酶抑制剂复合制剂的临床应用--从共识到实践

细菌学
诊治经过
•8.20 体温再次上升，38度左右
•痰培养：铜绿假单胞菌
•停泰能，予头孢哌酮舒巴坦3.0 q8h •纤支镜、胸腔闭式引流
痰培养
胸部CT
8月20日
体 温
机 械 通 气
舒 普 深
停 机 械 通 气
炎症指标
转归
•8-25 停万古霉素 •8-27 脱机拔管 •8-29 转神经外科 •9-04 停头孢哌酮舒巴坦 •9-08 患者神志清楚，GSC15分，出院
• Be -8.7mmol/L
•处置：拔除深静脉导管、送检血培养、导管尖端培养、痰培养、补液 • 抗感染：泰能0.5 q6h
胸部CT
8月15号
8月12号
激 素
诊疗经过
•8-15 8:30 万古霉素0.5 q12h
•8-17-7：10出现氧饱和度下降，急诊血气示二氧化碳分压
74.5mmHg,氧分压 58.0mmHg,pH值 7.168,BE 2.90mmol/L,立即给予气管插管，机械通气 •8.17 患者体温降至正常，但白细胞及CRP未降至正常，血 小板继续呈下降趋势
西林/三唑巴坦
亚胺培南/美罗培南 G-耐药菌：+喹诺酮/氨 基糖苷
VAP耐药菌的抗生素选择
致病菌
多重耐药铜绿假 单胞菌 MRSA
推荐 级别
1
2 1 2 1 2 1
推荐抗菌药物
哌拉西林/三唑巴坦 或碳青酶烯类 + 氨基糖苷类或氟喹诺酮类（环丙沙星）
多粘菌素或粘菌素 环丙沙星 万古霉素或替考拉宁 利奈唑胺或替加环素 头孢哌酮/舒巴坦/碳青酶烯类与/或 替加 环素 多粘菌素 碳青酶烯类 或 替加环素
使用时采用
• 非MDR-PA但有基础疾病或存在PA感染危险因素的下呼吸道感 染患者，避免使用近期暴露的抗生素，采用联合治疗
铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 2014中华结核和呼吸杂志
嗜麦芽窄食单胞菌治疗
• 常以SMZ-TMP为基础，联合头孢哌酮/舒巴坦、氟喹 诺酮类、替卡西林/克拉维酸 • 重症患者可选择头孢哌酮/舒巴坦联合喹诺酮 • 不能耐受SMZ-TMP患者最常用联合药物头孢哌酮/舒
Therapy Principles： Adequate and Appropriate
Changes to Empiric Treatment
(de-escalation)
Pathogen Coverage
(appropriate)
Timely Initiation
(early)
Correct Dose
头孢哌酮/舒巴坦 700 哌拉西林/他唑巴坦 替卡西林/克拉维酸
MIC90(mg/L)
500
300 160
120
80 40
0
大肠埃希菌 (n=360) 肺炎克雷伯菌 (n=256) 费劳地枸 橼酸杆菌 (n=36) 铜绿假单胞菌 不动杆菌属
以上数据来自2001年中国重症监护病房（ICU）革兰阴性菌耐药性（中国医院内病原菌耐药监测项目）。采用Etest法。
中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 2012 中华医学杂志
粒缺伴发热经验性治疗的调整
经验性治疗疗效欠佳者应覆盖耐药阴性菌、阳性菌、 厌氧菌和真菌
初始头孢菌素类可改为碳青霉烯类，也可加用氨基糖苷类、
环丙沙星或万古霉素 初始碳青霉烯者不可忽略耐药革兰阴性菌，可选用抗非发酵
菌效果较好的药物如头孢哌酮/舒巴坦
2013年细菌菌株统计（n=1358株） -痰病原学
2013年度全院肠杆科细菌耐药率(%)
2013年度全院肠杆科细菌耐药率(%)
2013年度全院非发酵菌耐药率(%)
2013年度全院非发酵菌耐药率(%)
Case 2
• 45岁女性 • 截瘫 • 留置导尿2月余
体温
头 孢 噻 肟 钠
细菌培养
革兰阴性菌的主要治疗对象
肠杆菌科细菌
主要是大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。大肠埃希菌和肺炎
克雷伯菌的主要耐药特点是产ESBLs比例很高，此外，对碳青
霉烯类的耐药率（%）在逐年上升，要关注KPC菌株的流行。
非发酵菌
主要是铜绿假单胞菌、不动杆菌。它们耐药特点是多重 耐药（MDR）、泛耐药及全耐药菌株在逐年上升。
多重耐药不动杆菌
产ESBL肺炎克雷菌 产ESBL大肠埃希菌 2 哌拉西林/三唑巴坦
Case1
患者，吴某某，男性，77岁，退休公务员 因“右侧肢体活动障碍一月，加重半月”于7月26号入院于神 经外科 既往有高血压病史20余年，口服“压氏达” 诊断：1.左侧巨大脑膜瘤 2.高血压病 3级 极高危组
％
27.19 18.49 16.79 13.97 5.82 4.14 3.01 1.92 1.84 1.23 1.17 1.15 0.89 0.57 0.4
细菌
拉乌尔菌属 其他嗜血杆菌 多源菌属 志贺菌属 产碱杆菌 丛毛单胞菌 普罗威登菌属 罗尔斯顿菌属 奈瑟菌属 黄杆菌属 博特菌属 气单胞菌属 金杆菌属 其他 合计
A balancing act
• 中国产超广谱β内酰胺酶肠杆菌科感染应对策略专家共识 （2014年）
• 铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2014年）
• 中国嗜麦芽窄食单胞菌诊治和防控专家共识（2013年） • 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识（2012年）
三种复合制剂体外抗菌活性
头孢哌酮/舒巴坦对常见革兰阴性杆菌MIC90低于其它酶抑制剂复合制剂
株数
121 102 97 81 50 40 37 26 21 16 15 11 5 100 52043
％
0.43 0.23 0.20 0.19 0.16 0.10 0.08 0.07 0.05 0.04 0.03 0.03 0.02 0.01 100.0
86.4
不动杆菌属 铜绿假单胞菌 肠杆菌属 嗜麦芽窄食单胞菌 变形杆菌属 沙雷菌属 流感嗜血杆菌 沙门菌属 伯克霍尔德菌属 柠檬酸杆菌属 其他假单胞菌 摩根菌属 莫拉菌属
中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床使用指南. 中华血液学杂志 2012
卒中相关性肺炎中国专家共识 2010 中华内科学杂志
卒中相关性肺炎的抗菌治疗
革兰阴性菌为主，金葡菌和厌氧菌不少见
β内酰胺酶抑制剂复合制剂是常用抗菌药物 抗假单胞菌头孢菌素亦可选择 病情严重或有脓毒症者选择碳青霉烯 考虑耐药阳性菌时选择万古霉素或利奈唑胺
王辉,陈民钧.1994-2001年中国重症监护病房非发酵糖细菌的耐药变迁.中华医学杂志.2003;83(5):385-390. 王辉,陈民钧.中国重症监护病房革兰阴性菌耐药性连续7年监测研究.中华医学杂志.2003;83(5):375-381.
酶抑制剂复合制剂的治疗地位 ——肠杆菌科细菌
• 轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林/他 唑巴坦
可选药物
阿莫西林-克拉维酸钾/ 氨苄西林-舒巴坦
头孢曲松/头孢噻肟
左氧氟沙星/莫西沙星/ 环丙沙星
厄他培南
初始抗菌药物经验性治疗
晚发VAP
存在MDR感染因素： 上述病原菌 铜绿假单胞菌 不动杆菌 产ESBL+肠杆菌科 MRSA
G+耐药菌： +万古霉素/利 奈唑胺
可选药物
头孢哌酮/头孢他啶/头 孢吡肟 头孢哌酮-舒巴坦/哌拉
•患者有咳嗽、咳痰，量不多，色黄
•8月6日~11日，体温37.4~37.8
诊疗经过
•8月13日 •始出现腹泻，初为 稀便，绿色水样便，
粪便常规正常，给
予思密达、米雅等 止泻等治疗，患者 仍腹泻，每日7-10
次/分，
•拔除导尿管,尿常规： 隐血++，白细胞及 脓球（-）
Fra Baidu bibliotek
头孢哌酮舒巴坦 3.0 q12h
8月4日在全麻下行“脑膜瘤切除术+脑组织部分切除术+硬脑 膜修补术+颅骨修补术”，术前予以“头孢曲松”预防感染，术 后转入ICU治疗，8月5日患者神志清楚，脱机拔管，病情稳定转 回神经外科。
诊疗经过
•8月12日，出现寒战、 高热，体温最高达39.1
•改头孢曲松2.0 q12h
诊疗经过
•8月6日，拔除头部引流管
• 需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦3g，q8h-q6h
• 其他β -内酰胺/β -内酰胺酶复合制剂不推荐使用
ESBLs专家共识 2014
铜绿假单胞菌的治疗
• 非MDR-PA的较轻症下呼吸道感染，没有基础疾病，可给予充 分剂量单药治疗，抗PAβ-内酰胺类，如酶抑制剂复合制剂，头 孢菌素类，碳青霉烯类。 • 氟喹诺酮类和氨基糖苷类可在β-内酰胺类过敏或其他原因不能
否 使用窄谱抗生素治疗
是 使用广谱抗生素治疗
呼吸机相关性肺炎预防、诊断及治疗指南（2013） 中华内科杂志2013年06月
初始抗菌药物经验性治疗
早发VAP
不伴有MDR感染因素： 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 甲氧西林敏感的金 黄色葡萄球菌 抗生素敏感的肠G－ 杆菌 大肠埃希氏菌 肺炎克雷伯菌 肠杆菌属 变形杆菌 粘质沙雷菌
诊疗经过
•8-15 凌晨患者再度出现寒战，咳嗽咳黄色黏痰，于3时转入 • 查体：患者嗜睡状，面罩吸氧（8L）T：37.6 P:140次/分 R:35次/分 BP 115/56mmhg, SPO2 97%瞳孔等大，光反射灵敏，双肺可闻及湿啰音，心律齐，
腹软，双侧巴氏征阳性
• 血常规：WBC 16.4 ×109/L N% 87% PLT 57×109/L • 血气分析：PCO2 23.4 mmHg pH 7.438 LAC 3.7mmol/L
体温
头 孢 噻 肟 钠
舒 普 深
泰 能
卒中相关性肺炎中国专家共识 2010 中华内科学杂志
神经外科医院感染经验性治疗
• HAP • 术后颅内感染：利奈唑胺、万古霉素、替考拉
宁+头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、
碳青霉烯，联合使用
神经外科医院感染抗菌药物应用专家共识（2012）中华医学杂志
VAP初始抗感染治疗
怀疑VAP
迟发性VAP或MDR危险因素
β-内酰胺酶抑制剂复合制剂的 临床应用--从共识到实践
浙江衢化医院 柳月珍
革兰阴性菌分离率70%
CHINET 2007-2012
革兰阴性菌的构成
CHINET 2007-2012
2012CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布
细菌
大肠埃希菌 克雷伯菌属
株数
14153 9621 8739 7270 3031 2156 1565 997 960 639 608 596 464 298 224
巴坦、氟喹诺酮类
嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治专家共识 2013中华医学杂志
XDRAB感染：常采用联合治疗方案
• 以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合：米诺环素 （或多西环素）、多粘菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青 霉烯类抗生素等
• 以替加环素为基础的联合：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴
坦）、碳青霉烯类抗生素、多粘菌素E、喹诺酮类抗菌药 物、氨基糖苷类抗生素
(adequate)
Optimal Therapy
Correct Route
(adequate)
Increased Survival
Rello J. Eur Respir Rev. 2007;16:33-39.
Antibiotic treatment in the ICU
Appropriate initial antibiotic treatment Avoid unnecessary antibiotics