托伐普坦治疗快速进展型常染色体显性多囊肾病的临床实践指南解读(最全版)

托伐普坦治疗快速进展型常染色体显性多囊肾病的临床实践指南解

读（最全版）

常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是最常见的单基因遗传性肾病，患病率约为1/1000~1/400，约10%~15%为非遗传性自发突变致病[1,2]。多数患者40岁后出现一系列临床症状，可累及全身多个系统，其中以肾脏病变为主且最为严重[3,4,5]。我国约50% ADPKD患者到60岁时不可逆转地进展至终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）[2]，只能依靠透析或肾移植维持生命，给社会和家庭带来了沉重负担。

国内现有的ADPKD药物治疗主要以对症处理并发症为主，如控制蛋白尿[6]、处理囊肿出血[7,8]、治疗囊肿感染[9,10]等。近年来，国际上几项大型临床随机对照试验表明，托伐普坦（tolvaptan）能有效抑制ADPKD 患者肾囊肿生长，延缓肾功能恶化，包括美国在内的多个国家已批准该药用于治疗快速进展型成年ADPKD患者[11,12,13,14,15,16]。尽管有了新药，但在应用托伐普坦治疗ADPKD患者的过程中，临床医生还面临许多具体问题。鉴于此，2018年10月，美国梅奥（Mayo）临床医学中心Vicente E.Torres教授领衔制定了托伐普坦治疗快速进展型ADPKD的临床实践指南[16]，详尽介绍了应用托伐普坦治疗ADPKD的适宜人群、药物剂量选择以及不良反应评估与处理等内容。为使我国肾脏病医师今后能合理使用托伐普坦治疗ADPKD，我们对该指南做一解读。

1．明确ADPKD诊断：

患者在使用托伐普坦治疗前，必须明确ADPKD诊断。对于有明确ADPKD家族史的患者，主要依靠肾脏影像学方法进行诊断。ADPKD超声和磁共振成像（MRI）影像学诊断和排除标准分别见表1和表2[17,18]。以上两个诊断和排除标准只适合因PKD1和PKD2基因突变导致的ADPKD，不适用于非PKD基因突变导致的其他类型多囊肾病。对于没有明确ADPKD家族史，或影像学表现不典型的ADPKD患者，推荐利用基因诊断技术来明确诊断。当患者年龄、肾脏囊肿负荷与肾功能进展程度不相匹配时，需要注意区分非PKD基因突变导致的其他类型多囊肾病，如GANAB基因突变可导致多囊肾，但患者很少进展到ESRD[19]；DNAJB11基因突变也可导致多囊肾，患者可在肾脏总体积（total kidney volume，TKV）没有显著增大时已进展至ESRD[20]。此外，常染色体显性小管间质性疾病基因（HNF1B、MUC1、UMOD等）发生突变时，也可形成肾囊肿，但直到发生ESRD时，肾脏体积不会显著增大[21]。

表1

ADPKD的超声诊断标准和排除标准

表2

ADPKD的磁共振成像诊断标准和排除标准

2．明确快速进展型ADPKD诊断：

美国食品和药物管理局（FDA）仅批准托伐普坦用于治疗快速进展型成人ADPKD患者。因此，识别快速进展型ADPKD患者是决定使用托伐普坦治疗的关键。CRISP研究发现TKV是反映ADPKD疾病进展的良好指标[22]。指南推荐使用MRI图像来测量TKV。对于年龄≥25岁患者，可利用网页版预估公式对TKV进行估算（/research/documents/pkdcenter-adpkd-cl assification/doc-20094754）；对于年龄<25岁患者，建议使用立体测量法精确测量TKV，以防止低估这部分患者的疾病进展。随后的大量研究发现，患者年龄、身高校正后的肾脏总体积（htTKV）值和估算肾小球滤过率（eGFR）水平均是评估ADPKD疾病进展的有效参数[23,24]。

根据ADPKD影像学特点，可将ADPKD分为1型和2型[25]。1型呈典型影像学改变，约占全部病例的95%；2型为非典型影像学改变，约占全部病例的5%，具体分型标准见表3。根据年龄及htTKV将1型ADPKD 分为5个亚类，即1A、1B、1C、1D和1E；相对于htTKV理论基线值（150 ml/m），各亚类所对应的TKV预估年增长率分别为<1.5%、1.5%~3%、>3%~4.5%、>4.5%~6%、>6%。指南认为，1A患者不推荐使用托伐普坦进行治疗；1B患者推荐暂不予以治疗，应在2~3年后再评估TKV，确定疾病进展情况；1C、1D和1E患者，疾病进展较快，推荐使用托伐普坦进行治疗。对于2型患者，指南未给出如何使用托伐普坦进行治疗的明确意见。

表3

ADPKD的梅奥临床医学中心分型

3．确认已给予基本肾脏保护治疗：

托伐普坦治疗前，应确保已给予患者基本肾脏保护治疗。主要治疗措施包括：饮食治疗（低钠、热量限制、蛋白及磷摄入限制等）、体重指数（BMI）达标、血压和血脂控制和水化治疗等，见图1。

图1

ADPKD诊断及治疗流程图

4．充分权衡托伐普坦治疗的获益与危害：

托伐普坦治疗前，要结合患者年龄、eGFR水平以及对药物的耐受性，充分评估治疗的获益及危害。获益包括：（1）延缓TKV增长；（2）延缓eGFR下降；（3）可能推迟进入肾脏替代治疗时间；（4）减少疼痛、出血、结石和尿路感染事件发生；（5）轻度降低血压。危害包括：（1）多尿、尿频、夜尿、口渴、疲劳；（2）尿酸升高（很少导致痛风发作）；（3）与其他药物（CYP3A抑制剂）相互作用；（4）肝酶升高，存在严重肝细胞毒性风险，需频繁监测肝功能；（5）治疗花费高。

托伐普坦治疗的主要获益是可延缓肾功能进展，从而推迟进入肾脏替代治疗的时间。使用托伐普坦治疗，每年约可延缓eGFR下降 1 ml·min-1·(1.73 m2)-1，且治疗效果具有持续性和累加性[13,14]。此外，应用托伐普坦治疗后可改善肾区疼痛、肾结石、血尿和尿路感染等症状[11]，并有轻度降低血压的效果[16]。

托伐普坦治疗的主要不良反应是因利水而导致的一系列症状，如多尿、尿频、夜尿、口渴、疲劳等[11,12]。起始治疗数周内是上述症状出现的高峰期，且肾功能正常患者症状要重于肾功能异常患者。使用托伐普坦可引起血尿酸中度升高，但很少导致痛风发作。

托伐普坦治疗的主要不良反应是药物导致的特异性肝细胞损伤[26]。托伐普坦治疗期间，转氨酶升高大于正常上限3倍事件的发生率为4.4%，多集中于起始治疗的18个月内，停药1~4个月后可缓解。推荐所有使用托伐普坦治疗的患者进行肝功能监测，其监测频率为：起始治疗后2周和4周各1次，此后每月1次，治疗18个月后，每3个月1次。

5．托伐普坦治疗的禁忌证：