUC增加。

2　临床研究
211　浅表真菌感染
甲癣患者连续口服伊曲康唑胶囊效果良好且不良反应轻微;而使用冲击疗法具有更好的疾病改善效果。

国内的多中心临床试验研究表明[16],伊曲康唑冲击疗法(200mg,1日2次,连服1周/月)治疗甲癣,仅手指甲癣患者接受2个冲击疗程;仅趾甲癣或2者均有的患者,接受3个疗程。

结果显示,仅手指甲癣患者在用药完成6个月后,治愈率超过90%;趾甲癣患者9个月后,临床和真菌学评估治愈率分别为84%和98%。

Mohanty J等[17]报道,20名花斑癣患者口服伊曲康唑(100mg,1日2次)5～7天,2周后有效率为60%;3周为80%,表现为瘙痒、红斑等临床症状消退,1年内无再发病例。

浅表念珠菌感染为临床常见疾病,包括食道、口咽及阴道等部位,尤其在免疫抑制或缺陷患者中更易发生。

伊曲康唑口服液对食道和口咽部念珠菌感染的H I V/A I D S患者效果显著,急性阴道念珠菌感染患者,连续3天口服伊曲康唑(200mg・d-1),7天后,临床和真菌学评估均显示效果良好[18]。

212　深部系统真菌感染
伊曲康唑治疗深部系统真菌感染的临床试验已有较多文献报道,包括球孢子菌病、孢子丝菌病、着色真菌病、曲霉病、念珠菌病等,常规的口服给药剂量为400mg・d-1或更低。

Sharkey PK等报道[19],低剂量伊曲康唑或其他抗真菌药物治疗失败的8例患者,采用600mg・d-1(平均给药515个月)治疗严重的或生命威胁的真菌感染。

其中,6名非A I D S患者的真菌感染得到改善或稳定;但其中有2例在降低给药剂量后,出现复发或病情进展导致治疗失败;另外2名隐球菌性脑膜炎的A I D S患者也出现治疗失败,可能与伊曲康唑的低血药浓度有关(<215μg・mL-1)。

研究过程中,1例患者出现可逆性肾上腺功能减退;另外有低血钾、高血压等不良反应,结果表明,伊曲康唑600mg・d-1对于有所选择的严重系统真菌感染患者可能是有益的;但需要衡量风险/利益比。

侵袭性曲霉菌感染播散至深部器官具有很高的死亡率,Caill ot D等[20]报道,伊曲康唑iv给药(400mg ・d-1×2d,200mg・d-1×12d);再口服胶囊(400 mg・d-1×12week),治疗31名侵袭性肺曲霉病患者的有效性和安全性,治疗结束后最终评估,完全或部分有效为48%,使疾病稳定占19%;安全性评价显示,耐受性良好。

播散性的组织胞浆菌病在A I D S患者中多发,伊曲康唑和氟康唑对组织胞浆菌感染均有效。

临床对比试验发现[21],伊曲康唑治疗组织胞浆病的临床有效率为85%,高于氟康唑的74%;4周后真菌血液培养,伊曲康唑的阴性率为9213%,远高于氟康唑的6119%,结果表明伊曲康唑较氟康唑更有效,可快速清除组织胞浆菌。

国内报道[22],伊曲康唑治疗侵袭性真菌感染的多中心Ⅳ期临床试验,患者先静脉给药2周(200mg×2 d,1日2次;200mg×12d,1日1次);再口服胶囊(200mg×28d,1日2次),35名确诊真菌感染的患者包括念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、隐球菌等感染患者,经14d静脉给药治疗的有效率为5413%;接受总疗程42d治疗的患者有效率为6517%。

213　预防真菌感染
在血液系统恶性肿瘤伴中性粒细胞减少的患者中,侵袭性真菌感染的患病率和死亡率很高。

由于这些患者成功地诊断和治疗真菌感染比较困难,因此采用预防性真菌感染治疗的研究显得愈发重要。

Meni2 chetti F等[23]报道了一项以安慰剂为对照的多中心、随机、双盲临床试验,405例血液系统恶性肿瘤伴粒细胞减少的患者入选,治疗组予伊曲康唑口服溶液(215 mg・kg-1,q12h),对照组予安慰剂,平均疗程20d。

结果显示,治疗组可以显著减少侵袭性真菌感染的发生率,发病率为24%;而对照组为33%(P=01035)。

其中,治疗组念珠菌感染率为015%,治疗无死亡。

对照组念珠菌感染率为4%,死亡4例。

治疗组有4例患者发生曲霉菌感染,死亡1例;对照组感染1例并死亡。

治疗组和对照组因药物不良反应而中断治疗的患者比例分别为18%、13%,2组差异无显著性意义。

结果表明,伊曲康唑预防深部真菌感染有效且耐受性良好,特别是对于念珠菌属所致系统感染和死
亡。

H I V感染患者因机会性真菌感染导致死亡的发生率正不断增加,泰国进行了与此相关的伊曲康唑随机、双盲对照临床试验[24],治疗组63例予口服伊曲康唑200mg・d-1;对照组66例予安慰剂。

结果显示,治疗组有1例患者发生马尼菲青霉病感染(116%);对照组有11例发生真菌感染占1617%。

其中,7例隐球菌脑膜炎、4例马尼菲青霉病,治疗组预防复发或难治性粘膜念珠菌发生率显著降低;但对于H I V感染患者的存活率没有显著改变。

器官移植病人极易引起真菌感染,肝移植后真菌感染的发生率为20%～42%,其相关病死率达到50%～75%。

Shar pe MD等[25]进行伊曲康唑与安慰剂对照的随机、双盲临床试验,治疗组予伊曲康唑口服溶液5mg・kg-1・d-1,经8周疗程,1例(4%)发生侵袭性真菌感染,安慰剂组9例(24%),2组差异有显著意义(P=0104)。

治疗组不良反应的发生率并不比对照组高,没有产生与药物相关的严重不良事件,结果表明,伊曲康唑口服液可作为预防肝移植患者侵袭性真菌感染的有效手段。

3　结语
伊曲康唑抗菌谱广、活性强,临床使用的剂型包括胶囊、口服液和静脉注射液,可适用于不同病情患者的需求;临床研究表明,伊曲康唑耐受性、安全性良好,使得其在临床上浅表真菌、系统深部真菌及真菌预防感染广泛应用。

伊曲康唑在体内具有非线性药代动力学过程,患者在长期或大剂量使用时,可能引起药物蓄积而产生毒副作用;另外,通过抑制肝药酶及P2糖蛋白等作用,导致大量与其相关的药物相互作用产生,且大多具有显著的临床意义,由此引起的药物安全性问题必须予以重视,必要时应注意监测血药浓度,调整给药剂量。

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