肾上腺皮质激素

肾上腺皮质激素

[来源与分类] 肾上腺皮质激素是上腺皮质分泌的各种类固醇（甾体Steroids）的总称。按其主要生理功能可分为两类：①盐皮质激素，是由肾上腺皮质球状带分泌的，以醛固酮和脱氧皮质酮为代表，主要调节水盐代谢。这一类在临床上实用价值不大。②糖皮质激素，是肾上腺皮质束状带分泌的，以可的松和氢化可的松为代表，主要影响糖和蛋白质代谢，而对水盐代谢影响较小。糖皮质激素在药理上具有很强的抗炎等多方面的作用，临床上应用广泛，通常所称皮质激素即指这类激素。糖皮质激素的生成与分泌受促肾上腺皮质激素（ACTH）的调节。如图19-1。

根据对天然皮质激素化学结构的研究，我国已能利用国产原料（薯蓣皂甙元等）人工合成一系列皮质激素类药物，都显著增强其抗炎等作用，而减弱了水盐代谢的副作用。

[构效关系]肾上腺皮质激素的基本结构是类固醇（甾核）。构效关系如下：①C3酮基、C4-5的双键和C17二碳侧键是保持生理活性所必需。②糖皮质激素与盐皮质激素的主要区别是：糖皮质激素C17有羟基，C11有氧或羟基；盐皮质激素C17无羟基，C11无氧或虽有氧但与C18氧合（醛固酮）。③C1-2引入双键（如泼尼松及氢化泼尼松）其糖代谢作用和抗炎作用增强4-5倍，水盐代谢明显减弱。④在氢化泼尼松C9上加氟，C16上加甲基（如地塞米松、倍他米松）其抗炎作用明显加强，水盐潴留大为减弱。⑤若C9、C6同时引入氟，C16、C17接以缩丙酮（如肤氢松），抗炎作用和水钠潴留都明显加强，主要外用于皮肤局部抗炎。（图19-2）

[体内过程]糖皮质激素制剂内服均易由胃肠道吸收，出现作用较快。一次给药作用可维持8-12h，肌肉注射是最常用的给药方法。一次肌注能维持12-24h。关节囊、滑膜腔等局部给药其作用可维持一周，且全身作用很小。

氢化可的松吸收后，大部分（90％）与血浆蛋白结合，其中80％与皮质激素转运蛋白（CGB）结合，约10％与血浆白蛋白结合。小部分（约10％）以游离型在靶器官发挥作用。结合部分可随游离部分的代谢而释出，维持血中水平。人工合成的皮质激素与转运蛋白（CBG）结合率极低，其血浆浓度比氢化可松高5-6倍，它们活性强大与此有关。

皮质激素的分布，以肝中含量为最高，肾、脾含量较少。它们主要在肝脏C4-5双键被还原降解失活。约大部分降解产物与葡萄糖醛酸及硫酸结合，从尿中排出。氢化可的松半衰期少于2h，而人工合成品因改变，不易受肝酶作用而失洛，在血浆清除率较低，半衰期可达3-5h，因此它们在体内能维持较长时间和有强大作用。

[作用]糖皮质激素的作用广泛而复杂，且随剂量不同而异。生理剂量的皮质激素为维持机体正常机能活动所必需。起生理需要的大剂量则呈现以下多方面的药理作用。

1.抗炎作用：皮质激素具有很强的抗炎作用（表19-1）。对各种致炎因素（如细菌性、化学性、机械性和免疫性的）引起的炎症反应均有明显的抑制作用。属于非特异性抗炎、但不抗菌。对炎症各阶段都抑制：能减轻炎症早期渗出、水肿、毛细知管扩张、白细胞浸润和吞噬反应，从而缓解红、肿、热、痛等症状；在炎症后期也能纤维母细胞增生和肉芽组织形成，减轻瘢痕和粘连。但必须指出，炎症反应本是机体的一种防御功能，因此抑制炎症的同时也降低机体的防御功能，可致感染的扩散，延迟伤口愈合。其抗炎机理尚未完全阐明，一般认为与下列因素有关。

（1）稳定溶酶体膜，减少溶酶体内水解酶的释放，还能阻止磷脂酶A2的激活，从而抑制致炎物质5-羟色胺、策反激肽以及前列腺素的形成。（图12-2）

（2）提高血管对儿茶酚胺类的敏感性，使血管收缩，小血管张力提高，使局部充血减轻并减少渗出；同时，能增加肥大细胞颗粒的稳定性，减少组织胺的释放，从而减轻并减少渗出；同时，能增加肥大细胞颗粒的稳定性，减少组织胺的释放，从而减轻血管扩张并降低血管通透性，同样减少汉出，减轻肿痛。

（3）抑制炎症细胞向炎症部位的募集。糖皮质激素有阻止中性白细胞、单核细胞和巨噬

细胞向炎症部位募集作用，这可能是其抗炎作用的主要机制之一。

（4）皮质激素能直接抑制肉芽组织中纤维母细胞DNA的合成，阻碍其分裂和增生，减少胶原沉积，减轻炎症组织的粘连和瘢痕。因抑制肉芽组织的形成，故妨碍伤口愈合。

2.免疫抑制作用：糖皮质激素对免疫过程的许多环节都有抑制作用。（图19-3）如：①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理；②破坏或减少参与免疫活动的淋巴细胞；③大剂量时可能抑制免疫母细胞的增殖、浆细胞合成抗体以及致敏淋巴细胞的产生；④干扰补体参与免疫反应；⑤基于抗炎作用对于免疫反应引起的炎症有较强的抑制作用。

3.抗内毒素与退热作用：皮质激素能提高机体对细菌内毒素的耐受力，减轻各种内毒素对机体的损害。实验证明，它可保护机体耐受500倍内毒素的致死量，但不能中和内毒素，也不能防御外毒素对机体的损害。此外，它还直接作用于下丘脑体温调节中枢，降低其对致热原的敏感性；并能稳定溶酶体膜，减少内热原的释放，因而有良好的退热作用，缓解毒血症状，改善一般病况。

4.抗休克作用：这除与抗炎、免疫抑制和抗毒作用密切相关外，可能尚有下列因素：

(1)大剂量的皮质激素可阻断α-受体，使痉挛收缩和血管扩张和兴奋心脏收缩。

(2)降低血管对某些缩血管活性物质（如5-羟色胺、血管紧张素等）的敏感性，解除血管痉挛，改善微循环，增加回心血量，改善休克状态。

(3)稳定溶酶体膜，防止酸性蛋白水解酶的释放。减少心肌抑制因子（MDF）的形成，防止由其引起的心肌收缩力减弱，从而阻断休克形成的恶性循环。但皮质激素对已经形成的MDF无破坏作用，故在晚期使用效果不佳。

5.对代谢的影响：是皮质激素生理剂量的效应，但长期过量应用会引起代谢紊乱而导致产生不良反应。（图19-4）

(1)糖代谢：使血糖升高和肝糖元增加，这是对糖元异生酶系的激活，而促进糖元异生。同时抑制外周组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，因而有时可出现糖尿。

（2）蛋白质代谢：促进肝外组织蛋白质分解和抑制蛋白质的合成，血中氨基酸与非蛋白氮增多，形成负氮平衡。长期大量应用，可致肌肉萎缩，生长停滞，伤口愈合迟缓。

（3）脂肪代谢：皮质激素以脂肪的影响还不十分清楚，但它引起的糖元异生作用能促进脂肪的分解代谢，从而使体脂贮存发生转移。

（4）水盐代谢：糖皮质激素对水下边代谢的影响与醛固酮相仿，但微弱得多。它也能促进远曲小管对Na+的重吸收和K+的排出。长期在量应用也可引起水钠潴留、水肿及失钾。另外，还有抗维生素D作用，减少小肠对钙的吸收，促进钙、磷排泄，造成骨质疏松。合成的糖皮质激素其水钠潴留作用很弱或基本消失。

[应用]糖皮质激素类药物在兽医临床上应用较广，一般可用于下列各种疾病。

1.各种急性炎症：如关节炎、腱鞘炎以及各种非特异性眼炎（结膜炎和虹膜睫炎）等，一般多局部用药，能迅速消除炎症。

2.自身免疫性疾病和过敏性疾病：

（1）自身免疫性疾病：对肌肉、关节风湿病，特别是风湿病急性期效果较好。

（2）过敏性疾病：如荨麻疹、血清病、支气管哮喘、过敏性皮炎、蹄叶炎、药物治疗反应和严重输血反应等，可采用皮质激素作辅助治疗。

3.严重毒血症疾病：如中毒性肺炎、中毒性痢疾、腹膜炎、产后子宫炎以及各种几血症，可迅速缓解症状，有助于病畜渡过危险期，但必须配合有效的抗菌药物。

4.抗休克：如中毒性休克、过敏性休克、创伤性休克等均有一定的有利影响。以早期大剂量短时间应用为宜。抗休克必须采取综合性措施，皮质激素只能起辅助作用。

5.代谢性疾病：对牛酮血症、羊妊娠毒血症均有显著疗效。

6.引产：近年来皮质激素开始用于母畜引产。对于怀孕后期的母畜给予地塞米松，牛、羊、猪一般可在48h内分娩，使母畜产仔同期化，达到同期分娩，利于生产管理。

[不良反应及注意事项]药理剂量的皮质激素长期应用可出现一些不良反应：