第八章 脂类药物

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2 水解法 体内有些脂类药物与其它成分构成复合物， 体内有些脂类药物与其它成分构成复合物，含这 些成分的组织需经水解或适当处理后再水解， 些成分的组织需经水解或适当处理后再水解，再 分离纯化。 分离纯化。 自然界中脂类的形态是以结合形式存在： 自然界中脂类的形态是以结合形式存在：
以分子间力与脂类、 中性和非极性脂类 以分子间力与脂类、蛋白质结合 以氢键、 极性脂类 以氢键、静电力与蛋白质分子结合 以酯、酰胺、糖苷等与糖分子共价结合。 脂肪酸类 以酯、酰胺、糖苷等与糖分子共价结合。 疏水结合的脂类 一般用非极性溶剂 与生物膜结合的脂类用极性较强的溶剂以断开氢键 共价结合的脂类用酸或碱水解。 共价结合的脂类用酸或碱水解。
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二 脂类药物的临床应用
1、胆酸类药物临床应用
胆酸类化合物是人及动物肝脏产生的甾体类化合物， 胆酸类化合物是人及动物肝脏产生的甾体类化合物，对肠道 脂肪起乳化作用，促进脂肪消化吸收， 脂肪起乳化作用，促进脂肪消化吸收，同时促进肠道正常菌 丛繁殖，抑制致病菌生长，保持肠道正常功能。 丛繁殖，抑制致病菌生长，保持肠道正常功能。 胆酸钠用于治疗胆囊炎、胆汁缺乏及消化不良。 胆酸钠用于治疗胆囊炎、胆汁缺乏及消化不良。 鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸治疗胆结石。 鹅去氧胆酸和熊去氧胆酸治疗胆结石。 猪去氧胆酸治疗高血脂病，也是人工牛黄的原料。 猪去氧胆酸治疗高血脂病，也是人工牛黄的原料。
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3 化学合成或半合成法 4 生物转化法
发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法，来 发酵、动植物细胞培养及酶工程技术可统称为生物转化法， 源于生物体的多种脂类药物亦可采用生物转化法生产。 源于生物体的多种脂类药物亦可采用生物转化法生产。 如用微生物发酵法或烟草细胞培养法生产辅酶Ｑ１０； 如用微生物发酵法或烟草细胞培养法生产辅酶Ｑ１０； 紫草细胞培养生产紫草素； 紫草细胞培养生产紫草素； 牛磺石胆酸经微生物羟化酶转化为牛磺熊去氧胆酸。 牛磺石胆酸经微生物羟化酶转化为牛磺熊去氧胆酸。
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（2）吸附分离法 根据吸附剂对各种成分吸附力的差异进行分离。 根据吸附剂对各种成分吸附力的差异进行分离。 如：
家禽胆汁中提取的鹅去氧胆酸粗品经硅胶柱层析及乙醇－三 家禽胆汁中提取的鹅去氧胆酸粗品经硅胶柱层析及乙醇－ 氯甲烷溶液梯度洗脱即可与其他杂质分离。 氯甲烷溶液梯度洗脱即可与其他杂质分离。 前列腺素E粗品经硅胶柱层析及硝酸银硅胶柱层析分离得精品。 前列腺素E粗品经硅胶柱层析及硝酸银硅胶柱层析分离得精品。
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三
脂类药物的制备方法
（一）脂类药物制备 1 直接抽提法
有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、脑 有些脂类药物是以游离形式存在的，如卵磷脂、 磷脂、亚油酸、花生四烯酸及前列腺素等。 磷脂、亚油酸、花生四烯酸及前列腺素等。根据溶 解性质采用相应溶剂系统直接抽提出粗品， 解性质采用相应溶剂系统直接抽提出粗品，经分离 纯化得到精品。 纯化得到精品。
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一 脂类药物的分类
根据脂类药物的化学结构分为： 化学结构分为 （一）根据脂类药物的化学结构分为： 脂肪类：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、 1. 脂肪类：亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳六烯酸
（DHA）等。 DHA）
2. 3. 4. 5. 6.
磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂等。 磷脂类：卵磷脂、脑磷脂、豆磷脂等。 糖苷脂：神经节苷脂等。 糖苷脂：神经节苷脂等。 萜式脂类：鲨烯。 萜式脂类：鲨烯。 固醇及类固醇：胆固醇、胆酸、胆汁酸、蟾毒配基等。 固醇及类固醇：胆固醇、胆酸、胆汁酸、蟾毒配基等。 其他：胆红素、辅酶Ｑ１０、人工牛黄、人工牛胆。 其他：胆红素、辅酶Ｑ１０、人工牛黄、人工牛胆
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胆酸
鹅去氧胆酸
熊去氧胆酸
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（一）胆酸的制备
（1）胆酸结构与性质
除猪属胆汁外，胆酸存在于许多脊椎动物胆汁中， 除猪属胆汁外，胆酸存在于许多脊椎动物胆汁中，牛、羊及狗胆 汁中含量最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。 汁中含量最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。 熔点198℃ 有旋光；pK为6.4； 15℃时 水中溶解度（ 198℃； 熔点198℃；有旋光；pK为6.4；在15℃时，水中溶解度（g／L） 0.28，乙醇中为30.56 乙醚中为1.22 30.56， 1.22， 5.08， 为0.28，乙醇中为30.56，乙醚中为1.22，氯仿中为 5.08，苯中 为0.36，丙酮中为28.24，冰醋酸中为152.15，其钠盐在水中为 0.36，丙酮中为28.24，冰醋酸中为152.15， 28.24 152.15 568.9g／ 568.9g／L。 在稀乙酸溶液中得到结晶呈白色片状，味先甜后苦。 在稀乙酸溶液中得到结晶呈白色片状，味先甜后苦。
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DHA 鲨烯
胆酸
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生物化学上的分类 的分类： （二）生物化学上的分类： 1. 单纯脂：脂肪酸与醇类构成的脂。 甘油三酯、蜡等。 单纯脂：脂肪酸与醇类构成的脂。如：甘油三酯、蜡等。 2. 复合脂：磷脂、糖苷脂等。 复合脂：磷脂、糖苷脂等。 3. 异戊二烯系脂：多萜类、固醇和类固醇。 异戊二烯系脂：多萜类、固醇和类固醇。
第二节 重要脂类药物的制备
胆酸类药物 色素类药物 不饱和脂肪酸类药物 磷脂类药物 固醇类药物 人工牛黄的制备
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一 胆酸类药物的制备
胆酸类药物大多为24个碳原子构成的胆烷酸。 胆酸类药物大多为24个碳原子构成的胆烷酸。人及 24个碳原子构成的胆烷酸 动物体内存在的胆酸类物质是由胆固醇经肝脏代谢 产生。 产生。 其中胆酸及鹅去氧胆酸为初级胆酸，在肠道微生物 其中胆酸及鹅去氧胆酸为初级胆酸， 作用下生成去氧胆酸、 作用下生成去氧胆酸、猪去氧胆酸及石胆酸等次级 胆酸。 胆酸。 体内胆酸类化合物在肝脏大都与甘氨酸或牛磺酸形 成结合型胆酸，总称胆汁酸。 成结合型胆酸，总称胆汁酸。 在胆酸类化合物分子结构中， 在胆酸类化合物分子结构中，由于甾环上羟基的数 位置及构型的差异，形成多种化合物。 量、位置及构型的差异，形成多种化合物。
经分离的脂类药物常含微量杂质， 经分离的脂类药物常含微量杂质，需采用结晶 法、重结晶法及有机溶剂沉淀法等进行精制。 等进行精制。
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（3）超临界流体萃取
近年来超临界流体萃取也已广泛用于脂类药物的分离 纯化中。 纯化中。 超临界流体（ Fluid，SF） 超临界流体（Supercritical Fluid，SF）是处于临 界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上， 界温度（Tc）和临界压力（Pc）以上，介于气体和液 体之间的流体。超临界流体具有气体和液体的双重特 体之间的流体。 SF对许多物质有很强的溶解能力 对许多物质有很强的溶解能力。 性。SF对许多物质有很强的溶解能力。超临界流体萃 就是利用超临界流体的这一强溶解能力特性， 取，就是利用超临界流体的这一强溶解能力特性，从 植物中提取各种有效成份， 动、植物中提取各种有效成份，再通过减压将其释放 出来的过程。 出来的过程。 如用SF CO2提取番茄素及从蛋黄中分离卵磷脂 SF提取番茄素及从蛋黄中分离卵磷脂。 如用SF-CO2提取番茄素及从蛋黄中分离卵磷脂。 15
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（3）检验 含量测定：胆酸与其他甾醇一样，在酸性条件 下与糠醛产生Gergary－Pascoe反应，产生紫 色物质。 （4）用途：为配制人工牛黄原料。 配制人工牛黄原料。 配制人工牛黄原料
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（二）熊去氧胆酸 （Ursodeoxycholic Acid，UDCA UDCA） UDCA
（1）UDCA结构与性质 UDCA结构与性质
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2、色素类药物临床应用
色素类药物有胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉、 色素类药物有胆红素、胆绿素、血红素、原卟啉、血卟啉及 其衍生物。 其衍生物。
3、不饱和脂肪酸类药物临床应用
该类药物包括前列腺素、亚油酸、亚麻酸、 该类药物包括前列腺素、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸及二 十碳五烯酸等。 十碳五烯酸等。
UDCA存在于人及多种脊椎动物胆汁中， UDCA存在于人及多种脊椎动物胆汁中，熊胆中含量 存在于人及多种脊椎动物胆汁中 最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。 最为丰富，并以结合型胆汁酸形式存在。 自70％乙醇中形成白色粉末状结晶，味苦。熔点 70％乙醇中形成白色粉末状结晶，味苦。 203℃；有旋光。易溶于醇、氯仿、冰醋酸、 203℃；有旋光。易溶于醇、氯仿、冰醋酸、丙酮及 稀碱液；微溶于乙醚及醋酸乙酯； 稀碱液；微溶于乙醚及醋酸乙酯；难溶于水及稀矿 酸。 UDCA来源稀少 医药工业上采用胆酸为原料， 来源稀少， UDCA来源稀少，医药工业上采用胆酸为原料，经酯 酰化、氧化、还原、 化、酰化、氧化、还原、再氧化及再还原六步反应 制备。 制备。
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精制、结晶、干燥：粗制牛羊胆酸加入等体积95 95％ 精制、结晶、干燥：粗制牛羊胆酸加入等体积95％乙
醇，加热搅拌回流至完全溶解，4℃冷却结晶，24h。取出捣 加热搅拌回流至完全溶解，4℃冷却结晶，24h。 冷却结晶 过滤，结晶用95 乙醇洗至无色，滤干。再加4倍量95 95％ 95％ 碎，过滤，结晶用95％乙醇洗至无色，滤干。再加4倍量95％ 乙醇并加10％～15％活性炭加热搅拌回流，冷却结晶，得到 乙醇并加10％～15％活性炭加热搅拌回流，冷却结晶， 10％～15 精制品。 精制品。
第八章
脂类药物的生产
内容： 内容： 概述 重要脂类药物的生产
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第一节 概述
脂类是脂肪、 的简称。 脂类是脂肪、类脂及其衍生物的简称。 化学组成和结构上有着很大的差异， 化学组成和结构上有着很大的差异，但具有共 同的物理性质－ 同的物理性质－脂溶性。 形式存在于组织细胞中。 在体内以游离或结合形式存在于组织细胞中。 生物组织抽提、微生物发酵、 可通过生物组织抽提、微生物发酵、酶转化及 化学合成等途径制取。 等途径制取。
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工艺、酸化、干燥：去牛羊胆汁加10 NaOH， 10％ 皂化、酸化、干燥：去牛羊胆汁加10％NaOH，加热煮