肾上腺皮质激素
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肾上腺皮质激素
[来源与分类] 肾上腺皮质激素是上腺皮质分泌的各种类固醇(甾体Steroids)的总称。
按其主要生理功能可分为两类:①盐皮质激素,是由肾上腺皮质球状带分泌的,以醛固酮和脱氧皮质酮为代表,主要调节水盐代谢。
这一类在临床上实用价值不大。
②糖皮质激素,是肾上腺皮质束状带分泌的,以可的松和氢化可的松为代表,主要影响糖和蛋白质代谢,而对水盐代谢影响较小。
糖皮质激素在药理上具有很强的抗炎等多方面的作用,临床上应用广泛,通常所称皮质激素即指这类激素。
糖皮质激素的生成与分泌受促肾上腺皮质激素(ACTH)的调节。
如图19-1。
根据对天然皮质激素化学结构的研究,我国已能利用国产原料(薯蓣皂甙元等)人工合成一系列皮质激素类药物,都显著增强其抗炎等作用,而减弱了水盐代谢的副作用。
[构效关系]肾上腺皮质激素的基本结构是类固醇(甾核)。
构效关系如下:①C3酮基、C4-5的双键和C17二碳侧键是保持生理活性所必需。
②糖皮质激素与盐皮质激素的主要区别是:糖皮质激素C17有羟基,C11有氧或羟基;盐皮质激素C17无羟基,C11无氧或虽有氧但与C18氧合(醛固酮)。
③C1-2引入双键(如泼尼松及氢化泼尼松)其糖代谢作用和抗炎作用增强4-5倍,水盐代谢明显减弱。
④在氢化泼尼松C9上加氟,C16上加甲基(如地塞米松、倍他米松)其抗炎作用明显加强,水盐潴留大为减弱。
⑤若C9、C6同时引入氟,C16、C17接以缩丙酮(如肤氢松),抗炎作用和水钠潴留都明显加强,主要外用于皮肤局部抗炎。
(图19-2)
[体内过程]糖皮质激素制剂内服均易由胃肠道吸收,出现作用较快。
一次给药作用可维持8-12h,肌肉注射是最常用的给药方法。
一次肌注能维持12-24h。
关节囊、滑膜腔等局部给药其作用可维持一周,且全身作用很小。
氢化可的松吸收后,大部分(90%)与血浆蛋白结合,其中80%与皮质激素转运蛋白(CGB)结合,约10%与血浆白蛋白结合。
小部分(约10%)以游离型在靶器官发挥作用。
结合部分可随游离部分的代谢而释出,维持血中水平。
人工合成的皮质激素与转运蛋白(CBG)结合率极低,其血浆浓度比氢化可松高5-6倍,它们活性强大与此有关。
皮质激素的分布,以肝中含量为最高,肾、脾含量较少。
它们主要在肝脏C4-5双键被还原降解失活。
约大部分降解产物与葡萄糖醛酸及硫酸结合,从尿中排出。
氢化可的松半衰期少于2h,而人工合成品因改变,不易受肝酶作用而失洛,在血浆清除率较低,半衰期可达3-5h,因此它们在体内能维持较长时间和有强大作用。
[作用]糖皮质激素的作用广泛而复杂,且随剂量不同而异。
生理剂量的皮质激素为维持机体正常机能活动所必需。
起生理需要的大剂量则呈现以下多方面的药理作用。
1.抗炎作用:皮质激素具有很强的抗炎作用(表19-1)。
对各种致炎因素(如细菌性、化学性、机械性和免疫性的)引起的炎症反应均有明显的抑制作用。
属于非特异性抗炎、但不抗菌。
对炎症各阶段都抑制:能减轻炎症早期渗出、水肿、毛细知管扩张、白细胞浸润和吞噬反应,从而缓解红、肿、热、痛等症状;在炎症后期也能纤维母细胞增生和肉芽组织形成,减轻瘢痕和粘连。
但必须指出,炎症反应本是机体的一种防御功能,因此抑制炎症的同时也降低机体的防御功能,可致感染的扩散,延迟伤口愈合。
其抗炎机理尚未完全阐明,一般认为与下列因素有关。
(1)稳定溶酶体膜,减少溶酶体内水解酶的释放,还能阻止磷脂酶A2的激活,从而抑制致炎物质5-羟色胺、策反激肽以及前列腺素的形成。
(图12-2)
(2)提高血管对儿茶酚胺类的敏感性,使血管收缩,小血管张力提高,使局部充血减轻并减少渗出;同时,能增加肥大细胞颗粒的稳定性,减少组织胺的释放,从而减轻并减少渗出;同时,能增加肥大细胞颗粒的稳定性,减少组织胺的释放,从而减轻血管扩张并降低血管通透性,同样减少汉出,减轻肿痛。
(3)抑制炎症细胞向炎症部位的募集。
糖皮质激素有阻止中性白细胞、单核细胞和巨噬
细胞向炎症部位募集作用,这可能是其抗炎作用的主要机制之一。
(4)皮质激素能直接抑制肉芽组织中纤维母细胞DNA的合成,阻碍其分裂和增生,减少胶原沉积,减轻炎症组织的粘连和瘢痕。
因抑制肉芽组织的形成,故妨碍伤口愈合。
2.免疫抑制作用:糖皮质激素对免疫过程的许多环节都有抑制作用。
(图19-3)如:①抑制巨噬细胞对抗原的吞噬与处理;②破坏或减少参与免疫活动的淋巴细胞;③大剂量时可能抑制免疫母细胞的增殖、浆细胞合成抗体以及致敏淋巴细胞的产生;④干扰补体参与免疫反应;⑤基于抗炎作用对于免疫反应引起的炎症有较强的抑制作用。
3.抗内毒素与退热作用:皮质激素能提高机体对细菌内毒素的耐受力,减轻各种内毒素对机体的损害。
实验证明,它可保护机体耐受500倍内毒素的致死量,但不能中和内毒素,也不能防御外毒素对机体的损害。
此外,它还直接作用于下丘脑体温调节中枢,降低其对致热原的敏感性;并能稳定溶酶体膜,减少内热原的释放,因而有良好的退热作用,缓解毒血症状,改善一般病况。
4.抗休克作用:这除与抗炎、免疫抑制和抗毒作用密切相关外,可能尚有下列因素:
(1)大剂量的皮质激素可阻断α-受体,使痉挛收缩和血管扩张和兴奋心脏收缩。
(2)降低血管对某些缩血管活性物质(如5-羟色胺、血管紧张素等)的敏感性,解除血管痉挛,改善微循环,增加回心血量,改善休克状态。
(3)稳定溶酶体膜,防止酸性蛋白水解酶的释放。
减少心肌抑制因子(MDF)的形成,防止由其引起的心肌收缩力减弱,从而阻断休克形成的恶性循环。
但皮质激素对已经形成的MDF无破坏作用,故在晚期使用效果不佳。
5.对代谢的影响:是皮质激素生理剂量的效应,但长期过量应用会引起代谢紊乱而导致产生不良反应。
(图19-4)
(1)糖代谢:使血糖升高和肝糖元增加,这是对糖元异生酶系的激活,而促进糖元异生。
同时抑制外周组织细胞对葡萄糖的摄取和利用,因而有时可出现糖尿。
(2)蛋白质代谢:促进肝外组织蛋白质分解和抑制蛋白质的合成,血中氨基酸与非蛋白氮增多,形成负氮平衡。
长期大量应用,可致肌肉萎缩,生长停滞,伤口愈合迟缓。
(3)脂肪代谢:皮质激素以脂肪的影响还不十分清楚,但它引起的糖元异生作用能促进脂肪的分解代谢,从而使体脂贮存发生转移。
(4)水盐代谢:糖皮质激素对水下边代谢的影响与醛固酮相仿,但微弱得多。
它也能促进远曲小管对Na+的重吸收和K+的排出。
长期在量应用也可引起水钠潴留、水肿及失钾。
另外,还有抗维生素D作用,减少小肠对钙的吸收,促进钙、磷排泄,造成骨质疏松。
合成的糖皮质激素其水钠潴留作用很弱或基本消失。
[应用]糖皮质激素类药物在兽医临床上应用较广,一般可用于下列各种疾病。
1.各种急性炎症:如关节炎、腱鞘炎以及各种非特异性眼炎(结膜炎和虹膜睫炎)等,一般多局部用药,能迅速消除炎症。
2.自身免疫性疾病和过敏性疾病:
(1)自身免疫性疾病:对肌肉、关节风湿病,特别是风湿病急性期效果较好。
(2)过敏性疾病:如荨麻疹、血清病、支气管哮喘、过敏性皮炎、蹄叶炎、药物治疗反应和严重输血反应等,可采用皮质激素作辅助治疗。
3.严重毒血症疾病:如中毒性肺炎、中毒性痢疾、腹膜炎、产后子宫炎以及各种几血症,可迅速缓解症状,有助于病畜渡过危险期,但必须配合有效的抗菌药物。
4.抗休克:如中毒性休克、过敏性休克、创伤性休克等均有一定的有利影响。
以早期大剂量短时间应用为宜。
抗休克必须采取综合性措施,皮质激素只能起辅助作用。
5.代谢性疾病:对牛酮血症、羊妊娠毒血症均有显著疗效。
6.引产:近年来皮质激素开始用于母畜引产。
对于怀孕后期的母畜给予地塞米松,牛、羊、猪一般可在48h内分娩,使母畜产仔同期化,达到同期分娩,利于生产管理。
[不良反应及注意事项]药理剂量的皮质激素长期应用可出现一些不良反应:
1.类肾上腺皮质功能亢进症:这是长期过量应用糖皮质激素引起的水盐、糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱的结果。
表现已如上述(图19-4)。
一般不需特殊治疗,停药后症状可逐渐消失,必要时可对症治疗。
2.诱发或加重感染:长期使用糖皮质激素可使机体防御能力降低,易诱发细菌感染,甚至使体内潜在性或局部的感染扩散。
故一般感染性疾病不宜用皮质激素治疗。
3.停药后的不良反应:
(1)肾上腺皮质功能不全:长期大量应用皮质激素,通过负反馈作用,抑制丘脑下部和垂体前叶,减少促皮质素(ACTH)的释放,导致肾上腺皮质萎缩和机能不全。
突然停药后肾上腺皮质不能立即复恢正常分泌,出现精神沉郁、肌无力、低血糖和低血压等症状,故须缓慢停药,必要时用ACTH治疗,以促进肾上腺皮质机能恢复。
(2)反跳现象:某些疾病使用激素治疗后,症状完全控制或部分缓解,突然停药后原病复发或恶化,称为反跳现象。
这并非肾上腺皮质机能不全。
此时可恢复激素治疗,症状缓解后再缓慢停药。
[禁忌症]无有效抗菌药物治疗的感染、骨软症、骨折、创伤修复期、妊娠期、疫苗接种期以及变态反应诊断期禁用,角膜溃疡亦不用,各种手术后慎用。
醋酸可的松CortisoniAcetas
又名皮质素。
为白色结晶粉末,不溶于水。
为糖皮质激素中作用较弱的一种,水钠潴留的副作用又较强。
进入体内后很快转变为氢化可的松而产生作用。
小动物内服片剂,易吸收、显效快。
其混悬液肌注吸收慢,作用维持24h,较多用于局部炎症的治疗。
氢化可的松Hydrocortisonum
又名皮质醇。
作用与可的松基本相似而略强,临床上多以其静注制剂用于中毒性感染。
休克等危急病例。
混悬液肌注时作用较弱。
局部应用疗效较好。
醋酸泼尼松PrednisoniAcetas
又名强的松、去氢可的松。
为人工合成皮质激素。
其抗炎作用较天然皮质激素强4-5倍,抗过敏作用亦较强。
其水钠潴留副作用比可的松小。
进入体内后转化为氢化泼尼松而起作用。
本品主要供内服用。
氢化泼尼松Perednisolonum
又名强的松龙。
为人工合成。
作用与泼尼松基本相似而略强。
本品可供静注、肌注、乳室注入,应用也比泼尼松广泛。
地塞米松Dexamethasonum
又名氟美松、氟甲强的松龙。
为人工合成品,其磷酸钠盐易溶于水。
本品抗炎等作用比泼尼松吏为显著,而其水钠潴留副作用基本消失,应用同其他皮质激素。
应用较广,有取代其他合成皮质激素的趋势。
据报道,用于牛的同步分娩有较好效果。
肤轻松Fluocinolonum
又名仙乃乐。
是目前外用皮质激素中抗炎作用最强的一种合成制剂,其作用为氢化可的松100倍,故其外用软膏浓度甚低(0.025%)即有显著作用。
主要外用于各种皮肤炎症,如湿疹、接触性皮炎、脂溢性皮炎等。
制剂
醋酸可的松注射液为混悬液,用时摇匀。
规格:10ml:250。
肌注:马、牛0.5-1.5g;猪0.1-0.2g;羊0.025-0.05g;犬0.05-0.2g,1d分2次注射。
每日或隔日注射,一般1-2周为一疗程,对严重病例可酌情加大剂量。
氢化可的松注射液规格:2ml:10mg;5ml:25mg;10ml:50mg;20ml:100mg.肌注、静注或静滴(以5%葡萄糖500ml混匀)。
马、牛0.2-0.5g;猪、羊0.02-0.08g。
关节腔内注入:马、牛50-100mg,每天1次。
醋酸氢化可的松注射液为混悬液,供局部用。
规格:5ml:125mg。
乳房内注入,每乳室20-40mg。
关节腔内注射:马、牛50-250mg,4-7d注射1次。
眼膏含0.5%,每支2g,供眼科
外用。
醋酸泼尼松片剂:5mg,内服1d量:牛0.2-0.4g;猪、羊首次0.02-0.04g,维持量0.005-0.01g。
氢化泼尼松注射液规格:2ml:10mg。
肌注、静注或静滴(以5%葡萄糖500ml混匀):马、牛0.05-0.15g;猪、羊0.01-0.02g(严重病例可增大),静注速度宜慢。
关节腔注入:马、牛20-80mg,每日1次。
醋酸氢化泼尼松注射液为灭菌混悬液。
规格:5ml:125mg。
供局部应用。
乳房内注入,每乳室10-20mg。
关节腔内注射:马、牛20-80mg,4-7d注射1次。
地塞米松磷酸钠注射液为灭菌水溶液。
规格:1ml:5mg。
肌注或静注量:马2.5-5mg;牛5-20mg;猪、羊4-12mg。
关节内注射:马、牛10-20mg。