阿霉素自组装纳米粒的制备及其抗肿瘤活性的研究_诸佳珍

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阿霉素果胶纳米粒的制备及其体外抗肿瘤活性

阿霉素果胶纳米粒的制备及其体外抗肿瘤活性

阿霉素果胶纳米粒的制备及其体外抗肿瘤活性欧金来;洪宝贤;叶小翠;冯翠娟;龚甜;李沙【期刊名称】《暨南大学学报(自然科学与医学版)》【年(卷),期】2014(000)003【摘要】Theaimofthisstudywastoinvestigatethepreparationofdoxorubicin-loadingpectinnano-paticle (DOX-PEC-NP)and its anti-tumor activity in vitro.The pectin nanopaticle (PEC-NP)was pre-pared by microemulsification method,and DOX was adsorbed to PEC-NP for drug loading.The formation and drug loading mechanism of PEC-NP was discussed by using FTIR,DSC and X-ray powder diffrac-tion.The anti-tumor activity of DOX-PEC-NP was evaluated in Hela,MCF-7,HepG2 cells by 3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5- Diphenyltetrazolium Bromide(MTT)colorimetry,flow cytometry and laser scanning confocal microscope.The electrostatic interaction accounted for the formation and drug loading of PEC-NP.The DOX-PEC-NP was spherical nanoparticle with an average size and zeta potential about (353.66 ±2.86)nm and (-20.1 7 ±0.67)mV,respectively.The entrapment efficiency (EE%)and drug loading rate of DOX-PEC-NP was 90.63% and 1 7.1 8%,respectively.The DOX-PEC-NP showed higher inhibitory rate than DOX in different concentrations (final concentration of DOX:0.25,0.50, 1.0,2.0,4.0 μg/mL)after 24,48,and 72 h incubation with all of the three cell lines,respectively.&nbsp;The inhibitory rate increased about 1 8.1 9%~27.1 4% and showed significantdifference (P<0.05 ). An easier uptake in cancer cells of DOX-PEC-NP was observed by flow cytometry and laser scanning con-focal microscope,which promoted the activity of drug.The DOX-PEC-NP played a fast action and dem-onstrated tumor cell targeting to a certain extent,which provided the possibility to reduce both dosage and toxicity.%考察阿霉素果胶纳米粒(Doxorubicin-loading Pectin Nanopaticle,DOX-PEC-NP)的制备工艺及其体外抗癌作用.采用微乳法制备果胶纳米粒(Pectin Nanopaticle,PEC-NP),吸附载药制备载阿霉素果胶纳米粒,并用FT-IR、DSC与X线衍射法对纳米粒的成型与载药机理进行探讨.采用溴化四唑蓝比色法(MTT法)、流式细胞仪及激光共聚焦显微镜评价DOX-PEC-NP对Hela、MCF-7、HepG23种癌细胞株的体外抗肿瘤活性.所制备的PEC-NP通过静电相互作用成型并吸附阿霉素载药.DOX-PEC-NP外观圆整,平均粒径为(353.66±2.86)nm,电位为(-20.17±0.67)mV,包封率为90.63%,载药量为17.18%.不同质量浓度的DOX-PEC-NP(阿霉素终质量浓度:0.25、0.50、1.0、2.0、4.0μg/mL)分别作用于Hela细胞、MCF-7细胞、HepG2细胞24、48、72 h后,相比于阿霉素原料药,抑制率升高18.19%~27.14%,均具有显著性差异(P<0.05).流式细胞仪与激光共聚焦显微镜显示,DOX-PEC-NP更容易被肿瘤细胞摄取,发挥药效.阿霉素果胶纳米粒起效快,具有一定靶向作用,有望减少药物用量、降低毒副作用.【总页数】7页(P330-336)【作者】欧金来;洪宝贤;叶小翠;冯翠娟;龚甜;李沙【作者单位】暨南大学药学院药剂学教研室,广东广州510632;暨南大学药学院药剂学教研室,广东广州510632;暨南大学药学院药剂学教研室,广东广州510632;暨南大学药学院药剂学教研室,广东广州510632;暨南大学药学院药剂学教研室,广东广州510632;暨南大学药学院药剂学教研室,广东广州510632【正文语种】中文【中图分类】R944.9;R979.1;R331【相关文献】1.羟基磷灰石纳米粒子负载阿霉素的体外抗肿瘤活性研究 [J], 刘静霆;韩颖超;李世普;马雄华2.麦胚凝集素修饰的 EGCG-明胶-壳聚糖纳米粒的制备、表征及体外抗肿瘤活性研究 [J], 陈婷;李国源;毕春洋;李俊松;乔宏志3.阿霉素修饰纳米银的制备及其体外抗肿瘤活性研究 [J], 杨丽军;禇丽萍;王婧;任春华;王中强;黄帆4.IR780白蛋白纳米粒的制备、表征\r及体外抗肿瘤活性研究 [J], 李艳丽;孙增先;王添艳;杨广胜5.阿霉素-甘草酸分子复合物的制备及体外抗肿瘤活性 [J], 吕雪丽;刘媛;祝瑶露;赵博欣;魏理;李国锋因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。

表阿霉素免疫纳米微粒的制备及体外抗肿瘤作用研究

表阿霉素免疫纳米微粒的制备及体外抗肿瘤作用研究

表阿霉素免疫纳米微粒的制备及体外抗肿瘤作用研究目的制备表阿霉素免疫纳米微粒,观察其抗体活性、体外释药及体外抗肿瘤作用。

方法利用聚电解质复合法合成载表阿霉素纳米微粒(E-ADM-NPs),化学交联法合成载表阿霉素的抗血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)单克隆抗体纳米微粒。

ELISA法检测表阿霉素单克隆抗体纳米微粒(E-ADM-Ab-NPs)的抗体活性,紫外分光光度计测定其体外释药量,MTT法檢测其对人肝癌细胞的体外杀伤效应。

结果E-ADM-Ab-NPs的平均粒径为(190±21)nm,抗体活性保存良好;体外释药试验表明,E-ADM-Ab-NPs具有缓释特性,10 d累积释药量可达93.46%;E-ADM的体外杀伤效应在1~6 d呈时间依赖性,而E-ADM-Ab-NPs 则在1~10 d均呈时间依赖性,6 d时两者的杀伤效应均呈剂量依赖性,且两者间差异无统计学意义(P > 0.05)。

结论E-ADM-Ab-NPs具有药物缓释效应和免疫活性,可延长表阿霉素(E-ADM)对人肝癌细胞的有效作用时间,且并未影响E-ADM的生物学活性。

标签:表阿霉素;载药纳米微粒;聚电解质复合法;缓释作用;血管内皮生长因子;肝癌载药纳米微粒因其具备良好的生物相溶性、单核吞噬细胞系统靶向性、表面可修饰性和缓释性等特点,日益成为肿瘤靶向治疗领域研究的热点[1-2],但如何改良载药纳米微粒的制备条件、如何增加携带肿瘤特异性单克隆抗体的稳定性等问题仍有待进一步完善提高。

本研究在前期研究中以海藻酸钠和阳离子瓜尔胶为载体材料,利用操作简便且反应温和的聚电解质复合法制成载表阿霉素纳米微粒(E-ADM-NPs)[3]。

本研究将进一步探讨抗血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)单克隆抗体与E-ADM-NPs的交联,并观察表阿霉素单克隆抗体纳米微粒(E-ADM-Ab-NPs)的抗体活性、体外释药及对人肝癌细胞株的体外杀伤效应,为荷瘤动物体内实验研究提供可靠的依据。

一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用[发明专利]

一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用[发明专利]

专利名称:一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用专利类型:发明专利
发明人:周兴,龙玲,张成元,袁玉川
申请号:CN201910239271.5
申请日:20190327
公开号:CN109875964A
公开日:
20190614
专利内容由知识产权出版社提供
摘要:本发明公开了一种阿霉素无载体纳米药物的制备及其应用,本发明通过阿霉素与小分子羧基药物通过简单的透析法自组装形成的纳米粒,很少引入其他大分子材料,因此本发明的阿霉素无载体纳米药物的载药量高,同时也避免了大分子材料引入造成的代谢问题和毒副作用;其次,本发明的阿霉素无载体纳米药物制剂组分明确,质量易控,制备工艺简单,易于大规模工业化生产,在癌症治疗过程中具有重大的意义。

申请人:内江西凯杰成医药科技有限公司
地址:641000 四川省内江市内江经济技术开发区汉晨路788号1幢
国籍:CN
代理机构:西安利泽明知识产权代理有限公司
代理人:贾晓玲
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阿霉素自组装纳米粒的制备及其抗肿瘤活性的研究

阿霉素自组装纳米粒的制备及其抗肿瘤活性的研究

c h o l e s t e r o l — mo if d i e d p u l l u l a n n a n o p a r t i c l e s . 【 Re s u l t s ] T h e mo r p h o l o g y o f s e f— l a s s e mb l e d a d r i a my c i n l o a d e d c h o l e s t e r o l — mo d i i f e d p ll u la u n n a n o p a r t i c l e s
S A N, 并测定其形 态、 粒径 、 Z e t a电位 、 包封率和载 药量 , 采 用 MT T法研究其抑制 U2 5 1肿瘤细胞 的活性作 用。『 结果] A DM— C HS P — S A N 外观 呈圆 形或类 圆形 , 平均粒径 为( 1 1 2 . 8 ± 1 . 0 2 ) n m, Ze t a电位 为( -2 7 . 2 ± 0 2 4 6 )mV, 包封 率和载 药量分别 为( 6 7 . 1 4 + 1 . 2 1 ) %和 ( 7 . 6 5 + 0 . 5 8 ) %; 体 外释 药行 为符
关键 词 : 阿霉素 ; 胆 固醇基普鲁兰 多糖 ; 自组装纳米粒 ; 体外释放 ; 抗肿瘤
中图分类号 : R 3 3 1 文献标识码 : A 文章编号 : 1 0 0 5 - 5 5 0 9 ( 2 0 1 3) 0 8 - 0 9 5 1 - 0 5
Pr e pa r a io t n a nd Re s e a r c h o n t he An i t i —Tu mo r Ac t i v i t y o f Ad r i a myc i n Se l f -a s s e mbl e d Na n o pa r t i c l e s Z h u J i a z h e n。 Li F a n z h u co №g e

阿霉素载药小分子水凝胶的制备及体外抗肿瘤活性研究

阿霉素载药小分子水凝胶的制备及体外抗肿瘤活性研究

阿霉素载药小分子水凝胶的制备及体外抗肿瘤活性研究目的和内容:阿霉素是一种广谱抗癌药物,广泛应用于肝癌、乳腺癌、胃癌等肿瘤的治疗。

为提高阿霉素溶解性,减少对心脏的毒副作用,聚合物胶束、聚合物纳米粒、微球及脂质体等纳米载体的应用得到广泛研究,但这些载体在一定程度上都存在制备困难,包裹率低等问题。

在细胞三维培养、药物控释以及再生医学等方面具有极大潜在应用前景的小分子多肽水凝胶的出现为解决上述问题带来了新的希望。

本论文旨在通过制备阿霉素载药小分子水凝胶来提高阿霉素的溶解性和包载率,从而进一步提高阿霉素对多种肿瘤细胞的抗癌活性,使其作为一种新的抗癌药物传输体系得到广泛应用。

方法:1.小分子多肽的合成和表征:采用多肽固相合成法合成带负电荷的小分子多肽:NapGFFYGRGD;通过反相高效液相色谱(RP-HPLC)分离纯化小分子多肽;运用液相色谱-质谱连用和核磁分析手段确定小分子多肽的结构。

2.阿霉素载药小分子水凝胶的制备和表征:通过加热-冷却法制备阿霉素载药小分子水凝胶;采用流变学实验研究了不同当量的阿霉素对阿霉素载药小分子水凝胶力学强度的影响;用透射电镜研究了含不同当量阿霉素载药小分子水凝胶的内部微观纳米形貌;Zeta电位实验研究了阿霉素含量对小分子多肽纳米纤维电位的影响;体外药物释放实验研究了不同力学强度水凝胶对阿霉素释放速率的影响。

3.阿霉素载药小分子多肽纳米纤维的体外抗癌活性研究:运用MTT实验研究阿霉素载药小分子水凝胶纳米纤维体系、游离阿霉素以及小分子多肽对胰腺癌(Pac-2)、宫颈癌(Hela)以及肝癌(MCF-7)的细胞毒性效果。

结果:1.采用多肽固相合成法得到的小分子多肽NapGFFYGRGD的粗产品产率达90%,反相高效液相色谱(RP-HPLC)分离纯化后,小分子多肽纯度达95%以上。

2.通过加热-冷却得到了含不同当量阿霉素的阿霉素载药小分子水凝胶;流变实验结果表明:在一定范围内,加入的阿霉素越多,阿霉素载药小分子水凝胶的力学强度越强;透射电镜结果表明,在凝胶化发生过程中,阿霉素分子间聚集形成了纳米球并分布在小分子多肽纤维表面作为交联剂导致了凝胶化的发生;zeta 电位实验结果表明:加入的阿霉素越多,小分子多肽纳米纤维带有的负电荷越少;体外药物释放实验表明,阿霉素载药小分子水凝胶的形成有效避免了阿霉素的突释,其释放速率与凝胶力学强度成反比,即凝胶越弱阿霉素释放越快。

一种多功能靶向自组装纳米粒的构建及其抗肿瘤活性研究

一种多功能靶向自组装纳米粒的构建及其抗肿瘤活性研究

一种多功能靶向自组装纳米粒的构建及其抗肿瘤活性研究恶性肿瘤的治疗一直是个难以攻克的世界难题,究其原因主要有两个方面,一方面是因为传统的细胞毒类抗肿瘤药物缺乏选择性,易诱导肿瘤细胞产生耐药性;另一方面是因为肿瘤干细胞(Cancer stem cells,CSCs)的存在增加了肿瘤转移复发的机率。

CSCs是一类具有高致瘤性,保留了类干细胞样无限增殖能力和多向分化潜能的细胞,此类细胞虽然在肿瘤组织中数量较少,却在肿瘤的发生发展中起到关键作用。

为了杀灭CSCs和克服肿瘤细胞耐药,目前临床多将不同作用机制的抗肿瘤药物共同给药,利用药物之间的协同作用提高抗肿瘤疗效。

但由于每种药物理化性质差异巨大,给药途径也不完全相同,单纯的联合给药方案易导致患者耐受性差,依从性不高,经济负担重。

因此,寻找一种同时具有多种作用机制的新型多功能抗肿瘤药物成为当下药学领域的研究热点。

本研究结合肿瘤细胞的信号传导特点和抗肿瘤药物的理化特征,在课题组前期研究基础上以全反式维甲酸(All-trans retinoic acid,ATRA)、达沙替尼(Dasatinib,DAS)为模型药物,设计并制备出多功能靶向自组装纳米粒(DAS/ATRA-NPs),构建了不仅具有抗普通肿瘤细胞能力和抗CSCs潜力双重作用机制,理论上还具有肿瘤被动靶向作用和肿瘤小分子蛋白主动靶向作用的多功能肿瘤靶向治疗策略。

前言部分主要阐述了ATRA和DAS在肿瘤治疗学方面的研究背景及其应用价值,为本课题提供了充分的理论支持。

本文第一章初步考察了ATRA对高致瘤性小鼠黑色素瘤B16F10细胞生物行为学的影响。

MTT实验发现ATRA能呈剂量依赖性地抑制B16F10细胞的增殖能力;用中浓度(16μmol/L)的ATRA处理B16F10细胞24 h后,细胞划痕实验显示ATRA能有效抑制B16F10细胞的体外迁移能力;镜下可观察到细胞形态明显发生改变,DAPI 核染色可见凋亡小体,流式细胞仪测得其细胞凋亡率为(37.27±4.42)%;体内成瘤实验进一步提示ATRA能显著抑制B16F10细胞的致瘤性,这为本课题选择ATRA 作为抗CSCs靶向药物提供了实验依据。

阿霉素纳米粒的制备及体外逆转人膀胱癌细胞多药耐药的实验研究

阿霉素纳米粒的制备及体外逆转人膀胱癌细胞多药耐药的实验研究

阿霉素纳米粒的制备及体外逆转人膀胱癌细胞多药耐药的实验研究张炎;鲁功成;张润清;陈晓春【期刊名称】《临床泌尿外科杂志》【年(卷),期】2002(17)3【摘要】目的 :合成阿霉素聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒 (DOX PIBCA NP)并检测其相关参数 ,观察其对多药耐受相关蛋白 (MRP)介导的人膀胱癌细胞多药耐药 (MDR)的逆转。

方法 :以乳液聚合法合成阿霉素纳米粒 ,透射电镜计算粒径 ,分光光度法计算包封率 ,MTT法观察MDR的逆转。

结果 :阿霉素纳米粒平均粒径98.5± 3.67nm ,包封率 95 % ,其对耐药、敏感株的细胞毒作用差异无显著性意义 (P >0 .0 5 ) ,耐药株对阿霉素纳米粒较对阿霉素敏感 4 .9倍 (P <0 .0 5 )。

结论 :阿霉素纳米粒可有效逆转MRP介导的MDR。

【总页数】2页(P122-123)【关键词】聚氰基丙烯酸异丁酯纳米粒;阿霉素;膀胱肿瘤;多药耐受相关蛋白;体外逆转;实验研究【作者】张炎;鲁功成;张润清;陈晓春【作者单位】华中科技大学同济医学院附属协和医院泌尿外科【正文语种】中文【中图分类】R737.14【相关文献】1.卡莫氟固脂纳米粒的制备及其体外逆转人大肠癌细胞多药耐药性研究 [J], 孟胜男;赵妍;王欣;王怀良2.阿霉素纳米粒对MRP介导的膀胱肿瘤多药耐药细胞株EJ/MRP多药耐药性的逆转作用 [J], 王磊;柯红;崔洁3.丁硫氨酸亚砜胺和利尿酸逆转人膀胱癌细胞多药耐药相关蛋白介导的多药耐药实验研究 [J],4.阿霉素纳米粒逆转P-gp介导的膀胱移行细胞癌多药耐药的实验研究 [J], 张炎;鲁功成因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。

《基于淀粉—正辛酸嫁接物的阿霉素磁性纳米胶束的制备及抗肿瘤活性研究》

《基于淀粉—正辛酸嫁接物的阿霉素磁性纳米胶束的制备及抗肿瘤活性研究》

《基于淀粉—正辛酸嫁接物的阿霉素磁性纳米胶束的制备及抗肿瘤活性研究》一、引言近年来,随着纳米技术的飞速发展,其在生物医药领域的应用日益广泛。

其中,磁性纳米胶束作为一种新型的药物传递系统,因其能够提高药物的水溶性、稳定性和靶向性,已成为抗肿瘤药物研究的重要方向。

淀粉—正辛酸嫁接物作为一种生物相容性良好的材料,其与阿霉素(Doxorubicin)结合形成的磁性纳米胶束在抗肿瘤治疗中具有巨大的潜力。

本文旨在研究基于淀粉—正辛酸嫁接物的阿霉素磁性纳米胶束的制备方法及其抗肿瘤活性。

二、材料与方法1. 材料准备所需材料包括淀粉、正辛酸、阿霉素、磁性纳米粒子等。

所有试剂均为分析纯,购买后直接使用。

2. 制备方法(1)淀粉—正辛酸嫁接物的制备:将淀粉与正辛酸进行酯化反应,制备得到淀粉—正辛酸嫁接物。

(2)阿霉素磁性纳米胶束的制备:将阿霉素与淀粉—正辛酸嫁接物进行复合,再与磁性纳米粒子进行共沉淀,制备得到阿霉素磁性纳米胶束。

3. 抗肿瘤活性研究采用体外细胞实验和体内动物实验对阿霉素磁性纳米胶束的抗肿瘤活性进行研究。

三、实验结果1. 淀粉—正辛酸嫁接物的制备结果通过酯化反应成功制备了淀粉—正辛酸嫁接物,其结构通过红外光谱和核磁共振等手段进行表征,证实了嫁接物的成功合成。

2. 阿霉素磁性纳米胶束的制备结果成功制备了阿霉素磁性纳米胶束,其粒径分布均匀,稳定性良好。

透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)等手段对纳米胶束的形态和粒径进行了表征。

3. 抗肿瘤活性研究结果(1)体外细胞实验:阿霉素磁性纳米胶束对肿瘤细胞的增殖具有显著的抑制作用,且其抑制作用与药物浓度和时间呈正相关。

与游离阿霉素相比,纳米胶束具有更高的细胞毒性。

(2)体内动物实验:阿霉素磁性纳米胶束在动物体内具有较好的抗肿瘤效果,能够显著抑制肿瘤生长,延长动物生存期。

同时,纳米胶束具有良好的生物相容性和较低的毒副作用。

四、讨论本研究成功制备了基于淀粉—正辛酸嫁接物的阿霉素磁性纳米胶束,其具有粒径小、稳定性好、生物相容性良好等优点。

细乳液聚合制备载药纳米粒子及其抗肿瘤性能研究

细乳液聚合制备载药纳米粒子及其抗肿瘤性能研究

细乳液聚合制备载药纳米粒子及其抗肿瘤性能研究化学治疗是对抗癌症的重要手段之一,许多临床常用抗癌药物存在着水溶性差、稳定性低、毒副反应严重等问题。

纳米药物由于可以通过增强渗透滞留效应(EPR)富集于肿瘤组织,能够提高抗癌药物疗效、减少毒副作用。

但目前报道的纳米药物制备方法存在步骤复杂、效率低、重复性差等缺点,制约了其产业化及临床应用的前景。

针对这些问题,本论文研究开发了一种简单高效、可规模化制备阿霉素纳米药物的新方法。

采用丙烯酰氯修饰碳酸亚丙酯齐聚物的端羟基,合成常温下为液态的寡聚碳酸亚丙酯双丙烯酸酯大分子单体,能够溶解分散疏水药物脱盐后的阿霉素,以聚乙二醇单丙烯酸酯为乳化剂,利用高速剪切获得具有纳米尺寸的细乳液,进一步通过细乳液自由基聚合制备物理化学性质稳定的阿霉素纳米药物。

通过调节单体/乳化剂比例调控纳米药物的粒径,可制备多种不同纳米尺寸的组装体,采用动态光散射及透射电子显微镜表征了纳米药物的粒径及形貌。

选用两类较为合适尺寸的纳米胶束,采用紫外-可见光分光光度计表征了阿霉素的包封率及载药量。

以磷酸缓冲溶液模拟生理环境,研究了纳米药物的体外释药情况。

通过体外细胞毒性实验评价未载药纳米粒子与纳米药物的生物相容性,结果表明载体纳米胶束具有良好的生物相容性,而纳米药物具有与同等剂量阿霉素原料药相近的细胞毒性,能够有效杀死癌细胞。

通过流式细胞仪和激光共聚焦显微镜观察了癌细胞对纳米药物的摄取、吞噬情况以及阿霉素在癌细胞内的释放情况,结果表明纳米药物能够顺利进入癌细胞,并迅速释放出阿霉素。

通过小鼠肿瘤模型的构建并采用近红外荧光造影考察了纳米药物的体内分布及肿瘤靶向能力,结果表明纳米药物不仅可以大量富集在肿瘤部位,而且未富集到肿瘤组织的纳米药物还可以通过肝脏和肾脏代谢排出体外,有效地降低药物的毒副作用。

考察了纳米药物的体内抗肿瘤效果,结果表明在相同的给药剂量下,纳米药物组具有比阿霉素原料药组更显著的抑瘤效果,并且采用纳米药物治疗的荷瘤小鼠的体重没有明显下降,表现出较低的毒副作用。

阿霉素纳米制剂克服肿瘤多药耐药作用的研究的开题报告

阿霉素纳米制剂克服肿瘤多药耐药作用的研究的开题报告

阿霉素纳米制剂克服肿瘤多药耐药作用的研究的开题报告一、研究背景肿瘤是当下威胁人类健康的重要疾病之一,增长势头不减。

常见肿瘤治疗方式有化疗、放疗、手术等。

其中,化疗是一种广泛应用的方法,但是其多药耐药性(MDR)限制了其疗效。

MDR是指肿瘤细胞对单种或多种化疗药物出现耐药状态,导致患者治疗失败,进而导致肿瘤生长和扩散。

现有的MDR机制主要包括通过调节细胞内药物转运和代谢、增加抗药性基因的表达、改变修复系统的活性等方式实现。

在此背景下,阿霉素纳米制剂已经被成为一种潜在的肿瘤治疗方式。

二、研究目的本研究旨在开展阿霉素纳米制剂在肿瘤多药耐药上的应用机制研究,探讨其能否克服MDR效应,阻止肿瘤生长和扩散,为深入开发和应用阿霉素纳米制剂提供理论支持和实验依据。

三、研究内容1. 阿霉素纳米制剂的制备和表征采用反相乳液法制备阿霉素纳米制剂,并采用Zeta Potential仪检测颗粒的稳定性和表面电荷,利用扫描电子显微镜(SEM)、透射电子显微镜(TEM)以及氮气吸附-脱附等技术评价纳米包裹系统的物理性质。

2. 阿霉素纳米制剂对肿瘤细胞及耐药细胞的活性检测检测阿霉素纳米制剂对肿瘤细胞的毒性和细胞凋亡的诱导效应,同时应用MDR细胞模型研究阿霉素纳米制剂对多药耐药肿瘤细胞的抗肿瘤活性。

3. 阿霉素纳米制剂的作用机制研究通过转运蛋白和药物代谢酶相关基因表达的分析、细胞周期分析、活性氧的检测等手段,探究阿霉素纳米制剂在MDR肿瘤细胞中的作用机制。

四、研究意义通过对阿霉素纳米制剂克服肿瘤多药耐药作用的研究,可以更深入地了解该制剂的作用机制和抗肿瘤活性,为开发和应用阿霉素纳米制剂提供理论和实验基础,为克服肿瘤多药耐药作用提供新的解决方案,具有重要的临床应用和推广价值。

载阿霉素碳量子点纳米粒的制备及其对人肺癌细胞A549的体外抗肿瘤作用研究

载阿霉素碳量子点纳米粒的制备及其对人肺癌细胞A549的体外抗肿瘤作用研究

载阿霉素碳量子点纳米粒的制备及其对人肺癌细胞A549的体外抗肿瘤作用研究李阳;朱建华;侍慧慧;巩亚翔;刘阳;徐群为【期刊名称】《肿瘤药学》【年(卷),期】2018(008)006【摘要】目的制备载阿霉素碳量子点纳米粒并考察其体外抗肿瘤作用.方法采用水热合成法一步合成羧基化碳量子点(CDs-COOH),阿霉素(DOX)的氨基通过酰胺反应与CDs-COOH的羧基共价连接,合成CDs-DOX载药碳量子点纳米粒.利用荧光分光光度计、红外光谱仪、紫外分光光度计、透射电镜对CDs-COOH进行了研究;利用红外光谱仪、紫外分光光度计、粒度仪对CDs-DOX进行了表征;采用MTT 法检测CDs-DOX对人肺癌细胞A549的毒性.结果通过透射电镜观察CDs-COOH呈球形,分布较均匀,平均粒径5 nm左右,荧光分光光度计结果进一步验证其尺寸均匀这一性质,通过紫外分光光度计、红外光谱仪等确证CDs-COOH和CDs-DOX制备成功.MTT实验表明,CDs-DOX对人肺癌细胞A549具有较强的细胞毒性.结论载阿霉素碳量子点纳米粒CDs-DOX具有一定的体外抗肿瘤作用,并具有开发成抗肿瘤递药系统的重要潜力.【总页数】5页(P851-855)【作者】李阳;朱建华;侍慧慧;巩亚翔;刘阳;徐群为【作者单位】南京医科大学药学院,江苏南京,211166;南京医科大学药学院,江苏南京,211166;南京医科大学药学院,江苏南京,211166;南京医科大学药学院,江苏南京,211166;南京医科大学药学院,江苏南京,211166;南京医科大学药学院,江苏南京,211166【正文语种】中文【中图分类】R94【相关文献】1.载紫杉醇PLGA多孔微球的可控制备及其对A549人肺癌细胞体外抑制作用的研究 [J], 张婉莹;左杨;奚菊群2.载阿霉素新型壳聚糖纳米粒的性质及体外抗肿瘤研究 [J], 龚连生;郭春芳;胥洪鹃;陈玉祥;潘一峰;张宇3.制备异甘草素壳聚糖纳米粒抑制人肺癌细胞A549的增殖 [J], 吕文娟;刘福定;王桃姣;万浪;陈芳4.制备异甘草素壳聚糖纳米粒抑制人肺癌细胞A549的增殖 [J], 吕文娟; 刘福定; 王桃姣; 万浪; 陈芳5.阿霉素纳米粒的制备及体外逆转人膀胱癌细胞多药耐药的实验研究 [J], 张炎;鲁功成;张润清;陈晓春因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。

紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用[发明专利]

紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用[发明专利]

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910519358.8(22)申请日 2019.06.17(71)申请人 沈阳药科大学地址 110016 辽宁省沈阳市沈河区文化路103号(72)发明人 王永军 王颖丽 刘洪卓 何仲贵 (74)专利代理机构 沈阳飞扬灵睿知识产权代理事务所(普通合伙) 21255代理人 靳玲(51)Int.Cl.A61K 47/55(2017.01)A61K 31/704(2006.01)A61K 47/69(2017.01)A61K 47/60(2017.01)A61P 35/00(2006.01)A61K 31/337(2006.01)(54)发明名称紫杉烷类药物-阿霉素前药自组装纳米粒及其应用(57)摘要本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域,涉及紫杉烷类药物‑阿霉素前药自组装纳米粒及其应用。

具体涉及具有肿瘤组织特异性响应的氧化还原敏感紫杉烷类药物‑阿霉素前药的合成及紫杉烷类药物‑阿霉素前药自组装纳米粒的制备,及其在药物传递系统中的应用。

本发明所述的紫杉烷类药物‑阿霉素前药包括碳链相连的紫杉烷类药物‑阿霉素前药、氧化还原敏感硫醚键相连的紫杉烷类药物‑阿霉素前药,其结构通式如下:其中,R 1、R 2、X、Y、Z、n 1和n 2如权利要求和说明书所述。

权利要求书4页 说明书14页 附图9页CN 112089845 A 2020.12.18C N 112089845A1.紫杉烷类药物-阿霉素前药,其特征在于,紫杉烷类药物和阿霉素直接通过酯键、酰胺键、肿瘤环境敏感键连接,所述的肿瘤环境敏感键为pH敏感键或氧化、还原敏感键,所述的pH敏感键为碳酸酯键、亚胺键、腙键、酰腙键、肟键、缩酮键、顺乌头酸苷键,所述的氧化、还原环境敏感键为硫醚键、二硫醚键、二硫键、缩硫酮键或金属蛋白酶敏感键。

2.如权利要求1所述的紫杉烷类药物-阿霉素前药,其特征在于,通式如下:其中,R1为—CH2—,—O—或者—NH—中的一种;R2为—CH2—,—O—或者—NH—中的一种;X为S或者—CH2—中的一种;Y为OH,Z为(CH3)CO或者Y为CH3COO,Z为Ph;n1和n2均为重复单元数,为0-10的整数;优选0-5的整数;更优选0,1,2的整数。

阿霉素前药的制备及体外抗肿瘤研究

阿霉素前药的制备及体外抗肿瘤研究

阿霉素前药的制备及体外抗肿瘤研究
李泽红;牛琪
【期刊名称】《长治医学院学报》
【年(卷),期】2022(36)5
【摘要】目的:构建一种具有临床应用潜力的阿霉素前药胶束纳米药物。

方法:采用药物阿霉素和醛基聚乙二醇单甲醚为原料,通过阿霉素的氨基和醛基聚乙二醇单甲醚中的醛基反应形成酸敏感性的亚胺键,合成制备阿霉素前药胶束。

纳米粒度仪测定胶束粒子的大小和稳定性,透射电子显微镜测试粒子的形貌。

细胞毒性实验评价阿霉素前药胶束的体外抗肿瘤药效。

细胞吞噬实验证明阿霉素前药胶束在Hela细胞中的分布。

结果:组装的阿霉素前药胶束粒子大小为155 nm,且粒子在磷酸盐缓冲液(PBS)中3天内无明显变化;当阿霉素前药胶束的药物浓度为10μg·mL^(-1)时,Hela细胞在24 h的细胞存活率为38%;阿霉素前药胶束在4 h内可被细胞吞噬且分布在细胞核周边。

结论:阿霉素前药胶束能被细胞吞噬并分布到细胞核并有效介导肿瘤细胞的凋亡,是一种简单、有效的纳米制剂。

【总页数】5页(P321-324)
【作者】李泽红;牛琪
【作者单位】山西省药品检查中心
【正文语种】中文
【中图分类】R94
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1
pullulan nanoparticles.RESULTS
The morphology of self-assembled adriamycin
loaded cholesterol-modified pullulan nanoparticles was spherical.The mean particle size, Zeta potential, entrapment efficiency and drug loading were (112.8±1.02) nm, (-27.2±0.246) mV, (67.14±1.21)% and (7.65±0.58)%, respectively.The profiles of release were expressed well by Higuchi equation.The inhibiton ability against U251 was stronger than adriamycin solution.COCLUSION Cholesterol-modified pullulan used as tumor-targeting carrier of adriamycin exhiboted more cycitoxic activity against U251 than adriamycin solution. KEY WORDS: adriamycin, self-assembled nanoparticles,cholesterol牛血清、 100 IU·mL-1 青霉素、 100 μg·mL-1 链霉素的 DMEM 高糖培养基稀释,接种于培养瓶,置于 37℃、5% CO2 饱和湿度的培养箱中传代 培养。 2.5.2 抗 U251 肿瘤细胞实验 取对数生长期的 U251 肿瘤细胞,PBS 洗两遍之后,0.25%胰蛋白酶消化, 用含 10%胎牛血清的高糖 DMEM 培养液配成单个细胞悬液,以台盼蓝拒染法计 数后,调整至 1×105 个·mL-1 细胞浓度,接种于 96 孔细胞培养板中,于 37℃、 5%CO2 细胞培养箱内孵育 24 h, 加入浓度分别为 0.04、 0.2、 1.0、 5.0、 25.0、 125.0 μg·mL-1 的 ADM-CHSP-SAN 和 ADM-sol 的培养基溶液,孵育 48 h 后,每组重复 3 次,每个浓度设置 6 个复孔。采用荧光倒置显微镜观察细胞形态并摄制照片。 然后各孔加入 5 mg·mL-1 的 MTT 溶液,再继续培养 2 h。用酸性 DMSO 振荡溶 解甲臜结晶后,以酶标仪于检测波长 570 nm 测定 OD 值,空白培养基组为空白 组,无样品的细胞培养基为对照组,按下列公式计算细胞生长抑制率(%)。 细胞生长抑制率(%)=(1 3 结果 3.1 ADM-CHSP-SAN 的性质 ADM-CHSP-SAN 外观为橘红色、乳光明显的均一体系,透射电镜下观察载 药纳米粒呈圆形或类圆形,大小及分布较均匀,粒子之间未见粘连和聚集现象, 见图 1。ADM-CHSP-SAN 的平均粒径为(112.8±1.02) nm,PDI 为(0.224± 0.011) , 见图 2; Zeta 电位为 (-27.2±0.246) mV。 包封率和载药量分别为 (67.14 ±1.21)%和(7.65±0.58)%; 加药细胞OD值 ) ×100% 对照细胞OD值
[基金项目] 浙江省新苗人才计划项目编号(2010R410060);浙江省自然科学基金杰出青年团队项目(R20 7722) 作者简介] 诸佳珍,女,硕士研究生 研究方向:药物新剂型与新技术 [通讯作者] *李范珠,男,教授,博士生导师,研究方向:药物新剂型与新技术,Tel:(0571)86633030,
pullulan,in vitro release,cytotoxicity
阿霉素(Adriamycin,ADM)是临床常用的抗肿瘤广谱药物,目前已上市 的盐酸阿霉素注射液虽克服了阿霉素不稳定,易水解、光解等不足,但由于其水 溶性强,较难透过血脑屏障,使其在治疗脑胶质瘤疾病的应用上受限[1]。自组装 纳米粒(Self-assembled nanoparticle,SAN)是由两亲性聚合物单体在溶液中自 动反应形成的纳米粒。作为新型载药系统,自组装纳米粒具有提高药物稳定性、 延缓释放、提高疗效、降低毒性和主动靶向等优点[2-4]。 胆固醇基普鲁兰多糖(Cholesterol-modified pullulan,CHSP)是一种两亲性 接枝聚合物,具有良好的生物相容性和生物降解性[5]。本实验以阿霉素为模型药 物,胆固醇基普鲁兰多糖为载体材料,制备了两亲性的胆固醇基普鲁兰多糖自组 装纳米粒(Self-assembled ADM-loaded cholesterol-modified pullulan nanoparticles, ADM-CHSP-SAN) , 并考察载药自组装纳米粒对人神经脑胶质瘤细胞的抗肿瘤活 性,为阿霉素自组装纳米粒的进一步临床研究提供参考。 1 材料 1.1 仪器 Labconco 冷冻干燥机(美国 Labconco 公司) ;Zetasizer Nano-ZS 粒度测定 仪(英国马尔文仪器公司);UV-1700 紫外可见分光光度计(日本岛津公司); Hitachi H-7650 透射电子显微镜(日本 Hitachi 公司);SCIENTZ-ⅡD 超声波细 胞粉碎机(宁波新芝生物科技股份有限公司);ZEISS Axiovert 200 荧光倒置显
2
微镜(德国 Carl Zeiss 公司) ;Bio-RAD 680 酶标仪(美国 Bio-RAD 公司) 。 1.2 药品与试剂 盐酸阿霉素(浙江海正制药有限公司,纯度>98%,批号 100210);盐酸阿 霉素对照品(中国药品生物制品检定所,批号 130509-200301);胆固醇基普鲁 兰多糖(由中国医学科学院生物医学工程研究所提供) ;其他试剂均为分析纯。 2 方法 2.1 ADM-CHSP-SAN 的制备 精密称取盐酸阿霉素适量溶于含有 TEA 的 DMSO 溶液中[6] (TEA:ADM=3:1, mmoL:mmoL) , 室温搅拌过夜后, 逐滴加入到含 15 mg CHSP 的 DMSO 溶液中, 避光搅拌 3 h 后,将混合溶液转入透析袋中,用蒸馏水避光透析 24 h。将透析袋 中溶液在冰浴下间歇式超声 2 min,0.45 μm 微孔滤膜过滤,冷冻干燥后,即得 橘红色 ADM-CHSP-SAN 冻干品。 2.2 形态、粒径和 Zeta 电位 取适量 ADM-CHSP-SAN 混悬液滴于喷碳铜网上,2.0 %磷钨酸溶液负染 3 min, 挥干, 透射电镜观察形态并摄制照片, 激光粒度测定仪测定平均粒径和 Zeta 电位。 2.3 包封率与载药量的测定 采用有机溶剂破坏法[7-8]测定 ADM-CHSP-SAN 的包封率与载药量。量取 1 mL ADM-CHSP-SAN 混悬液于 9 mL 的 DMSO 中,在 482 nm 处测定吸光度,以 相同溶剂的 CHSP-SAN 为参照溶剂,计算包封率和载药量。 2.4 体外释药 精 确 量 取 2 mL ADM-CHSP-SAN 混 悬 液 , 置 于 经 处 理 的 透 析 袋 中 (MWCO=8~14 kDa) ,紧密封口,分别放入盛有 25 mL 的 pH7.4、pH6.8、pH5.0 的 PBS 溶液中,(37±0.5)℃恒温水浴振荡(100 r·min-1),分别于 0.17、0.33、 0.5、0.67、0.83、1、2、3、4、8、12、24、48 h 将整个释放介质用新鲜介质替 换,在 482 nm 处测定其吸光度,计算药物累积释放百分率,绘制释放曲线。 2.5 体外抗肿瘤活性 2.5.1 U251 细胞的复苏及培养 取出冻存有人神经脑胶质瘤细胞 U251 的冻存管,置于 37 ℃水浴,振摇速 融后,吸取细胞悬液,移至含有 10 倍培养基的离心管中,混合后低速离心,除
Preparation and Research on the Aniti-Tumor Activity of Adriamycin Self-assembled Nanoparticle ZHU Jia-zhen,LI Fan-zhu* (College of Pharmaceutical Science, Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To prepare adriamycin self-assembled nanoparticles, The self-assembled
±1.02) nm,Zeta 电位为(-27.2±0.246) mV,包封率和载药量分别为(67.14 ±1.21)%和(7.65±0.58)%;体外释药行为符合 Higuchi 方程;对 U251 肿瘤 细胞的毒性作用优于阿霉素溶液剂。 结论 优良载体,且可提高药物的抗肿瘤活性。 关键词: 阿霉素;胆固醇普鲁兰多糖;自组装纳米粒;体外释放;细胞毒性 胆固醇基普鲁兰多糖不仅是阿霉素的
3.2 体外释药 ADM-CHSP-SAN 在 pH5.0、pH6.8、pH7.4 的 PBS 溶液中的释药曲线,见图 4。 游离 ADM 在释放介质中迅速释放, 4 h 时药物已释放完全。 ADM-CHSP-SAN 初始阶段释药快速, 随后释药曲线渐趋平稳, 缓慢释药。 此外, ADM-CHSP-SAN 体外释药具有 pH 敏感性,随着释放介质 pH 值的降低,阿霉素的累积释放百分 率逐渐增大, 在 pH 5.0、 pH 6.8、 pH 7.4 时, 8 h 药物累积释放百分率分别为 59.3%, 41.3%,38.5%;24 h 时累积释放百分率分别为 74.8%,57.9%,54.1%,分别用 零级动力学模型、一级动力学模型及 Higuchi 模型对 ADM-CHSP-SAN 体外释药 曲线进行拟合,结果表明 ADM-CHSP-SAN 在 pH5.0、pH6.8、pH7.4 PBS 缓冲液 中的释药行为均符合 Higuchi 方程。
图 1 阿霉素自组装纳米粒的透射电镜照片(×60 000) Fig.1 TEM photograph of ADM-CHSP-SAN (×60 000)
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