舒芬太尼在ICU镇痛中的应用 县人民医院ICU

阿片类药物的临床应用史
◆我们应对芬太尼家族进行再认识！
●芬太尼的唯一优势：价格 ●瑞芬太尼： ①短小手术；②肝肾功能不全手术；③老年病人手术 ● 舒芬太尼： ①中长时间手术；②分娩镇痛；③术后镇痛; ④ICU气管插管病人的镇静和镇痛
芬太尼家族的特点
• 起效时间
– 量、强度、用药方式 – 起效-血脑平衡时间：瑞芬太尼1min；阿芬太尼 1min；芬太尼6.6min；舒芬太尼6.2min。 • 副作用 – 呼吸抑制 – 骨骼肌强直 – 恶心、呕吐、便秘
阿片类药物的临床应用史
◆1806年→法国泽尔蒂纳从鸦片分离出睡眠之神Morpheus →吗啡→“临床新纪元”
●镇痛作用强，但思维和记忆障碍并出现幻觉→谵妄 ●呼吸抑制尤其是延迟性呼吸抑制→ 死亡 ●身体和心理上严重依赖→成瘾性
◆1960年→人工合成第一个芬太尼家族成员→芬太尼→“临床麻醉应用新纪元”
– 成瘾性
常用阿片类药物-药效动力学
吗啡
作用部位 起效时间 （min） 最大效应时间 （min） 持续时间 （min） 等效剂量 治疗窗 (LD50/ED50)
芬太尼 µ 2-3
舒芬太尼 µ 1.3-3
瑞捷® µ 1
µ ，κ 20 3-4h 10 70-90
5-8
25-30 0.1 277
3-5
25-50 0.01 25211
首选 阿片类 药物
阿片受体
阿片受体在脑内分布广泛而不均匀，
主要分为 μ、κ、δ 及 σ 型
脊髓胶质区、中央导水管周围灰质、丘脑内 侧、中缝核、边缘系统、蓝斑核、纹状体、 下丘脑——均有高密度的阿片受体
阿片受体
阿片受体的分布： 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰 质 ——与疼痛有关 边缘系统、蓝斑核——与情绪及精神活动有关 中脑盖前核——与缩瞳有关； 孤束核——与咳嗽反射、呼吸中枢、中枢交感 张力血压有关(↓) 脑干极后区、迷走神经背核———胃肠活动
强烈持久的应激反应对机体造成的损害…
交感神经兴奋 神经-内分泌-免疫系统的变 化
炎性反应
交感—肾上腺髓质系统
交感神经纤维末梢释放去甲肾上腺素 肾上腺髓质释放肾上腺素
血中儿茶酚胺浓度上升
• 在实验性失血性休克动物中，血浆儿茶酚胺浓度可为正常 的几十倍至200倍。 • 蛛网膜下腔出血的患者血浆中去甲肾上腺浓度在48小时内 升高3倍，至少持续7-10天。 • 动物实验表明：颅内压急剧增高的狗血浆中肾上腺素的水 平为正常的1000倍，而逐渐增高为200倍。
舒芬太尼的药理学特点
◆药物特点 ●强脂溶性：亲脂性为芬太尼的2倍→易透过细胞膜和血 脑屏障
●离子化率低于芬太尼→易透Βιβλιοθήκη Baidu细胞膜和血脑屏障
●与μ１受体高选择性、饱和性和可逆性结合 ●与μ１受体的亲和力显著高于芬太尼（7～8倍）
舒芬太尼的药理学特点
◆药代动力学
●血浆蛋白结合率(%)高于芬太尼（93 vs 84） ● 分布容积 (L/kg) 低于芬太尼（2.9 vs 4.1) ●肝生物转化完全,其最终代谢产物基本无活性,仅2％以原形排泄 ●给药后2h储存于体内量（％）显著少于芬太尼（3 vs 25) ●血浆消除半衰期 (min)短于芬太尼（160 vs 240) ●时量相关半衰期仅为芬太尼的1/7 →适合TCI和持续输注
严重创伤、大手术、重型颅脑创伤、中风和蛛网膜下腔
出血患者在有效的镇静镇痛治疗下，血浆中儿茶酚胺
的浓度仍高。
调控应激反应的措施
使用β受体阻断剂 使用α2受体激动剂 钙通道阻滞剂 非甾体类的抗炎药
抑制炎性反应
免疫调理
器官保护 2013 ICU 患者镇静、镇痛 谵妄指南（IPAD指南） 谵妄的治疗
●“理想”的麻醉性镇痛药 但当时的临床专家认为：①舒芬太尼安全性差；②调控性差；③成本高
◆1996年→人工合成了最新的芬太尼家族成员→“瑞芬太尼”
●起效更快，镇痛作用为芬太尼1.3倍 ●超短时效，持续时间为５～８min，调控性强 ●非特异酯酶水解，不依赖肝肾功能 但“顿失现象”即爆发性疼痛和价格限制了其临床应用
镇 镇
静 痛
重症患者焦虑、疼痛和谵妄的原因
ICU镇痛药物
ICU理想的镇痛药物
ICU临床用药特点
需多种药物和手段合并使用，应注 意药物相互作用 需随时调整药物种类和剂量 患者药代/药效动力学不稳定 患者镇痛镇静药物累积量大 镇痛强度高 易调控 安全性高 不良反应少 代谢产物蓄积少
hemorrhage. Stroke 2000,31:901-906.
下丘脑－垂体－肾上腺皮质系统
机体创伤后，通过传人神经投射于蓝斑和下 丘脑，合成和分泌大量的促肾上腺皮质激素 释放激素，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质 激素，肾上腺皮质合成和释放糖皮质激素。
糖皮质激素的作用
1、促进蛋白质、脂肪分解，增强糖原异生，升高血糖，以保证重要器官的能量供应 2、提高心血管系统对儿茶酚胺的敏感性 3、降低毛细管的通透性，有利于血容量的维持 4、稳定溶酶体膜，防止或减轻组织损伤 5、抑制化学介质（白三烯、血栓素、前列腺素和 5～羟色胺等）的合成，减轻炎症反 应，减轻组织损伤 6、降低肾小球入球小动脉的阻力，增加肾小球的滤过率 7、抑制肥大细胞的脱颗粒反应，减少组胺释放
淋巴细胞数目减少 CD4+/CD8+比值减小 T细胞、B细胞增殖抑制 NK细胞活性降低
细胞因子的改变
1、肿瘤坏死因子（TNF-α）:失血无创伤者在出血后2小时
TNF-α浓度达顶峰，出血伴创伤者TNF-α浓度升高在4小时 达顶峰。 2、IL-6:出血伴创伤者1-2小时内明显升高，至少维持1-3天。 3、 IL-1：创伤或失血后，循环中IL-1不升高，但在肺内单核细 胞内有IL-1mRNA水平明显升高。 4、 IL-2和IFN-γ产生下降。
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芬太尼家族镇痛作用
药物 效能 最低有效血浆浓度（ng/ml） 20 0.2 0.02 0.2
吗啡 1 芬太尼 100 舒芬太尼 1000 瑞芬太尼 134
舒芬太尼的药理特点
舒芬太尼的药理学特点
◆药效学
舒芬太尼(Sufentainil)是一种强效的阿片类镇痛药，同时也是一种高选择u-激动剂。 ●起效（min）快于芬太尼（2 vs 7） ●镇痛作用约比芬太尼强7-10倍 ●镇痛作用时间(h)比芬太尼长2倍(11 vs 4.5) ●小剂量使用有一定的镇静作用
阿片类药物的临床应用史
●镇痛作用更强，但起效慢 ●但胸壁强直和剂量依赖性呼吸抑制 ●应激反应抑制不全和封顶效应 ●镇静作用弱且意识消失不完全
◆1974年→人工合成第二个芬太尼家族成员→“舒芬太尼”
●镇痛作用最强，起效快 ●镇静作用比芬太尼强，催眠效应 ●对循环和呼吸系统影响更小 ●镇痛作用最长
阿片类药物的临床应用史
阿片受体功能
在中枢和外周神经系统，内阿片肽可能作为神经递
质、神经调质或神经激素
内阿片肽+阿片受体——内源性痛觉调制系统； 调节心血管、胃肠、免役、内分泌功能。 μ受体激动药——镇痛最强 κ受体——与内脏化学刺激疼痛有关；参与吗啡依赖 δ 受体——参与吗啡的镇痛 σ受体激动——幻觉、烦躁
作用机制
镇静镇痛治疗的根本目的—器官功能保护
减轻或消除疼痛及躯体的不适感，减少伤害性刺激。 减少或消除患者的痛苦记忆，改善睡眠。 减轻或消除患者的焦虑、躁动和谵妄。 降低交感神经系统的过度兴奋，降低过度应激反应。 减少炎性损伤，调节免疫功能。
有效的镇静镇痛治疗并不能完全抑 制应激反应
芬太尼
肝脏
舒芬太尼
肝脏(去甲舒芬太 尼，1/10)
瑞捷®
血浆酯酶 (RBC和组织 细胞)
多在肾脏、710%胆道
肾脏 13.3 240 260
易于胃壁和肺储存， 90min后第二次血峰
肾脏、胆汁，原 形从尿排泄1-2%
肾脏 2800 5-10 3-5 很少
120-180 -
12.7 160 30 少
舒芬太尼半衰期曲线
舒芬太尼在ICU镇痛中的应用
南华大学附属第二医院重症医学科 罗勇
重视对疼痛的评估
“疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所 引起的不愉快感觉和情感体验”
——世界卫生组织WHO、国际疼痛研究协会IASP
疼痛和焦虑
疼痛诱发循环中儿茶酚胺的增加引起小动脉血管收缩，减 少组织灌注，降低组织氧分压。 疼痛引发代谢亢进导致的高血糖、脂类分解和肌肉分解提供 蛋白质基质。 疼痛抑制自然杀伤细胞的活性，免疫系统的一个关键功能， 同时减少细胞毒性T细胞的数量以及降低噬中性粒细胞的 噬菌活性。 急性疼痛可能是发展使人衰弱的慢性病，持久的、经常性神 经性疼痛的最大的风险因素。
舒芬太尼 血液动力学稳定性更好
血 压
17 16 15 14 13 12 11 10 9 8 入室 用药后 1min 15min 30min
1-2
3-6 0.1 -
常用阿片类药物-药代动力学
吗啡
血浆蛋白结合 率（%） a1-酸性蛋白 结合率（%） 辛醇/水比率 （%） 分布容积 （L/kg）
芬太尼 84 44 810
舒芬太尼 93 84 1750
瑞捷® 70-92 70 17.9(pH=7.4)
30 1.4
3.2-3.7
4.1
2.9
0.35
阿片类作用于阿片受体“膜电位超极化”
神经末梢的递质（P物质、Ach、NA、
DA等）释放减少“阻断神经冲动的传递”
产生各种效应
阿片类作用于CNS阿片受体，抑制P物质
的释放，产生镇痛作用。
痛觉传导及阿片类的镇痛作用
中 枢
P物质
脊髓接 受神经 元
脊髓后根 痛觉传入 神经元 脊髓中 间神经 元
脑啡肽
【作用机制】
ICU患者现状
人工气道类型 气管插管
-- 经口气管插管 -- 经鼻气管插管
比例 75%
96% 4%
• 对于接受机械通气的患者， 中重度疼痛的发生率：
– 操作过程中为56% – 静息状态下为33%
气管切开 面罩
24% 1%
重症患者处于强烈的应激环境中 …
Now I know why they call it icu !
•
Shivalkar B,Van Loon J, Wieland W,et al.Increase intracranial pressure on myocardial structure and function.Circulation,1993,87:230-239.
Naredi S, Lambert G, Eden E, et al. Increased sympathetic activity in patients with subarachnoid
●安全范围大！治疗指数（LD50/ED50) 显著高于芬太尼（ 25000 vs 270)
●抑制诱导插管时的刺激反应和机体应激反应的作用强于芬太尼抑制
舒芬太尼的药理学特点
◆药效学 ●循环系统：最稳定；对心肌抑制作用轻,不引起组胺释放 ●对呼吸影响：①与芬太尼相比呼吸抑制少而短; ②抑制呼吸的时间比镇痛时间短 ●恶心、呕吐、瘙痒等不良反应比芬太尼更少
吗啡曾经是最常用ICU镇痛剂，SCCM指南推荐应用，但是欧洲指南建议， 当镇痛剂应用时间超过24小时的情况下，不建议应用吗啡。
常用阿片类药物-药代动力学
吗啡
代谢部位 排泄部位 清除率 （ml/kg/min） 排泄半衰期 （min） 4h持续输注半 衰期（min） 蓄积率 肝脏(吗啡-6-葡 萄糖醛酸，2倍)
舒芬太尼的药理学特点---药代动力学
● 分布容积 (L/kg) 表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）是指体内药物总量待平衡后， 按测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总容积。Vd可用L/kg体重表示 Vd是反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度 Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢， 在体内存留时间越长 舒芬太尼的分布容积 (L/kg) 低于芬太尼（2.9 vs 4.1) ● 时量相关半衰期 静脉恒速输注药物一段时间停药后，中央室药物浓度下降50%所需的时间 舒芬太尼时量相关半衰期仅为芬太尼的1/7
创伤时糖皮质激素受体的变化
糖皮质激素受体表达和功能下调 糖皮质激素受体的改变参与了严重创伤后机体应 激反应紊乱的发生 与继发性全身损害的发生发展密切相关
其他激素
生长激素
抗利尿激素 β-内啡肽
甲状腺素 胰高血糖素和胰岛素
肾素-血管紧张素-醛固酮 系统
神经内分泌系统对免疫的调控