BE生物等效性试验知识概述(一致性评价)

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生物等效性试验设计

缺点实施难度增加且受试者依从性要求高费时—3~4周期,仅临床部分可能就需要4-6周可能由于依从性问题和操作复杂性导致研究效率低下 15
受试者的选择
我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征） • 一般应符合以下要求：
• 年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁 • 性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例 • 人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目
标患者 • 例数：应具有足够的统计学效力
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样本量
• 根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定样本量
• 统计学要求： α、power、差别、变异度（个体内/间CV） α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险 β：II类错误：假阴性，申办者风险 Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性统计检验获得正确结论的概率差别：T/R的BE测定指标比值
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检测对象
• 一般：推荐仅测定原药 • 特例：除非原药浓度过低不可准确检测（测代谢物）或代谢物具有显著活性&母药进入体循环前已代谢（原药/代谢物） • 原因：与代谢物相比，原药药时曲线对制剂的变化更敏感，而代谢
物药时曲线更多反映代谢物形成、分布和消除，难以反映制剂间的细微差异，多数情况下，代谢产物的CI要小于原药 • 当测定活性代谢物时, 可能需要调整洗脱期和取样时间以获得可靠
• 应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出 • 替补受试者将使统计模型及分析复杂化
17
参比制剂-一致性评价的首要问题
• 美国FDA：橙皮书，RLD，RS • WHO/PMDA：橙皮书 • 我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或
国际公认的同种药品 – 国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比

9.一致性评价BE案例分析

5000 4000 3000 2000 1000
0 0
生物样品分析方法不合理标准曲线范围不能覆盖血浆样品的浓度范围方法学验证中考察的血浆基质以及考察的稳
定性项目不能模拟临床试验的实际情况
500
1000
1500 ng/ml
重视生物样品分析方法的建立
4
案例—生物样品分析
例2.某品种，在完成生物样品检测后，抽取了一定数量的样品进行ISR时（其中包括部分受试者的Cmax样品），有5个样品的结果与原始值的偏差超过20%，应申办方的要求将5个样品重新检测，并采用复测结果进行BE统计分析。（ISR即用于评价方法重现性的试验样品再分析，为了评价分析方法检测实际样品的准确度，有明确的标准。）
9
豁免BE（渗透性）
优先基于人体内药代动力学研究数据判断渗透性
可申请豁免人体BE品种
绝对生物利用度：当药物绝对生利用等于或大85%，可认定 16 134 酒石酸美托洛尔片 25mg；50mg
17
57
盐酸普萘洛尔片
10mg 可选途径
为高渗透性
18
286
左氧氟沙星片
0.5g 科学证据
19
临床试验未严格按照方案执行
未按照“入排标准”筛选受试者未按照预先制定的合理的方案剔除数据出现不良事件，未及时退出
不允许随意剔除数据
临床试验过程没有严格管理，没有严格遵守方案，很难在统计分析时 “亡羊补牢”。
8
源于设计遵守方案
设计方案执行
建议：临床试验开始前，考虑周全，合理设计；临床试验过程中，严格按照方案执行；临床试验结束后，数据的处理应符合预先制定的方案及计划。
11
谢谢！

仿制药一致性评价

仿制药一致性评价引言仿制药一致性评价是为了确保仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性，从而促进仿制药的合理使用和推广。

随着仿制药市场的快速发展，仿制药一致性评价变得越来越重要。

本文将介绍仿制药一致性评价的背景、目的、评价方法和应用。

背景仿制药是指与原研药具有相同活性成分、剂型和适应症的药物。

仿制药的价格相对较低，是降低医疗费用的重要手段。

然而，与原研药相比，仿制药的质量和疗效是否一致一直是人们关注的问题。

因此，对仿制药进行一致性评价就成为必要的手段。

目的仿制药一致性评价的主要目的是通过科学方法和严格评价程序，评估仿制药与原研药在质量和疗效上的一致性。

评价结果将为医生和患者提供关于药物疗效和安全性的可靠信息，以便合理选择药物治疗方案。

评价方法仿制药一致性评价常常采用比较生物等效性试验（BE）以及体外和体内生物等效性试验（IVIVC）来评价药物质量和疗效的一致性。

具体的评价方法包括以下几个方面：1. 比较生物等效性试验比较生物等效性试验是评估仿制药和原研药在药动学和药效学上是否一致的重要方法。

该试验通常采用交叉设计，通过测定药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄情况，来比较仿制药和原研药的药物动力学参数和药效学指标。

2. 体外生物等效性试验体外生物等效性试验是通过比较仿制药和原研药的体外溶出度和释放度来评估药物一致性。

该试验需要制备仿制药和原研药的离体溶出曲线，并通过比较两者的相似性来判断其一致性。

3. 体内生物等效性试验体内生物等效性试验是通过比较仿制药和原研药在动物模型或人体中的药物浓度和药代动力学参数来评估一致性。

该试验通常采用动物模型或人体志愿者进行，通过测定仿制药和原研药的血药浓度曲线和药代动力学参数，来判断二者是否一致。

应用仿制药一致性评价的结果将直接影响仿制药的上市审批和广泛使用。

在评价结果正常的情况下，仿制药将获得上市准证，从而实现与原研药的相同临床效果。

医生和患者可以据此选择合适的药物治疗方案，并享受药物治疗带来的益处。

生物等效性研究

方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 ✓ 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 ✓ 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1
玻璃杯葡萄酒）者。 ✓ 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 ✓ 有证据表明其为药物滥用者。 ✓ 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
团结信赖创造挑战
BE研究适用范围
• 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。
• 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 • 改变口服药物制剂处方或工艺的补充
申请
• 其他
团结信赖创造挑战
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。
生物等效性研究
团结信赖创造挑战
生物等效性（BE）的概念
生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别，但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，也即药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。
例数
团结信赖创造挑战
生物等效性临床试验的设计

生物等效性试验设计

生物等效性试验设计李敏国家食品药品监督管理总局药品审评中心主要内容◆概述◆ BE试验设计药代动力学研究设计审评案例分析◆结语生物等效性 (BE)“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

”-CFDA仿制药为何要做BE? •仿制药：与专利药相比治疗等效，可互相替代•治疗等效的内涵（同FDA）：药学等效（PE）生物等效（BE）PEBETEBE 是仿制药批准上市的基础药代动力学指标药效学指标血液作用部位崩解溶解溶出肠壁疗效制剂相同剂型活性成分BE研究方法药代动力学研究其它方法（特殊情况）药效动力学研究临床研究体外对照BE统计假说•医学专家认为：制剂间差别若>20%，则存在显著差异•假设： H0：不等效，差别>20%H1：等效，差别<20%，T/R在80~125%之间•双单侧t检验：H01：μT –μR ≤θ1H02：μT-μR≥ θ2H11：μT -μR>θ1 H12：μT-μR < θ2BE统计方法❑平均生物等效性（Interchangeability））均值相近，变异不一定相近–非重复设计❑群体生物等效性（Prescribability）均值相近，且变异相近❑个体生物等效性（Switchability）每一个体均值接近，考虑个体与药品间交互作用-重复设计BE相关的法规&指南体系我国：•化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005）•生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（2012，征求意见稿）•生物样品定量分析方法验证指导原则（2015，中国药典）•以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016）•仿制药一致性评价：–普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016）–普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016）–人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）–……他山之石：EMA关于BE试验的相关指南FDA关于BE试验的相关指南BE的试验设计合理的试验设计合理的试验设计随机分组受试制剂参比制剂序列1 序列2受试者周期1周期2受试制剂参比制剂洗脱期筛选周期3受试制剂参比制剂洗脱期标准2×2交叉设计优势通用且最为广泛接受和推荐的设计方案每例受试者以自身作为对照缺点不适用于半衰期长的药物用于患者时可操作性不强不适用于高变异性药物平行设计特点适用于长半衰期药物每位受试者只服用一种剂型一般每个试验组的受试者人数相同优点临床有时比交叉设计快缺点与交叉设计相比统计功效较低需要更多的受试者数需考虑受试者的基因表型呈现多态性重复设计特点适用于高变异性药物等完全重复的4周期设计、部分重复的三周期设计优点高效、低变异、减少受试者数量每位受试者服用两次参比药物和一/两次受试药物，有利于研究者了解变异的根本原因（源于受试者或制剂）缺点实施难度增加且受试者依从性要求高费时—3~4周期,仅临床部分可能就需要4-6周受试者的选择我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征）•一般应符合以下要求：•年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁•性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例•人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目标患者•例数：应具有足够的统计学效力样本量•根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定样本量•统计学要求：α、power、差别、变异度（个体内/间CV）α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险β：II类错误：假阴性，申办者风险Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性统计检验获得正确结论的概率差别：T/R的BE测定指标比值•应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出•替补受试者将使统计模型及分析复杂化参比制剂-一致性评价的首要问题•美国FDA：橙皮书，RLD，RS•WHO/PMDA：橙皮书•我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药品–国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位–他们通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据参比制剂的选择•RLD：仿制药的仿制对象•RLD: 具有全面安全性和有效性证据，并获批的药物，无论是否撤市•RS（Reference Standard）：FDA选定的ANDA申请人在开展体内BE研究中须使用的药品。

生物等效性试验设计.pdf

生物等效性试验设计
李敏
国家食品药品监督管理总局
药品审评中心
主要内容
◆概述
◆ BE试验设计
药代动力学研究设计
审评案例分析
◆结语
生物等效性 (BE)
“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则

附件3仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。

大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。

允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。

生物利用度（Bioavailability,BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。

过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。

鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence, BE）。

BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。

本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。

本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。

因为在具体应用过程中有可能面临多种情况，对于一些特殊问题，仍应遵循具体问题具体分析的原则。

二、BA和BE基本概念及应用1.生物利用度：是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。

一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。

绝对生物利用度是以静脉制剂（通常认为静脉制剂生物利用度为100%）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量；相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂（如片剂和口服溶液）为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。

生物等效性试验和等效性判定标准

备注
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发布日期
20110913
栏目
化药药物评价&等效性判定标准
作者
王凌张玉琥
部门
化药药学二部
正文内容
1、生物等效性判定标准设定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、Tmax和Cmax。因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、Tmax和Cmax等指标是否满足预先设定的等效标准。预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和Cmax）“差异应小于20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或Cmax几何均值比值的90%置信区间(Confidence Interval，CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%～125.00%范围内。另外，FDA和EMEA的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效[1,2]。作为非正态分布的Tmax，则要求用非参数的统计方法证明制剂间差异无统计学意义。2、全球主要国家、组织和机构采用的生物等效性判定标准同FDA要求一致，其他主要国家、地区的药品监管机构（包括欧盟EMEA，日本厚生省）和世界卫生组织（WHO）都以80.00%～125.00%作为AUC和Cmax 90% CI的等效性判定标准[2-4]。在上述机构所制订的指导原则中，对于AUC的等效性判定标准比较严格，通常只能缩小范围（如：针对某些治疗窗窄的药物，EMEA建议可以缩小范围至90.00%～111.11%）[2,3]。相对而言，Cmax的等效性判定标准具有一定的灵活性，比如加拿大药品监管机构（Health Canada）只要求Cmax均值的比值落在80～125%即可[5]。EMEA和WHO则提出，对于某些特殊情况的药物（如高变异药物，即药动学参数的个体内差异在30%以上），可以根据情况适当扩大等效性判定标准的范围[2,3]，如EMEA建议对于个体内变异(CVintra)为35%的药物，等效性判定标准可以扩大到77.23%～129.48%，当CVintra为40%时，该范围可扩大至74.62%～134.02%，当CVintra为50%或以上则可以扩大至69.84%～143.19%[2]。但申办方必须提供证据证明，在此判定标准下，不会引起药物安全性问题，并保证药物的临床疗效没有显著差异，即需要证明Cmax差异的增大不会引起不良反应的显著增加，也不会显著影响疗效。此外Cmax等效性判定标准范围的扩大必须在BE试验开始前设定，并提供相应的证据，而不能在试验结束后，根据试验结果更改[2,3]。日本厚生省则建议，如果扩大Cmax的等效性判定标准范围，必须满足以下三个条件：（1）受试者人数不低于20，或在增加受试者人数之后总人数不低于30；（2）Cmax均值的对数差值在log(0.9)～log(1.1)之间；（3）对于体外溶出试验，在任何的试验条件下，当参比制剂体外溶出为30%，50%和80%时，受试制剂和参比制剂溶出度差别都在10%以内[5]。3、我国目前的现行标准和展望我国2005年颁布的《化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》中，AUC的90% CI的等效性判定标准和国际标准一致，而Cmax的标准，由于当时技术水平相对较低、临床试验条件等的限制，为方便BE试验的管理和审评，统一设定了较为宽松的等效性判定标准，即70%～143%[6]。近年来，随着我国临床药动学试验水平的进步和制剂研究水平的提升，对于药品质量控制的要求将更加严格，以确保高质量仿制药的开发。因此，参考先进国家与组织的规定，有必要提高Cmax的等效性判定标准要求，即采用80.00%-125.00%作为等效性判定标准。在此标准下，特殊药物，如高变异药物，可以适当扩大等效性判定标准范围，但申办者必须在BE试验前提供相关安全性和临床疗效的证据，以及个体内变异情况的证据，在此基础上重新设定等效性判定标准，如：75.00%-133.00%或者70.00%-143.00%。在试验结束后，即使发现由于个体内差异很大，造成生物不等效，也不能根据结果再次对等效性判定标准的范围进行放大。应当通过扩大受试者人数重新进行临床试验，降低标准偏差，来重新判定生物等效性。4、总结综上，国内BE试验的管理、实施和标准的制定将与国际通用标准进一步接轨，采用更为严格、统一的标准。本文作者就Cmax的判定标准进行了探讨，分析了目前国内外主要国家和地区组织的现行标准，供药品研发和注册申请人参考。

生物等效性研究.ppt

玻璃杯葡萄酒）者。每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。有证据表明其为药物滥用者。在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
献血或血液成分者。研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
谢谢你的关注
21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？消除性别间的差异。避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
谢谢你的关注
22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
谢谢你的关注
13
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
谢谢你的关注
14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
谢谢你的关注
8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18

生物等效性及相关概念.

5．对受试对象的要求
• 临床生物等效性评价中的生物利用度研究，受试对象是健康人。年龄一般18～40岁；性别以男性为宜；体重应具标准体重或接近标准体重，一般要求为标准体重(1％ ±10％)范围内，或体重指数BMI 在20～24范围内；试验前两周内未服用其它药物，且受试期间忌烟、酒。
6.试验设计
11.结果处理方法
• 应提供如下资料：
– 各受试者经时过程的血药浓度数据、平均值及标准差，并绘制血药浓度时间曲线。
– 生物利用度评价所需参数，如药时曲线下面积AUC0→t 或 AUC0→∞。
– 峰值血药浓度Cmax、达峰时间tmax，均为实测值。 – 生物利用度F。
– 其它药动学参数，如MRT、t1/2等。
半衰期长的药物需要更长的洗净期。
8.给药剂量与方法
• 剂量为临床常用量，最大不得超过最大安全剂量。当采用非临床治疗剂量时，应提供剂量设置的依据。通常，供试品与参比制剂的给药剂量应该一致。
• 普通制剂的生物利用度试验一般采用单剂量给药方式。
9.采样点的确定
• 包括吸收相、平衡相及消除相。采样持续
– 尽量能提供用血药浓度时间数据拟合得到的血药浓度随时间变化的规律及其相关药动学参数。
生物利用度试验的注意点
• 严格挑选受试者、设立严格的试验设计来减少或消除生物学因素与给药方法对生物利用度测定的影响。
• 采用严格的自身对照、随机分组的试验设计。 • 无特殊情况，采用空腹给药；控制饮水量和饮用
到受试药原形或其活性代谢物3倍t1/2后，或持续采样至血药浓度为Cmax的1/10以后。
• 应用尿药法时，要求收集受试药原形或其
代谢物7倍t1/2后的全部尿样。
10.试验中的医学监护

生物等效性

F (AUC0 )试 k试 100% (AUC0 )静注 k静注
F (AUC0 )试 t1/2静注 100% (AUC0 )静注 t1/ 2试
用尿药法测定生物利用度时，要求有一定的恒定药物从尿中排泄，并且尿样应收集完全
也可利用尿中代谢物的总排泄量计算
用尿药法测定时，必须有相当量的原形药物或代谢物经肾由尿排泄
交叉实验必须控制条件完全一致，以消除个体差异
F
(
X
u
)试
(
生物利用度的程度(EBA) extent of bioavailability
生物利用度的速度(RBA) rate of bioavailability
与标准参比制剂相比，试验制剂中被吸收药物总量的相对比值
与标准参比制剂比较，试验制剂中主药的吸收速度的相对比值
生物利用度—标准参比制剂
绝对生物利用度 absolut bioavailability
生物等效性（Bioequivalence，BE）
通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以药物动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。
治疗等效性（herapeutic equivalence）
生物利用度是一个相对概念，与疗效的意义并不完全相同，它仅仅是一个用于比较各种制剂之间利用度的尺度。
如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题，生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。
如果药物吸收速度与临床疗效无关，吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。
而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同（如某一化合物的盐、酯等）或剂型不同（如片剂和胶囊剂）的药物制剂也可能治疗等效。

生物等效性的审评概述

生物等效性的审评概述Timothy W. Ames，注册药师，公共卫生学硕士审评支持部门管审评支持部门主管仿制药办公室北京大学2009年3月5-8大纲BE的目的建立生物等效性的方法减免生物等效性研究生物等效性(BE)的定义药学等效或可替代药物制剂在一项设计合理的研究中，相同试验条件下给予相同剂量，其活性组分或活性基团在药物作用部位的吸收程度和速度的差异无统计学意义。

定义来自21 CFR §320.1BE生物等效的药品彼此之间可以互相取代，无需进行剂量调整或其它额外的治疗监控进行剂量调整或其它额外的治疗监控。

保证TE的最有效率的方法是确保处方相当处方在实验药品和RLD的性能差异方面，最重要的变量是什么？仿制药生产商通常不使用和RLD完全相同的处方。

生产商必须开发出具有“相同”性能的处方。

需设计研究方案以便审评员进行处方性能评估需设计研究方案以便审评员进行处方性能评估。

口服制剂性能模型临床/PD测定药动学测定剂型性能药物溶出血液活动位点治疗效应剂型肠壁ln 药量给药量血药浓度-剂量.血m a C o n c 药浓P l a s 度/PD 临床/PD 剂量-响应曲线图响应临床/P D确定生物等效性的方法(21 CFR 320.24)体内测定生物流体中的活性基团FeV沙丁胺醇1体内药效学性质比较热烫研究局部用糖皮质激素局部用药物制剂体内临床效应比较鼻用混悬液考来烯胺-结合研究体外性质比较鼻用溶液-喷雾器评价异丙酚-液滴粒径其它FDA认为合适的方法建立BE的方法体内测定生物流体中的活性基团用来衡量速率CmaxCmax 为最大观测浓度CmaxCmax 往往具有高可变性应在合适的取样时间点进行测定不同吸收速率对C max的影响吸收速率（Ka）的影响建立BE的方法体内测定生物流体中的活性基团吸收程度用曲线下面积(AUC)AUCt 是指从零时到最终取样时间t之间体内药物的暴露总量, t是指各处方可测量浓度的最终时间点。

仿制药一致性与BE试验

新技术新方法在BE试验中应用前景
基于模型的BE试验设计
利用数学模型和计算机模拟技术，优化BE试验设计，提高试验的效率和准确性。
定量药理学在BE试验中的应用
定量药理学方法可用于BE试验中剂量选择、样本量计算和结果解释等方面，提高BE试验的科学性和可靠性。
生物标志物在BE试验中的应用
生物标志物可用于反映药物在体内的暴露和效应，为BE试验提供更加客观的评价指标。
06
未来发展趋势与挑战
政策法规变动对仿制药一致性影响
政策推动仿制药一致性评价
国家出台相关政策，要求仿制药必须通过一致性评价才能上市销售，推动仿制药质量提升。
一致性评价标准不断完善
随着医药科技的发展，仿制药一致性评价标准将不断完善，提高评价的准确性和可靠性。
加强监管和处罚力度
政府将加强对仿制药一致性评价的监管和处罚力度，确保评价结果的真实性和公正性。
02
一致性评价制度的实施，有助于提高仿制药的整体质量水平，
推动医药产业的优化升级和可持续发展。
节约医疗资源
03
优质仿制药的广泛应用，可以降低医疗成本，减轻患者和社会
的经济负担。
国内外发展现状
国际现状
美国、欧洲等发达国家和地区较早建立了仿制药一致性评价制度，积累了丰富的评价经验和技术标准。国际药品监管机构如FDA、EMA等对仿制药的审批和监管也日趋严格。
03
仿制药一致性评价流程
参比制剂选择依据
1 2 3
国内外上市的原研药品
首选原研药品作为参比制剂，若原研药品未在国内上市，可选择在美国、欧盟或日本等国家和地区上市的原研药品。
经审核确定的已在国内上市药品
在无原研药品的情况下，可选择经国家药品监管部门审核确定的已在国内上市且经过长期临床使用的药品作为参比制剂。

BE试验知多少

BE试验知多少⽣物等效性试验，也称BE试验，是指⽤⽣物利⽤度研究的⽅法，以药代动⼒学参数为指标，⽐较同⼀种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有⽆统计学差异的⼈体试验。

“仿制药质量⼀致性评价”主要针对2007年新版《药品注册管理办法》颁布实施之前批准的化学药品仿制药⼝服固体制剂进⾏质量再评价，主要包括⽚剂、胶囊剂和颗粒剂等，评价主要考察药学质量⼀致性和疗效⼀致性，美迪西建⽴“仿制药质量⼀致性评价综合服务平台”可以为客户提供仿制药⼀致性评价服务。

⼀致性评价主要包括药学研究和⽣物等效性（BE）试验，我国是仿制药⼤国，现在⼀致性评价也是做得如⽕如荼， BE试验费⽤也⽔涨船⾼，本⽂主要简述⼀下BE试验的费⽤主要包括哪些。

影响BE试验的价格因素：⼀⽅⾯，我国BE试验因为时间紧急，任务繁重，试验过程要求严格，惩罚⼒度⼤，国内临床研究机构资源紧张，供不应求等因素，导致BE试验价格⽔涨船⾼。

另⼀⽅⾯，BE试验的价格也与药物⾃⾝性质有关。

⾼变异的药物，BE试验需要增加受试者数量；半衰期长的药物，BE 试验过程中，导致患者采⾎时间长，相应延长了受试者的住院时间；副作⽤⼤的药物，BE试验中需相应增加受试者补偿等。

再者，若企业需要开展预试验，必然增加相应的费⽤。

BE试验的价格主要包括医院费⽤、检测费⽤、临床CRO服务费、统计费⽤四个部分。

1、医院费⽤不同的医院收费不同，医院费⽤中主要包括管理费（餐费、住院费、药品管理费、机构临床质控费等）、监护费（研究者劳务费）、筛查及体检费、受试者补偿费。

2、检测费⽤主要包括⽅法学开发与验证、检测分析报告、⽣物样本检测。

影响到价格的因素有：⽅法学开发的难度，如复⽅的⽅法学开发要难于单⽅；另外受试者的采⾎点多，⽣物样本检测的费⽤会增加。

3、数据统计分析费⽤数据统计分析的费⽤的收取主要根据临床试验⽅案的难易程度、样本⼤⼩等。

数据统计分析费⽤包括数据分析和统计分析两部分。

fda关于be的法规

fda关于be的法规
摘要：
1.背景介绍
2.FDA对BE的规定
3.生物等效性试验
4.BE试验的流程
5.总结
正文：
生物等效性(Bioequivalence,BE)是指药物在体内的生物利用度相同,不论使用何种药物制剂,其疗效和安全性的差异可以忽略不计。

FDA(美国食品药品监督管理局)对BE的监管非常严格,下面我们就来了解一下FDA关于BE的法规。

FDA规定,新药申请必须提供BE数据,证明新药与已上市药品的生物利用度相同,才能获得批准。

对于已上市的药品,如果发生制剂改变,也必须提供BE数据,证明新的制剂与原制剂的生物利用度相同,才能继续销售。

生物等效性试验是评估药物制剂生物利用度的关键步骤。

试验过程中,受试者会接受不同制剂的药物,并在一系列时间点采集血液样本,分析药物浓度,以评估不同制剂的生物利用度和生物等效性。

BE试验的流程包括以下步骤:
1.研究方案:制定研究方案,包括试验目的、试验设计、受试者选择、制剂选择、采样时间点等。

2.受试者招募:招募符合要求的受试者,并告知受试者试验的目的、过程和风
险。

3.制剂制备:制备试验所需的药物制剂。

4.试验过程:受试者接受药物制剂,并在规定的时间点采集血液样本。

5.数据分析:分析血液样本中的药物浓度,计算生物利用度和生物等效性。

6.报告撰写:撰写试验报告,包括研究方案、试验结果、分析方法和结论等。

仿制药一致性评价生物等效性试验临床有效性解读

关于落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》有关事项的公告（总局2016年第106号）
普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性
研究技术指导原则 …
3
背景
推进仿制药质量一致性评价。对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。（国发[2015]44号）
当入选健康受试者参与试验可能面临安全性方面的风险时，则建议入选试验药物拟适用的患者人群，并且在试验期间应保证患者病情稳定。
10
参比制剂选择
用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药品。
国际公认的同种药物是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位的仿制药。
原研药品和国际公认的同种药物通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据。
15
特殊药物的生物等效性
高变异药物（个体内变异≥30%）：可根据参比制剂的个体内变异，将等效性评价标准作适当比例的调整，但调整应有充分的依据。
窄治疗窗药物：应根据药物的特性适当缩小90%置信区间范围。
16
特殊情况
检测物质（原形药/代谢产物、对映体/消旋体）长半衰期药物内源性化合物口服给药发挥局部作用的药物
20
其他：试验制剂留样
强调试验机构应对试验制剂及参比制剂按相关要求留样（而不是退回申请人）。
试验制剂应留样保存至药品获准上市后2年。
21
仿制药临床有效性试验一般考虑
实施对象：企业找不到且无法确定参比制剂的，由药品生产企业开展临床有效性试验。
遵从《药物临床试验的一般考虑》和《药物临床试验的生物统计指导原则》。

一致性评价ppt课件

• 其实，早在2013年，国家局就已经发布了“关于开展仿制药一致性评价的通知”，并配套了工作方案和工作计划，如下： • 2013年，开展50个基本药物品种质量一致性评价工作。 • 2015年，全面完成基本药物目录基本药物质量一致性审查工作。
20160318文件参比制剂的备案资料要求参比制剂备案表202022320产品一致性评价be临床机构遴选药学一致性评价化学药品仿制药口服固体制剂一致性评价申报资料要求试行20160817文件普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则未改变处方工艺改变处方工艺已上市化学药品变更研究的技术指导原则be样品制备及通过伦理be试验备案化学药be试验备案信息表20151201国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告2015年第257号202022321be试验以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则关于发布药物临床试验数据现场核查要点的公告2015年第228号附件药物临床试验数据现场核查要点药学评价资料be试验资料未改变处方工艺的提交仿制药质量和疗效一致性评价申请表生产现场检查申请和研究资料四套其中一套为原件改变处方工艺的参照药品注册补充申请的要求申报药品补充申请表生产现场检查申请和研究资料四套其中一套为原件
• 这次药品改革的另一个重头戏就是药品注册分类改革，新发布的化学药品注册分类方案明显简化了药品分类方式，直接把药品注册分为新药（创新药、改良药）和仿制药（仿国外、仿国内）两类。 • 相信新修订的药品注册管理办法也会很快发布。 • 为解决药品注册申请积压，总局还发布了“关于解决药品注册申请积压实行优先审评审批的意见”（食药监药化管〔2016〕19号），对具有明显临床价值的7种情况、防治7种疾病且具有明显临床优势的药品列入优先审评审批流程。近期CDE也分别发布了HCV、抗肿瘤药物的优先审评名单，相信对新药研发会有很强的导向作用。 • 已经公布的“化学药品新注册分类申报资料要求（试行）”（2016年第80号通告）也根据新的注册分类按“1、2、3、5.1”和“4、5.2”分别提交申报资料，其中的MAH、辅料包材关联审评等等都透露出一些新的信号。

[终稿]生物等效性试验和等效性判定标准

生物等效性试验和等效性判定标准1、生物等效性判定标准设定的背景生物等效性（Bioequivalence，BE）是指生物效应的一致性，主要包括临床应用的安全性与有效性。

仿制药的研究开发与临床药品应用的替换，其基本要求都是不同制剂间具有生物等效性。

因此，BE试验在药品研发中具有非常重要的地位和作用。

药物制剂间的BE评价，虽然可以通过临床对照试验，用临床指标判断两种或两种以上制剂是否具有生物等效性，但临床效应测定结果的影响因素众多、结果变异大、样本量要求大，因此并不是首选的评价方法。

目前，国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。

通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。

用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。

在药动学参数中，表征吸收程度和速度的参数主要是AUC、T max和C max。

因此，用药动学方法评价制剂间是否具有生物等效性，就是以统计学方法评价试验制剂与参比制剂测得的AUC、T max和C max等指标是否满足预先设定的等效标准。

预先设定的等效标准如何，也就成为影响BE评价的关键因素之一。

根据临床医生的建议以及FDA以往的经验，对大多药品来说，如果循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床治疗效果产生显著影响。

基于此点，FDA设定了试验制剂和参比制剂的药代动力学参数（AUC和C max）“差异应小于20%”作为等效性判定标准，具体判定方法为：通过双单侧t检验及(1-2α%)置信区间法，得到两种制剂AUC或C max几何均值比值的90% 置信区间(Confidence Interval，CI)，对于非窄治疗窗的药物，此90% CI必须落在80.00%～125.00%范围内。

另外，FDA和EMEA的指导原则还特别强调，此置信区间必须保留两位有效数字，并且不得通过四舍五入的方法，使受试药物BE检验合格，即下限的最低值为80.00%，而上限不得超过125.00%，比如某项生物等效性试验结果为79.96%～110.20%，则判定为生物不等效[1,2]。