工艺优化方法

(1) 找出制表因子，确定水平数；
(2) 选取适合的正交表；
选用正交表时，应使确定的水平数与正交表中 因子的水平数一致，正交表列的数目应大于要 考察的因子数。本例中选用 L9(34) 正交表。
3．制定试验方案
4． 进 行 试 验 并 记 录 结 果
5． 计 算 分 析 试 验 结 果
5．计算分析试验结果
例：磺胺醋酰钠的制备
COCH3 NH2 22.5%NaOH 50~55 oC O S O NH2 Na O S O N H NH2 (CH3CO)2O 77% NaOH pH=12~14 O S O N Na COCH3 Na NH2 + O S O N COCH3 NH
原料磺胺 浓HCl, pH=7 COCH3 NH


关于晶体的析出

过滤得到的滤液冷却后，晶体就会析出。用冷水或冰水迅速
冷却并剧烈搅动溶液时，可得到颗粒很小的晶体，将热溶液 在空温条件下静置使之缓缓冷却，则可得到均匀而较大的品 体。

如果溶液冷却后晶体仍不析出，可用玻璃抹摩控液面下的容 器壁，也可加入品种，或进一步降低溶液温度(用冰水或其它 冷冻溶液冷却)。 如果溶液冷却后不析出品体而得到油状物时，可重新加热， 至形成澄清的热溶液后，任其自行冷却，并不断用玻璃棒搅 拌溶液，摩擦器壁或投人品种，以加速品体的析出。若仍有 油状物开始忻出，应立即剧烈搅拌使油滴分散。
（正交表的列数） n 表示试验次数（正交表的行数）。
正交试验设计法的步骤：



(1) 找出制表因子，确定水平数； (2) 选取适合的正交表； (3) 制定试验方案； (4) 进行试验并记录结果； (5) 试验结果的计算分析。

例4 为了提高药物中间体的转化率，选择了 三个有关因素进行试验，即反应温度(A)、 反应时间(B)和用碱量(C)，并确定了它们的 试验范围(A，80 ~ 90 ℃；B，90 ~ 150 min； C，5％~7％)。试验目的是为了搞清楚因子 A、B、C对转化率指标有什么影响? 哪些是 主要的?哪些是次要的？从而确定最佳工艺 条件。
（3）成盐洗涤法

——是依据具有不同构型的有机物中高浓度物 质先结晶而杂质不结晶的原理，使含有碱（酸） 性的有机化合物与酸（碱）成盐结晶，不纯物 留在母液中的方法。当通过过滤实现固液分离 后，再洗去盐表面的母液，烘干后即得精品盐， 最后将精品盐中和回原来的分子状态。 此方法对碱性有机化合物的提纯特别适用。

K1 表示一水平试验结果(转化率)总和的平均值；
K2 表示二水平试验结果总和的平均值；
K3 表示三水平试验结果总和的平均值；
K1、K2、K3中数据最大者对应的水平为最佳水平， 即转化率最高。
R 为极差，为平均转化率K值中的最大值与最小值之 差。 极差R的大小可用来衡量试验中相应因子(因素)作用 的大小。因子水平数完全一样时，R大的因素为主 要因素，R小的因素为次要因素。
+
NH2 浓HCl, pH=4~5
滤液
磺胺醋酰 O S O NH COCH3
O S O NH COCH3
磺胺双醋酰 10% HCl
滤液
HCl
H2N
SO2NHCOLeabharlann BaiduH3
40%NaOH
H2N
SO2NCOCH3 Na
（1）中和吸附法
OH
+
O
cat.
OH
O
O
4-羟基香豆素
O
亚苄基丙酮
O
华法灵
O
普遍规律：将酸（碱）性有机化合物通过加入碱 （酸）水溶液，使其生成水溶性盐类，用活性炭 吸附后滤去，则除去了不含酸（碱）性基团的杂 质和机械杂质，再加酸（碱）中和回分子状态， 这是回收酸（碱）性产品的好方法。

NHCOCH3 ( 主要 ) NHCOCH3 Br2 FeBr3 NHCOCH3 Br Br H2O H+ or OH-
NH2
NH2
HCl
Br
Br HCl NH2 Br HCl Br
NH2
( 次要 )
NH2 过滤
HCl
NH2
Br
Br

如果固体在热溶剂中能溶解，而冷却后，即使用 玻璃棒在液面下的试管内壁上摩擦，仍无晶体析 出，则说明固体在该溶剂中的溶解度很大，这样 的溶剂也不适用于重结晶。
如果物质易溶于某一溶剂而难溶于另一溶剂，且 该两溶剂能互溶，那么就可以用两者的混合溶剂 来进行实验。 常用的混合溶剂有乙醇-水、甲醇-水、甲醇-乙醚、 苯-乙醚等。

借鉴前人的经验

尝试误差法：
这种试验是在全部物料付诸结晶之前， 用一特定的溶剂，以试管规模进行试验。

“相似相溶” 原则
尝试误差法
取几个小试管，各 放入约0.2g 待结晶 的物质，分别加入 0.5~1ml不同种类的 溶剂，加热至完全 溶解。冷却后，以 析出晶量多的溶剂 为好。

如果固体物质在3ml热溶剂中仍不能全溶，则该溶 剂不适用于重结晶。
中和吸附法的优点

活性炭不吸附离子，产品损失为零。 酸碱比较廉价，处理费用低。 没有有机溶剂的挥发，操作条件好。 中间有过滤过程，机械杂质可以除净，产 品纯净度高。

（2）中和萃取法

——利用酸（碱）性有机化合物生成离子 时溶于水而分子状态溶于有机溶剂的特点， 通过加入碱（酸）使酸（碱）性产物生成 离子溶于水实现相转移而使非酸（碱）性 杂质溶于有机溶剂的方法。


（6）能给出较好的结晶。
图3-4 药物溶解度对温度示意图

在几种溶剂都适用时，则应根据结晶的回 收率、操作的难易、溶剂的毒性大小及是 否易燃、价格高低等择优选用。
重结晶提纯法主要用于提纯杂质含量小于 5%的固体有机化合物，杂质过多会影响结 晶速度或者妨碍晶体的生长。

重结晶溶剂的选择方法

黄金分割奇妙之处，在于其比例与其倒数是一样 的。 例如：1.618的倒数是0.618，而1.618:1与1:0.618是 一样的。
黄金分割法的适用范围

目标函数f(x)为单峰函数，即在试验范围内 只有一个最佳点，再大些或再小些试验结 果都不好。
图3-9 0.618法试验点的安排
二、正交试验设计优选法
中和吸附法和中和萃取法的比较
项 目 中和萃取法 中和吸附法
适用范围 适用于酸（碱）性 适用于从酸（碱）性 物质与非酸（碱） 物质中除去非酸（碱） 性物质的分离 性物质，使之提纯 操作过程 增加了蒸馏过程， 减少了过滤过程 增加了过滤过程 ，减少了蒸馏过程
产品质量 有机杂质较多，无 有机杂质少，无机盐 机盐较少 较多
“均匀分散”是指试验点均衡地分布在试验 范围内，每个试验点有充分的代表性，
“整齐可比”是指试验结果分析方便，易于 分析各个因素对目标函数的影响。 适用范围： 影响因素较多，水平数较小的情况
正交表及表头设计

正交表用Ln(tq) 表示。
L 表示正交设计， t 表示水平数，水平数一般用1，2，3等表示 q 表示因子数，因子数一般用A，B，C等表示

简单、实用的分离技巧

1. 酸碱性有机化合物的分离提纯
NH2 + H+ NH3+
R
R
OH
O+ H+
R
R
COOH
COO+ H+
R
R
酸碱性分子化合物与其相应的离子的物性差异
物化性质
水溶性 在非极性有机溶 剂中的溶解度 挥发性 活性炭吸附能力
分子化合物
难溶 溶解 挥发 可吸附
离子
溶解 不溶 不挥发 不吸附


三、重结晶溶剂的选择

选择重结晶溶剂时的注意事项：


（1）溶剂必须是惰性的
（2）溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点。
（3）被重结晶物质在该溶剂中的溶解度，在室温 时仅微溶，而在该溶剂的沸点时却相当易溶，其 溶解度曲线相当陡，如图3-4A线所示。
（4）杂质的溶解度或是很大或是很小 （5）溶剂的挥发性。容易和重结晶物质分离。
制药工艺的优化方法
制药工艺的优化方法


一、单因素平行试验优选法 二、正交试验设计优选法 三、均匀设计优选法 四、单纯形优化法
一、单因素平行试验优选法

单因素试验的目标函数就是一元函数
图3-6 单峰函数f(x)
图3-7 单调函数f(x)
1．平分法

使用条件：在试验范围内，不仅目标函数 f(x)应是单调的，而且每做一次试验，就能 决定下一次试验的方向。 安排试验的原则：总在试验范围的中点处 安排试验。

图3-8 平分法试验点的安排

平分法的特点：
每次可划掉一半的试验范围，很快找到最 适点。 方法简单，在药物合成工艺考察中应用广 泛

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2. 黄金分割法（0.618法）


美国数学家基弗于1953年提出的，70s在中国推广。
黄金分割：把一根线段分成两部分，使其中一部 分与全长之比等于另一部分与这部分之比。 1/0.618=1.618； (1-0.618)/0.618=0.618