2020版《原发性肝癌诊疗指南》血清学标志物应用解读

2020版《原发性肝癌诊疗指南》血清学标志物应用解读

全球范围内，肝癌的新发病例在所有癌症中居于第6位，死亡病例位居第4位，已成为全球重大公共卫生问题。据2015年中国肿瘤年报数据统计，中国每年有约37万例新发肝癌患者，32.6万例患者因此失去生命，肝癌的防治刻不容缓。

为了进一步提高肝癌规范化诊疗水平，改善中国肝癌患者的生存质量，2020年《中国临床肿瘤学会（CSCO）原发性肝癌诊疗指南》(以下简称《指南》)正式发布。这是继2018年发布上版指南后，CSCO发布的最新版指南。

在新版《指南》中，早期肝细胞肝癌的筛查，晚期肝细胞肝癌的一线治疗格局发生较大改变，靶向疗法、免疫疗法以及联合疗法成为主旋律。

早期诊疗是公认的肝癌救命“良方”。关于肝癌血清标志物，大家最先想到的便是甲胎蛋白（AFP），随着筛查检测技术的发展，甲胎蛋白异质体比率（AFP-L3%）和异常凝血酶原（DCP/PIVKA-II）等指标出现，在肝癌筛查中也发挥着重要作用。

本文将针对2020版《指南》中血清学标志物AFP、AFP-L3%、DCP或PIVKA-II 在肝癌筛查、诊断及治疗中的作用进行解读。

肝癌的筛查

在我国，肝细胞肝癌的高危人群主要有乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和/或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染、长期酗酒（酒精性肝病）、非酒精性脂肪性肝炎、食用黄曲霉毒素污染的食物、血吸虫病等多种原因引起的肝硬化以及有肝癌家族史的人群。同时，年龄40岁以上的男性风险较大。

近年的研究提示糖尿病、肥胖、吸烟和药物性肝损等也是肝细胞肝癌的危险因素，值得关注。因此，对于男性35岁以上、女性45岁以上的肝癌高危人群，应定期进行筛查。应用最为广泛的实验室指标便是血清AFP。

AFP阳性是指AFP≥400ng/ml，且排除慢性或活动性肝炎、肝硬化、睾丸或卵巢胚胎源性肿瘤以及妊娠等，高度怀疑肝癌。

对于AFP水平低度升高者，也应进行动态观察，并与肝功能变化对比分析。约30%的肝癌患者AFP水平正常，应检测甲胎蛋白异质体，还可联合α-L-岩藻苷酶、异常凝血酶原和微小核糖核酸等。

解读一

此次高危人群的筛查强调了AFP等肿瘤标志物和肝脏超声的检查，这与日本和亚太等国采用AFP、AFP-L3%及DCP+ 肝脏超声筛查早期肝癌的方式类似，联合多种血清标志物的检查方式，可显著提高早期肝癌的检出率。

肝细胞肝癌的临床诊断

诊断原发性肝癌的金标准仍然是病理组织学和/或细胞学检查结果。

动态增强MRI/动态增强CT/Gd-EOB-DTPA增强MRI（EOB-MRI）/超声造影（CEUS），在这四种影像学检查中，至少有2种检查显示有动脉期病灶明显强化、门脉或延迟期强化下降的“快进快出”的肝癌典型特征，结合病史和血清学检查（肿瘤标志物和肝炎病毒标志物等），则可做出肝癌的临床诊断。

四种影像学检查中，只要有一种检查有典型的肝癌特征，结合病史和血清学检查（肿瘤标志物和肝炎病毒标志物等），即可临床诊断为肝癌。

四种影像学检查中，均无典型的肝癌特征，则需进行肝穿刺活检以确立诊断。若肝穿刺活检仍然无法明确诊断，应密切进行影像学随访，每2~3个月一次。

四种影像学检查中，只要有一种检查显示典型的肝癌特征，结合病史和血清学检查（肿瘤标志物和肝炎病毒标志物等），即可临床诊断为肝细胞肝癌。

四种影像学检查中，如果均无典型的肝癌特征，应密切进行AFP等肿瘤标志物和影像学随访，每2~3个月一次。如果随访过程中出现肝脏结节，按结节大小，根据诊断流程进行相应的检查，必要时行肝穿刺活检。

解读二

肿瘤标志物（AFP、AFP-L3%、DCP）在影像学检查显示典型的肝癌特征时，作为肝癌诊断的辅助参考指标；在影像学检查无典型的肝癌特征时，肿瘤标志物是重要的随访手段。

肝细胞肝癌的局部治疗

肝癌根治术后判断标准：

（1）术后2个月进行B超、CT和/或MRI扫描（必须有其中两项）检查，未发现肿瘤病灶。

（2）如果术前血清AFP等肿瘤标志水平增高，则要求术后2个月内动态进行AFP等肿瘤标志物定量检测，其水平应该逐步降至正常范围内（极少数患者血清AFP降至正常的时间>2个月）。

（3）如果术前血清异常凝血酶原复合物Ⅱ（PIVKA-Ⅱ）水平增高，则术后PIVKA-Ⅱ水平应降至正常范围，也可用于判断根治性切除。

（4）肝癌切除术后监测复发：建议2年内定期监测早期复发，采取术后第1个月时检查，之后每2~3个月复查一次；2年后定期监测晚期复发，不超过6个月复查一次。监测方法为一般可以B超+血清学肿瘤标志物（AFP和PIVKA-Ⅱ），若B超发现疑似病灶或血清AFP和/或PIKVA-Ⅱ有升高，则进一步行肝脏增强CT或增强MRI检查。同时，酌情检查肺部CT平扫、骨骼ECT扫描、头颅MRI或CT检查或者全身PET-CT扫描，以排除肝外转移的可能。

解读三

肿瘤标志物（AFP、AFP-L3%、DCP）是判断肝癌患者根治性切除的重要标准。在肝癌切除术后，应通过血清学肿瘤标志物+B超进行定期的监测。

随访和预后

肝细胞肝癌手术切除后、肝移植术后、消融术后以及系统治疗完全缓解后的复发转移是临床备受关注的问题，故所有患者术后都需要接受密切观察和随访。

一旦发现有肿瘤复发，可以根据肿瘤复发的特征，选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或系统治疗等，延长患者生存期。

目前，有关监测、随访作用的资料有限，但是能够早期发现复发、转移可以使患者及时地接受治疗，从而有可能改善预后。因此，仍然积极推荐术后进行定期监测和复查、随访。

解读四

肝癌患者治疗后，应积极推荐术后进行定期监测和复查、随访。建议患者定期进行肿瘤标志物（AFP、AFP-L3%、DCP）的随访，2年之内每3~6个月检测一次，以后每6~12个月检测一次。

筛查和早诊早治是全世界普遍认同的降低癌症发病率、病死率的有效手段。与疾病发生后的治疗相比，预防不仅效果好，可以挽救更多的生命，成本投入更是远远低于治疗。

《指南》对血清学标志物AFP、AFP-L3%、DCP或PIVKA-II在肝癌筛查、诊断及治疗中的作用等进行了详细的解读，这些指标可作为早期筛查肝细胞肝癌的生物标志物，相信以后会在在全世界得到更广泛的应用。