生态毒理学3资料

❖ 异丙酮----肝无毒 ❖ 四氯化碳进入机体
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四氯化碳的毒性 >单独作用
第二节 毒性作用的机制
❖ 外源化学物对组织细胞毒性作用的机制非常 复杂，了解化学物的毒性机制，不论对其毒 性的全面评价，还是对其毒性作用的有效防 治都是十分重要的。
二、化学物质的毒性作用
❖ （一）化学物质对生物膜的损害作用
❖ 1.对膜通透性影响 ❖ 2.对膜流动性影响 ❖ 3.对膜上蛋白质影响
主要有铅和镉。
❖ 铅一方面与Ca2+及CaM结合，激活Ca-CaM依赖酶 系。另一方面高浓度时与细胞内巯基激活，可抑制 Ca-—CaM依赖酶系，并呈剂量依赖的双相效应。 可见铅的中毒机制中Ca2+有重要意义。
❖ 镉可使CaM含量减少。表现为免疫系统、雄性生殖 系统以及心肌等改变，有的可用钙调素拮抗剂来预 防或减轻损伤作用。
❖ 基因表达的调节障碍
细胞分裂异常：形成肿瘤，畸胎 细胞凋亡：组织退化，或畸胎 蛋白质合成受损
❖ 细胞瞬息活动的调节障碍
特定细胞正常运行的控制是通过作用于膜受体的 信号分子来实现的。
❖如：Ca2+ ，细胞钙稳态失调学说
1.2.1 细胞内钙稳态
❖ 在毒理学中，发现细胞损伤和死亡与胞内钙 浓度增高有关，已发展成中毒机制的一种重 要学说，细胞钙稳态紊乱学说，即细胞内钙 浓度不可控制地增高，从而产生一系列反应， 导致细胞损伤或死亡。
二、化学物质的毒性作用
1.细胞内钙稳态（calcium homeostasis）
1.2.2 钙稳态失调的机制
❖ 1.2.2.1 细胞内钙稳态的失调
细胞Ca2+信号的改变在各种病理及毒理学过程中 起重要的作用。在细胞受损时可导致Ca2+内流增 加，或Ca2+从细胞内贮存部位释放增加，或抑制 细胞膜向外逐出Ca2+ ，表现为细胞内Ca2+浓度不 可控制的持续增加，即打破细胞内钙稳态，或称 为细胞内钙稳态的失调。
1.2.2.2 钙稳态失调学说重要
❖ Ca2+这种失调或紊乱，将完全破坏正常生命 活动所必需的由激素和生长因子刺激而产生 的短暂的Ca2+瞬变，危及细胞器的功能和细 胞骨架结构，最终激活不可逆的细胞成分的 分解代谢过程。这就是所谓中毒机制中钙稳 态失调学说。
1.2.2.3 机制
❖ 钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损 伤：
第三章 毒物毒性作用的主要概念 与基本机制
第一节 毒性作用
三 环境化学物的联合毒性作用 （一）联合毒性作用 ❖ 联合毒性作用：指两种或两种以上化学污染
物同时或数分钟内先后与机体接触，所产生的 综合毒性作用。 ❖ 多种化合物同时作用于生物体时，往往呈现十 分复杂的交互作用，影响彼此的吸收、分布、 代谢转化与毒性效应。
的巯基，使酶活性下降； Ca2+浓度增加，可激活某些酶(磷酸化酶a)
❖ （1）正常的激素和生长因子刺激的Ca2+信号 的受损。
❖ （2）钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、 磷脂酶和核酸内切酶。
❖ （3）损伤细胞骨架 ❖ （4）损害线粒体 ❖ （5）与细胞凋亡有关
3.细胞内钙稳态失调与细胞毒性
❖重金属离子 ❖农药 ❖四氯化碳
1.2.3 细胞钙稳态的紊乱与细胞毒性
❖1.2.3.1 重金属离子
❖ 在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋 白质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一 是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是 结合在可溶性蛋白质上。
❖ 激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多 种生物功能，包括肌肉收缩、神经转导、细胞分 泌、细胞分化和增殖。Ca2+在细胞功能的调节中 起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传 给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。
❖ 独立作用：指多种化学污染物各自对机体产生 毒性作用的机理不同，互不影响。
❖ 很难与相加作用区分开 ❖ 乙醇 氯乙烯
第一节 毒性作用
三 环境化学物的联合毒性作用 （一）联合作用的类型
拮抗作用：是两种或两种以上的化学污 染物同时或数分钟内先后输入机体，其中一 种化学污染物可干扰另一化学污染物原有的 生物学作用，使其减弱，或两种化学污染物 相互干扰，使混合物的生物作用或毒性作用 的强度低于两种化学污染物任何一种单独输 入机体的强度。
二、化学物质的毒性作用
❖ （一）化学物质对生物膜的损害作用 四氯化碳—肝细胞膜的磷脂和胆固醇的 下降
DDT、硫磷—红细胞膜脂流动性下降 乙醇—肝细胞线粒体膜脂流动性增高 Pb/Hg/Cd等重金属可与膜蛋白的巯基、
磷酸基、咪唑和氨基等作用，改变膜 蛋白结构，改变膜的透性。
（二 ）毒物引起细胞调节功能障碍
农药
❖ 拟除虫菊酯为神经毒化合物 ❖ 结果：使cell内游离钙浓度增高 ❖ 机制：可能与其抑制Ca2+，Mg2+-
ATPase、CaM和磷酸二酯酶(PEE)的 活性。
四氯化碳
可抑制肝细胞微粒体Ca2+ - ATPase 表现：肝内质网酶活性改变及钙的蓄积。 机制；可产生自由基，攻击Ca2+ -ATPase上
第一节 毒性作用
拮抗作用 凡能使另一种污染物的生物学作用减弱
的污染物称之拮抗剂(antagonist)，或解毒剂 (antidote)
巴比妥---血压下降 正肾上腺素---增压剂
血压下降减少
第一节 毒性作用
❖ 增强作用：一种环境化学物本身对机体并无 毒性，但能使与其同时进入机体的另一种环 境化学物的毒性增强，这种作称为增强作用 或增效作用。
❖ 在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为10-7mol/L， 而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状 态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增 多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信 息转递循环。认为Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+ 浓度的变化过程呈稳态状，称为细胞内钙稳态。
第一节 毒性作用
三 环境化学物的联合毒性作用 （一）联合作用的类型 ❖ 相加作用：指多种化学污染物混合所产生的
生物学作用强度等于各自化学污染分别产生 的作用强度的总和。 ❖ 化学物相似的物质或同系物，或靶器官靶分 子相同 ❖ 刺激性气体 麻醉作用的化合物
第一节 毒性作用
三 环境化学物的联合毒性作用 （一）联合作用的类型