大鼠长期毒性试验质量控制探讨
BRM-SJS大鼠长期毒性试验(精)
3. BRM-SJS对大鼠血象的影响： 白细胞：给药前后各组大鼠同期比较。外周白细胞计数无 明显差异，波动于正常值水平。见表3。 白细胞分类：表4说明试验期间大鼠外周白细胞分类的组间 同期比较，W-SCC 和 W-LCC 均在正常值范围，无明显差 异。 红细胞和血色素：表 5 、表 6 为大鼠外周血红细胞和血色素 检测结果，同期组间比较无差异，均在正常值范围。
动物实验设施合格证号，京动管准字(1996)第007号。
3. 试验方法：大鼠购入后观察1周，未发现不健康大鼠。随 机分为 4组，每组 40只，雌雄各 20只，即 (1) 空白对照组：灌服 与药液同体积的供动物饮用的蒸馏水 20ml/kg；(2) RBM-SJS低 剂量组：1.0g/kg；(3) RBM-SJS中剂量组：2.0g/kg；(4) BRMSJS高剂量组：4.0g/kg。 给药容积2ml/100g体重。每天灌胃，连续180天。服药的三 个月内每周称重并调整药量，平时观察动物服药后的反应，包 括饮食、活动、毛发、神志、口鼻眼眦、二便及死亡情况。每 月定期记录1次日进食量。 给药前，给药后 30天，60天， 90 天和停药后 30天，分别由 尾 静 脉 取 血 检 查 计 数 红 细 胞 (RBC) ， 血 色 素 (Hb) ， 白 细 胞 (WBC)及分类，血小板(P)等指标。给药90天和停药后30天处死 前，摘取眼球，取血测定血液学10项生化指标，包括谷草转氨 酶 (AST) ，谷丙转氨酶 (ALT) ，碱性磷酸酶 (ALP) ，总蛋白 (TP) ，白蛋白 (ALB) ，总胆红素 (T-BIL) ，肌酐 (Crea) ，总胆固醇 (TCHOL) ，尿素氮 (BUN) 和血糖 (GLU) 。每于尾静脉采血日，同 时作尿常规检查。
一、试验目的：
125IUdR对大鼠的长期毒性试验研究的开题报告
125IUdR对大鼠的长期毒性试验研究的开题报告
一、研究背景和意义
125IUdR是一种放射性核素，具有较强的核辐射能力，被广泛应用
于肿瘤治疗领域。
然而，125IUdR在治疗过程中也可能对人体健康产生
一定的不良影响，包括长期的慢性毒性效应。
目前，对于125IUdR的长
期毒性效应研究相对较少，需要进一步深入探索其对人体健康的潜在风险，为临床治疗提供科学的依据。
二、研究目的
本研究旨在探究125IUdR对大鼠的长期毒性效应，包括生物学指标、行为和神经学的影响，为进一步评估125IUdR在临床应用中的安全性提
供理论支持。
三、研究内容和方法
1.实验动物选取：健康雄性Sprague-Dawley大鼠。
2.实验组设计：将大鼠随机分为4组，每组10只。
分别为125IUdR 实验组、正常脾移植对照组、低剂量辐射对照组和空白对照组。
3.实验操作：将125IUdR与生理盐水掺混注入125IUdR实验组的动脉内，对照组仅注入生理盐水。
125IUdR包括125IUdR和125I两种不同的放射性核素，适量的放射性核素注入到动脉中会被脾摄取，然后将脾
脏移植到背部皮下，以便监测其对脾功能和组织结构的变化。
4.实验评估指标：生物学指标包含血细胞计数、血红蛋白浓度、血
小板计数等；神经学指标包括行为观察、电生理检测、脑部病理检测等。
五、研究预期结果
本研究预期能够获得125IUdR对大鼠的长期毒性效应，有利于深入
了解125IUdR对人体健康的潜在危害，为临床治疗提供更加安全可靠的
依据。
金嗓1：1811液大鼠长期毒性试验研究
金嗓 口服 液大 鼠长期毒 性试 验研 究
王林丽 ， 吕金胜 ， 李 卓恒 ， 孟德胜
（ 中国人 民解 放 军第 三军 医大 学大坪 医院药 学部 ， 重庆 ４ ０ ０ ０ ４ ２ ）
摘要： 目的 考察金嗓 口服 液长期给 药对大鼠的影响 ， 为 临床安 全用 药提供科 学依 据。方法 将大 鼠随机 分为对照组 ， 低、 中、 高【 １ ， ５ ， １ ０ ｍ ｇ ／ （ ｋ ｇ。 ｄ ） 】 剂量组 ， 灌胃３ ０ ｄ后 ， 各组 随机 处死雌雄 大鼠 ５只 ， 取尾 静脉血测 定血 红蛋 白、 白细胞计数 、 淋 巴细胞百分 比： 解剖动 物观察各脏 器情 况， 计算脏器相对质量 ， 对心 、 肝、 肾、 肺作组 织病理 学检查。 其余 大鼠停 药继续喂养观察 １ ０ ｄ ， 于停 药后第 １ １ 天处死作 组织病理 学检查 。 结果 连 续给 药 ３ ０ ｄ后 ， 各 剂量组动物 的体 重、 脏器相对质量、 血常规 未发 生变化 。 病理组织学检 查， 各剂量组动物 的
２ ０ １ ３年 １月 ２ ０日 第 ２ ２卷第 ２期
Ｖｏ １ ． ２ ２ ， Ｎｏ ． ２ ， Ｊ ａ ｎ ｕ ａ ｒ ｙ ２ ０ ， ２０ １ ３
中目荔
Ｃｈｉ ｎ ａ Ｐｈａ ｒ ｍａ ｃ ｅ ｕｔ ｉ ｃ ｎ ｌ ｓ
・
药物研究 ・
Ｄｒ ｕ ｇ Ｉ ｄ ｅ ｎ ｔ ｉ ｆ ｉ ｃ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ
对 照 组 和 各 试 验 组 大 鼠每 给 药 ７ ｄ称 重 １ 次， 平 均 体 重 变 化 见表 １ 。 可见 ， 各组平均体重均有增长 ， 但 各 剂 量 组 的 平 均 体 重 变 化 与 对 照 组 比较 ， 差 异无 统计 学 意 义 （ Ｐ＞ ０ ． ０ ５ ） 。
川明参对大鼠的长期毒性实验研究
川 明参对 大 鼠 的长期 毒 性 实验研 究 陈朝 霞 ， 张 梅 陈 璐， 姚红娥 ， 徐 秒
６ １ １ １ ３ ７ ） （ 成 都 中医药 大学药学 院 ， 中药 材标准 化教育 部重 点实 验室 ， 中药 资源 系统研 究 与开发利 用省 部共建 国家 重点 实验 室培育基 地 ， 四Ｊ Ｉ Ｉ 成都
２ ２ ， ５ ． ５倍 ， 连 续给 药 ６ ０ ｄ ， 观察 大鼠的一般 情况 、 饮食 、 体重， 测定血常规 及血清生化 指标 ， 取主要 脏器（ 心、 肝、 脾、 肺、 肾、
肾上腺 、 胸腺 、 甲状腺 、 脑、 睾丸 、 附睾、 子宫、 卵巢） 计 算脏 器指数 ， 并进行 肉眼观察 和组织病理 学观 察。结果 给 药组 大鼠
的饮食 、 体重均正常 ， 除高剂量 的谷草转氨酶（ Ａ Ｓ Ｔ ） 有明显升高外 ， 其余 血液 学和 生化 指标与对照组 比较 无显著性 差异 ， 且停药 １ ５天后恢复正常。尸检及病理组 织学的检查各给 药组与对照组 比较均无差异。结论 连续食用川明参较安全。
关键 词 ： 川明参； 大鼠； 长期毒性
时珍 国医国药 ２ ０ １ ３年第 ２ ４卷第 ９期
Ｌ Ｉ Ｓ Ｈ Ｉ Ｚ Ｈ Ｅ Ｎ Ｍ Ｅ Ｄ Ｉ Ｃ Ｉ Ｎ Ｅ Ａ Ｎ Ｄ Ｍ Ａ Ｔ Ｅ Ｒ Ｉ Ａ Ｍ Ｅ Ｄ Ｉ Ｃ Ａ Ｒ Ｅ Ｓ Ｅ Ａ Ｒ Ｃ Ｈ ２ ０ １ ３ Ｖ Ｏ Ｌ ． ２ ４ Ｎ Ｏ ． ９
目前人们对于补益 中药 的安全问题警惕性 较弱 ， 许多错误的 脉取血 ， 于血球分 析仪 上进 行血 液学 指标检 测 。检 查 白细胞数
用药观念导致 了补益中药滥用现象较 一般 中药更 为普遍 。因此 ， （ ＷＢ Ｃ ） 、 淋 巴细胞数 （ Ｌ Ｙ） 、 淋 巴细胞 比率 （ Ｌ Ｙ ％） 、 单核 细胞 比 针对补益 中药进行安全性研 究具有重 要的现 实意义 。川 明参为 率 （ ＭＯ ％） 、 红 细胞 数（ Ｒ Ｂ ｃ ） 、 红细胞压积 （ Ｈ Ｃ Ｔ ） 、 红 细胞 平均 体 伞形科 川 明参 属 植 物 川 明 参 Ｃ ｈ ｕ ａ ｎ ｍ ｉ ｎ ｓ ｈ ｅ ｎ ｖ ｉ ｌ ｏ ａ ｃ ｅ ｕ ｍ． Ｓ ｈ ｅ ｈ ｅ ｔ 积（ ＭＣ Ｖ） 、 血红蛋 白（ ＨＧ Ｂ） 、 平 均 血 红 蛋 白量 （ ＭＣ Ｈ） 、 平 均 血 红 Ｓ ｈ ａ ｎ ． 的干燥 根 ， 为 四川 道地 药材… ， 常用 于病 后补 虚 和强壮 身 蛋 白浓度（ ＭＣ Ｈ Ｃ） 、 血小板（ Ｐ Ｌ Ｔ ） 、 血小 板体积 （ Ｐ Ｃ Ｔ） ； 另取血 样 Ａ Ｓ Ｔ） 、 谷 丙 转 氨 酶 体， 为一药 食同源植物 。作为 一种药食两用 的中药 ， 川 明参在 四 分离血 清测 定 血 液 生 化指 标 谷 草 转 氨酶 （ 川及周边地 区常作为滋 阴类保健食品被人们长期食用 ， 但是关于 （ Ａ Ｌ Ｔ ） 、 总蛋 白（ Ｔ Ｐ ） 、 白蛋 白（ Ａ Ｌ Ｂ ） 、 白球 比（ Ａ ／ Ｇ） 、 总胆 红 素 其 长期食 用的安全性 以及是 否对 于人 体可能存在 一些潜 在副作 （ Ｔ Ｂ Ｉ Ｌ ） 、 碱性磷酸酶 （ Ａ Ｌ Ｐ ） 、 尿素 （ Ｕ Ｒ Ｅ ） 、 肌酐 （ Ｃ Ｒ Ｅ） 、 总胆 固醇 Ｔ Ｃ ） 、 葡萄糖 （ Ｇ Ｌ Ｕ） 。解剖大 鼠进行 肉眼观察各组 的脏器情况 ， 用尚未见任何报道 。因此从其安全性应用方面考虑 ， 作者对川 明 （ 肝、 脾、 肺、 肾、 。 肾上 腺 、 甲状腺 、 胸腺 、 脑、 睾丸 、 参进 行了大鼠长期毒性 实验 ， 为探 讨川 明参长期食 用的安全 性 、 并取主要脏器心 、
药品临床前慢性毒理实验质量控制因素分析
医药导报２０１０‘年２月第２９卷第２期・２６５・・药事管理・药品临床前慢性毒理实验质量控制因素分析周顺长１，杜佐华２，曾繁典２，袁宗辉３（１．华中科技大学同济医学院实验动物学部，武汉４３００３０；２．华中科技大学同济医。
学院药理学系，武汉４３００３０；３．华巾农业大学国家兽药残留基准实验室，武汉４３００７０）［摘要］药品临床前大鼠慢性毒性实验是药物非临床安全性研究的重要组成部分，是药物非临床毒理学研究中综合性最强、获得信息最多和对临床指导意义最大的研究。
该文结合我国药品非临床前大鼠慢性毒理实验规定及实验室十余个大鼠慢性毒理学实验的经验和教动Ｉ，分析探讨了实验中动物实验质量的控制问题。
认为大鼠实验技术因素的质量控制和值得关注的影响动物实验结果的环境控制、动物福利控制、误差控制决定着大鼠慢性毒理学实验结果的客观性，直接影响药物的安全性评价结果，其标准化问题应引起新药研发人员及管理机构的重视。
［关键词］毒理，慢性；动物实验；质量控制；大鼠［中图分类号］Ｒ９９［文献标识码］Ｂ尽管随着分子生物学理论和方法应用于毒理学研究，出现了使外源性化学物毒性评价发展到体外细胞、分子水平的毒性测试与人体志愿者试验相结合的新模式，某些复杂的整体实验将逐步为体外实验或构效关系数学模式所代替。
但整体动物实验和人体观察相结合，在相当长一段时期内仍然是药物毒理学评价中重要和必要的手段。
大鼠慢性毒理学实验是药物临床前安全性研究有机组成部分，是药物临床前毒理学研究中综合性强、获得信息多、对临床指导意义大、难以承受重复实验的研究。
笔者在本文中结合我国药品临床前大鼠慢性毒理实验规定及实验室十余个大鼠慢性毒理学实验的经验和教训，分析探讨了大鼠慢性毒理学实验中影响动物实验质量的因素。
ｌ大鼠毒理学实验中实验技术因素的质量控制１．１动物临床观察指标的质量控制在药品临床Ｉｊｉ『大鼠毒理学实验研究过程中，其临床观察指标主要包括行为活动、体质量、增质量、饲料生物利用度等。
大鼠长期毒性试验质量控制探讨
大鼠长期毒性试验质量控制探讨许迪;孔利佳;杜佐华;周顺长;叶明霞;熊美云【摘要】大鼠长期毒性试验是费时长、参加人员多、消耗财力和物质大、操作繁琐复杂而又经不起重复的一个高难度研究工作,对其进行质量控制显得尤为重要.主要包括试验开始前的试验设计质量控制、试验过程中的全程质量控制和试验结束后的资料整理和实验报告质量控制.【期刊名称】《中国比较医学杂志》【年(卷),期】2010(020)001【总页数】4页(P61-63,69)【关键词】长期毒性试验;质量控制;大鼠【作者】许迪;孔利佳;杜佐华;周顺长;叶明霞;熊美云【作者单位】华中科技大学同济医学院实验动物学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院实验动物学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院药理学系,武汉430030;华中科技大学同济医学院实验动物学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院实验动物学部,武汉430030;华中科技大学同济医学院实验动物学部,武汉430030【正文语种】中文【中图分类】R-332长期毒性试验可以观察连续反复给药时，实验动物出现的毒性反应、剂量与毒性效应的关系、主要毒性靶器官、毒性反应的性质和程度、毒性反应是否可逆等；还可观察在连续反复给药时，动物的耐受量、无毒反应剂量、毒性反应剂量及安全范围；并可了解毒性产生时间、达峰时间、持续时间及可能反复产生毒性反应的时间，有无迟发性毒性反应、有无蓄积毒性或耐受性等［1］。
这充分说明长期毒性试验在临床前安全性评价中的重要地位，对于新药研究成功与否起举足轻重的作用。
长期毒性试验是临床前毒性评价的主要内容，是新药审评重点内容之一，是能否过渡到临床试用的主要依据。
另外，它为临床安全用药的剂量设计提供参考依据，为临床毒副反应的监护及生理生化指标检测提供依据。
因此，必须对长期毒性试验进行质量控制。
主要包括试验开始前的试验设计质量控制、试验过程中的全程质量控制和试验结束后的资料整理和实验报告质量控制。
大鼠长期毒性试验质量控制探讨
控制 、 试验 过程 中的 全程 质 量 控制 和试 验结 束后 的
资料 整理 和实验报 告质 量控制 。
１ 试 验 设 计 质 量 控 制
积毒 性或 耐 受 性 等 ｕ 。这 充 分 说 明长 期 毒 性 试 验
【 ｂｔａｔ Ｈ ｗ ｔ ｃｎｒｌｈ ｕ ｌｙｏ ｎ・ ｒ ｏｉｔ ｔ ｔ ｎｒ ｓｉ ｖｒ ｉｐｒ ｎ．Ｉ ｉ ｌｄｓｔｅｑ ａｔ Ａ ｓ ｃ】 ｏ ｏ ｏｔ ｅｑ ａｔ ｆ ｏｇｔ ｍ ｔｘ ｉ ｅ ａ ｅ ｍ ｏ ａｔ ｔ ｎ ｕ ｅ ｕ ｌｙ ｒ ｏｔ ｉ ｌ ｅ ｃｙ ｓ ｏ ｔ ｓ ｙ ｔ ｃ ｈ ｉ
ｔ ｈｅ ｇ ｏｄ ａ ｏ ａｏ ｐ ａ ｔｃ ａ ｈ ｓａ ｄ ｒ ｏ ｒ ｔ ｐ ｏ ｅ ｕ ｅ， ｔ ｏ ｔ ｍｐｏ ａ ｔ ｎ ｄ ｆｉｕ ｔｉ ｔ ｎｔｏ ｈｅ ｏ ｔ ｏ ｌｂ ｒ ｔｒ ｒ ｃｉ ｅ ｎｄ ｔ ｅ ｔｎ ａ ｄ ｐｅ ａｉ ｙ ｎｇ ｒ ｃ ｄ ｒ ｈｅ ｍ ｓ ｉ ｔ ｒ ｎ ａ ｄ ｉ ｃ ｌ ｓ ｏ ｃｏ ｒｌ ｔ
２１ ０ ０年 １月
中 国 比较 医学 杂 志
Ｃ ＮＥＳ ＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＯＭＰ ＨＩ ＥＪ ＡＲＡＴ ＶＥ ＭＥ ＣＩ Ｉ ＤＩ ＮＥ
Ｊ ｎ ａｙ，２ １ ａｕｒ ００
Ｖｏ ． ０ ＮＯ １ Ｉ２ ．
第２ Ｏ卷
第 １期
大 鼠长期 毒性 试 验 质量 控 制 探讨
提供 参考依 据 ， 临 床毒 副 反 应 的监 护及 生 理 生化 为
指标 检测 提供依 据 。 因此 ， 须对 长 期 毒性 试 验进 必 行质 量控 制 。主要 包括 试验 开始前 的试验设 计质量
量 、 毒反应 剂量 、 性 反应 剂 量 及安 全 范 围 ； 可 无 毒 并
长期毒性试验
大鼠的长期毒性试验1. 目的：观察连续给予受试动物后由于积蓄而对机体产生的毒性反应及其严重程度，提供毒性反应的靶器官及其损害的可逆性，确定无毒性反应剂量，为人用安全剂量提供参考。
试验条件：2动物：应写明动物的品系，生产单位及生产合格证号，等级，周龄，性别，体重，一般选用动物品系有Wistar、SD、或其他品系的远交系动物。
应根据试验期的长短选用不同周龄的大鼠，试验期在3个月内宜用6～8周龄大鼠，超过三个月者宜用5～6周龄大鼠。
试验开始时，体重差异应不超过平均体重的20%。
实验动物应雌雄分笼饲养，每笼不宜超过5只动物，所有动物试验前至少观察一周，并记录食量和体重等基础数字。
试验报告中应写明饲料供应单位及生产合格证，若用自己配置的饲料，应提供配方及成分含量的检测报告；应写明饲养动物实验室的合格证(未获得合格证者也应注明)及等级。
受试物：应写明受试物的名称、批号、来源、纯度、保存条件及配置方法。
受试物可以是临床试验制剂。
如受试物制剂的体积较大，以不含赋形剂的制剂，如中药浸膏为宜。
固态制剂灌胃给药，可选择适当的溶媒溶解，或研磨成细粉后用1%左右羧甲基纤维素钠(或10%阿拉伯明胶)制成混悬液，但应注意临用前需要摇匀。
避免混悬不匀引起计量误差。
长期毒性试验给药周期较长，固体制剂在配成溶液或混悬液后，冰箱放置，短期内用完，一面受试药物活性降低。
3试验方法：①受试物剂量：一般设三个剂量组和一个对照组。
给受试物剂量单位一般用mg/kg、或g/kg表示。
高剂量组：应使动物产生明显的或严重的毒性反应，或个别动物死亡。
中剂量组：应相当或高于药效学试验的高剂量，应使动物产生轻微的或中等程度的毒性。
低剂量组：略高于整体动物的有效剂量，在此剂量下动物应不出现毒性反应，属基本安全剂量。
对照组：不给收拾药物仅给等容量的溶媒或赋形剂，若所用溶媒或赋形剂可能有毒时，另加一组空白对照。
如果急性毒性试验结果毒性很低，测不出LD50，也未见明显毒性反应，可设高、低两个剂量，高剂量一般为拟用于临床剂量50倍以上(有困难时，可适当减少剂量，最低不能低于临床剂量30倍)并应高于药效学试验的高剂量。
乳宁口服液大鼠长期毒性试验研究
动物 中心 ， 试 验设 施使用合格证号 为 Ｓ Ｙ Ｘ Ｋ一（ 军） ２ ０ １ ０— ０ ３ ２ ， 动
物质量合格证号 为 Ｓ Ｃ Ｘ Ｋ一（ 军） ２ ０ １ ０—０ ０ ８ 。 饲料 、 饮 水 和垫 料 均 符 合 实 验 动 物 质 量 控 制标 准 。
１ ． ２ 动 物 分 组 及给 药方 法
１ 材 料 与 方 法
水、 大小便 、 活动情况均未见 异常。 结 果表明 ， 各 组动物死亡并无 剂量 一反应关系 ， 经解剖证实应属 自然疾病或其他原因所致 。
２ ．２ 体 重
各组平均体重变化见表 ２ 。 可见 ， 各组平均体 重均有增长 ， 但
各 剂 量 给 药 组 的 平 均 体 重 变 化 与对 照组 比较 ， 差 异 无 统 计 学 意 义
・
药 物 研究 ・
中圉荔
Ｃｈｉ ｎ ａ Ｐｈａ ｒ ｍａｃ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ａｌ ｓ
２ ０ １ ３年 ７ 月２ ０日 第 ２ ２卷 第 ｌ ４期
Ｖｏ １ ． ２ ２ ， Ｎｏ ． １ ２ ， Ｊ ｕ ｌ ｙ ２ ０ ， ２ ０１ ３
Ｄ ｒ ｕ ｇ Ｉ ｄ ｅ ｎ ＃ ｆ ｆ ｃ ａ ＃ ｏ ｎ
乳 宁 口服液 为治疗乳腺增生症的复方制剂 ， 由香附 、 川芎 、 夏 枯草 、 王不留行 、 麦芽 、 白芍 、 当归 、 丹参 、 延胡 索 、 橘核 、 柴胡 、 瓜 萎、 甘草等组方。 为了给临床安全用药提供参考依据 ， 笔者对乳宁 口服液进行 了大 鼠灌 胃 ３ ０ ｄ的毒性试 验研究 。 现报道如下。
２ ４ 血 常 规 指 标
结 果见表 ４ 。 各 剂 量 给 药 组 血 常 规 与 对 照 组 比较 ， 差 异 无 统
乌梅及其炮制品大鼠长期毒性研究
指标。结果 ： 长期毒性试验 中大鼠笼 旁观察禾见畀常 ， 重增 体 长正 常， 血液 学、 血液 生化 学、 主要 脏器的病理组 织学检查未
见异 常。 结 论 ： 梅 炮 刺 前 后 的 安 全 性 无 明 显 差 异 ， 梅 及 其 乌 乌 炮 制 品在 药典 规 定 的剂 量 下使 用是 安 全 的 。
中 图分 类 号 ： ２ ５ ５ Ｒ ８． 文 献标 识 码 ： Ａ
１５ 统计学方法 ．
２ 实 验 结 果
采用 Ｓ Ｓ Ｐ Ｓ统计软件包对结果进行统计 分
文章 编 号 ：Ｏ ７ ２４ （０ ０ ｌ 一０ ６ —０ ｌ０ — ３ ９ ２ １） Ｏ ０６ ３
析 ， 剂 量组 与 空 白对 照组 比较 ， ｔ 各 用 检验 或校 正 ｔ 验 。 检
＿
３ ｗ
４ ｗ
＿
５ ｗ
６ ｗ
Ｃ ｌ９ ＿１ ｏ １４ ＋１ ５ ２ ．＋ ５６ ２６ ＿１ ２ ２５ ＋１ ｏ ５．＿１ ５ ７．＋ ７１ ｊ．＋ ｏ ８． １ ０ １ ２． ３．＋ ３ ５． ４ ２７ ＋ ６ ２０ ＿ ． ４ ． ６ ． ６ ５ ． ３ ． ８ ． ２２
常 ， 白对 照组 比较 ， 变化 无显著 性差 异 （ 与空 体重 见表 ｌ ） ～３ 。
表 １ 给 药 期 大 鼠 （ 体 重 （ ±５，一 １ ， ） 舍） ｎ Ｏ ｇ
组 别 ｏ ｗ １ ｗ
＿
的“ 乌梅” 正品有乌梅、 乌梅 肉和乌梅炭 ３种 ， 其性 味归经皆为
酸 、 ， 。归 肝 、 、 、 肠 经 。功 能 主治 皆 为 敛 肺 ， 肠 ， 涩 平 脾 肺 大 涩 生津 ， 安蛔 。用 于 肺 虚 久 咳 ， 痢 滑 肠 ， 热 消 渴 ， 厥 呕 吐 腹 久 虚 蛔
参丹芎注射液对大鼠长期毒性实验研究
Ａ ｂ ｓ ｔ ｒ ａ ｃ ｔ ： Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ Ｔ ｏ ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｌ ｏ ｎ ｇ — ｔ ｅ ｒ ｍ ｔ ｏ ｘ ｉ ｃ ｉ ｔ ｙ ｏ ｆ ｓ ｈ ｅ ｎ ｄ ａ ｎ ｘ ｉ ｏ ｎ ｇ ｉ ｎ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｒ ａ ｔ ｓ ｂ ｙ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｖ ｅ ｎ ｏ ｕ ｓ ｉ ｎ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｎ ．
中国药物警戒第 １ １卷第 ２期
２ ０ １ ４年 ２月 Ｆ ｅ ｂ ｒ ｕ ａ ｒ ｙ ， ２ ０ １ ４ ， Ｖ ｏ １ ． １ １ ， Ｎ ｏ ２
中 图 分 类 号： Ｒ ９ ９ ４ ・ ２ ２文 献 标 识 码： Ａ文 章 编 号： １ ６ ７ ２ — ８ ６ ２ ９ （ ２ ０ １ ４ ） ０ ２ — ０ ０ ６ ５ — ０ ５
ｌ，ｒ ａ ｅ ｓ ｐ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ．Ｒｅ ｓ ｕｌ ｔ ｓ Ｎｏ ａ ｂｎ ｏ ｒ ｍｉ ｔ ｙ ｗａ ｓ ｆ ｏ ｕ ｎｄ ｉ ｎ ａ ｌ ｌ ｒ ａ ｔ ｓ ｉ ｎ ｔ ｅ ｒ ｍｓ ｏ ｆ ｃ ｈ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ，ｂ ｏ ｄ ｙ ｗｅ ｉ ｇ ｈ ｔ ｉ ｎｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｅ ａ ｎｄ ｆ ｏ ｏ ｄ ｃ ｏ ｎ ｓ ｕ ｍｐ ｔ ｉ ｏ ｎ ．Ｔｈｅ ｌ ｅ ｖ ｅ ｌ ｓ ｏ ｆ Ｗ Ｂ Ｃ，ＧＲ ％ ， Ｕｒ ｅ ａ ，ＣＲ ，ＴＢＩ Ｌ ａ ｎｄ ｌ ｉ ｖｅ ｒ ｃ ｏ ｅ ｉｃ ｆ ｉ ｅ ｎ ｔ ，ｋ ｉ ｄ ｎ ｅ ｙ ｃ ｏｅ ｉｃ ｆ ｉ ｅ ｎ ｔ ，ａ ｄ ｒ ｅ ｎａ ｌ
M-SJS大鼠长期毒性试验
3. BRM-SJS对大鼠血象的影响： 对大鼠血象的影响： 对大鼠血象的影响 白细胞： 白细胞 ： 给药前后各组大鼠同期比较。外周白细胞计数无 明显差异，波动于正常值水平。见表3。 白细胞分类：表4说明试验期间大鼠外周白细胞分类的组间 白细胞分类： 同期比较，W-SCC 和 W-LCC 均在正常值范围，无明显差 异。 红细胞和血色素： 红细胞和血色素 ： 表5、表6为大鼠外周血红细胞和血色素 检测结果，同期组间比较无差异，均在正常值范围。 血小板计数： 血小板计数：亦显示5次查血各组数值都在正常值水平。组 间同期比较或组内不同期比较，均无明显差异(表7)。
指数，表明心、肝、脾、肺、肾、胰、肾上腺，睾丸或卵 巢的重量和脏器系数均属正常范围。服药组与对照组比较 无明显差异。
7. 病理组织学检查 心脏： 心脏：各组大鼠心肌细胞排列整齐，未见心肌变性，坏死或 断裂，间质内未见炎症细胞浸润。 肝脏： 肝脏：各组大鼠肝脏的肝小叶轮廓清楚，肝细胞索围绕中央 静脉呈放射状排列。服药结束后和恢复期后，部分大鼠肝细 胞出现浊肿变性，这种变化对照组和服药组均存在，且发生 率相近。 脾：脾包膜完整，脾小结清晰。 肺：各组大鼠的肺泡清晰，细支气管粘膜完整。 肾：皮质髓质界限清楚，皮质内肾小球结构可见，无肿胀、 纤维化，肾曲管上皮完整。 卵巢： 卵巢：雌性大鼠卵巢各级卵泡发育正常，黄体形成可见。 胃、胰、肾上腺、睾丸：镜下检查均为正常结构。
血象检查用日本东亚F820全自动血象分析仪，血液生化 指标检测用Olympus AU600生化检测仪进行，病理切片采用 Olympus BH-20光学显微镜阅片。 给药结束后24h处死中、低剂量组全部大鼠，对照组、高 剂量组处死半数动物(雌雄各20只)，停药后30天，再处死两 组剩余的半数动物，作恢复期观察。 凡处死后的大鼠，立即进行尸体解剖，目视主要脏器的 外观是否有病理改变，留取并称重心、肝、脾、肺、肾、胰 、肾上腺、睾丸或卵巢，用以计算脏器指数(g/100g体重)， 留取全部或部分组织器官用10%福尔马林液固定，常规程序切 片，HE染色后进行组织形态学镜检。
康炎净颗粒对大鼠长期毒性试验研究
康炎净颗粒对大鼠长期毒性试验研究孟莉;向绍杰;乔敏;宋达夫;张宏;贾天柱【摘要】目的观察连续灌胃给予康炎净颗粒对大鼠产生的毒性反应.方法将160只雌性大鼠随机分为空白对照组(对照组)、康炎净颗粒低剂量组(低剂量组,9.69 g/kg)、康炎净颗粒中剂量组(中剂量组,28.77g/kg)和康炎净颗粒高剂量组(高剂量组,85.44 g/kg),每组40只,每天给药1次,连续给药6个月,停药4周,观察给药中、末期及停药恢复期大鼠的一般状况,称量大鼠体重,计算脏器系数,测定主要血液学指标、生化学指标,并进行脏器组织病理学检查.结果高剂量组于给药第1周开始,体重、摄食量均明显低于空白对照组,并在12周出现死亡现象.给药3个月后,高剂量组大鼠红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、肌酐明显低于对照组(P＜0.05);平均血细胞容积、网织红细胞百分率、白细胞计数、中性粒细胞比率,血清尿素氮、血清钾,肝、脾、肾、肾上腺脏器指数明显高于对照组(P＜0.05).给药6个月后,高剂量组大鼠红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积、肌酸激酶明显低于对照组(P＜0.05),平均血细胞容积,平均血红蛋白含量,网织红细胞百分率,肝、脾、肾脏器指数明显高于对照组.停药4周后,高剂量组大鼠红细胞计数、血红蛋白、红细胞压积明显低于空白对照组(P＜0.05);网织红细胞百分率,肝、脾、肾脏器指数明显高于对照组(P＜0.05).结论康炎净颗粒大鼠灌胃给药安全剂量为28.77g/kg以下,约为临床成人拟用量的22.27倍(成人按60kg计).【期刊名称】《实用药物与临床》【年(卷),期】2018(021)009【总页数】5页(P981-985)【关键词】康炎净颗粒;长期毒性;大鼠【作者】孟莉;向绍杰;乔敏;宋达夫;张宏;贾天柱【作者单位】辽宁省中医药研究院,沈阳110034;辽宁省中医药研究院,沈阳110034;辽宁省中医药研究院,沈阳110034;辽宁省中医药研究院,沈阳110034;辽宁省中医药研究院,沈阳110034;辽宁中医药大学药学院,大连116600【正文语种】中文0 引言慢性盆腔炎是指女性内生殖器及其周围结缔组织、盆腔腹膜的慢性炎症。
巴戟天西洋参提取物对大鼠长期毒性研究
巴戟天西洋参提取物对大鼠长期毒性研究观察巴戟天西洋参提取物对大鼠的长期毒性反应，以评价其长期服用的安全性。
方法 120只Wistar大鼠随机分为低剂量组0.55g/kg BW、中剂量组1.1g/kg BW和高剂量组3.3g/kg BW和对照组，给大鼠连续灌服巴戟天西洋参提取物90d，给药期间每日观察动物的一般状况。
试验结束后麻醉,下腔静脉采血,进行血液生化指标检测。
同时对大鼠进行大体解剖, 取肝、脾、肾、睾丸等脏器称重, 计算脏/体比值, 并对大脑、垂体、甲状腺、甲状旁腺、胸腺、气管、食管、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、淋巴结(肠系膜)、膀胱、胃、十二指肠、小肠、结肠、子宫、卵巢、睾丸、胰腺等主要脏器进行病理学检查。
结论巴戟天西洋参提取物长期用药对大鼠无明显毒性，可长期服用。
【关键词】巴戟天；西洋参；长期毒性；Wistar大鼠巴戟天Morinda officinalis How.是茜草科巴戟天属多年生攀援性木质藤本植物，别名巴戟、鸡肠风。
巴戟天以肉质根入药，和槟榔、益智、砂仁并称为我国四大南药。
巴戟天的主要成分有糖类、蒽醌类、环烯醚萜苷类、有机酸类、微量元素、氨基酸和甾醇类等，具有补肾壮阳、强筋健骨、祛风湿、固精髓、抗肿瘤和抗抑郁的功效［1-2］。
西洋参为五加科植物西洋参 (Panax quinquefolium L.) 的干燥根，是名贵的益气养阴药之一。
具有补气养阴、清肺肾、凉心脾、清虚火、生津止渴、补阴退热、调补五脏、安神除烦、固精等功效…。
现代研究表明西洋参具有明显的抗疲劳、免疫调节、抗氧化、抗应激、降血脂、降血糖等作用［3-5］。
由于西洋参和巴戟天均与人类健康密切相关而日益受到重视，现以被开发成多种保健食品，为探讨其长期服用的安全性，我们对西洋参巴戟天提取物进行了大鼠长期毒性的实验研究。
1 材料和方法1.1 巴戟天西洋参提取物的制备巴戟天饮片粗粉后，加入12倍纯化水，煎煮2h，煎煮2次，过滤、浓缩、真空干燥得巴戟天提取物。
中药脂欣康胶囊大鼠长期毒性试验研究
中药脂欣康胶囊大鼠长期毒性试验研究赵英;白炜【摘要】目的:观察大鼠连续灌胃给予脂欣康3个月后,确定无毒反应剂量及临床上主要监测指标,为拟定人用安全剂量提供参考.方法:脂欣康以8 g/kg、4 g/kg、2 g/kg剂量连续灌胃给药3个月,对受试动物的一般状态进行观察,并对其体重、摄食量、饮水量、大便排泄状况、血液学指标、血液生化学指标、系统尸检及主要脏器组织学检验等方面进行考查.结果:脂欣康长期大剂量给药对大鼠无毒性作用;脂欣康的无毒反应剂量为8 g/kg(相当于人临床拟用量的31.1倍).结论:各给药组受试动物外观行为、体重、摄食量、饮水量与对照组比较均未见明显改变;试验中期、结束期及恢复期给药各组的血液学,血液生化学指标各项指标与空白对照组比较均无显著差异;系统尸检检查及脏器指数与对照组比较均未见明显改变,病理组织学检查脂欣康对大鼠肾和肝脏未见病理改变.【期刊名称】《内蒙古中医药》【年(卷),期】2012(031)021【总页数】3页(P104-106)【关键词】中药;脂欣康胶囊;大鼠;长期毒性试验【作者】赵英;白炜【作者单位】内蒙古自治区人民医院 750001;内蒙古自治区药检所 010020【正文语种】中文【中图分类】R285.51 实验材料1.1 药品与试剂:脂欣康，批号：20080508（呼和浩特中蒙医医院提供）。
天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、尿素（URE）、肌酐（CRE）、总蛋白（TP）、血糖（GLU）、总胆红素（BIL）、总胆固醇（CHO）诊断试剂盒（北京中生生物工程高技术公司生产）。
1.2 动物:Wistar大鼠，体重：110-130g，5-6周龄，雌雄各半。
动物合格证号：SCXK(蒙)2003-008号，内蒙古大学大学动物中心提供。
实验环境：屏障动物实验室，动物使用许可证号：SYXK(蒙)2009-001。
受试动物在饲养观察室内观察1周，观察室室温23±3℃，相对湿度40-70%，12小时光照、12小时黑暗，雌雄大鼠分笼饲养，每笼5只，饮自来水。
南五味子软胶囊对大鼠长期毒性的实验研究
（． ａｊ ｇＵ ｉ ｒｔ ｒｄｔ ｎｌ ｈ ｅｅ ｄ ｉ ， ａｊ ｇ ２ ０４ ，ｈｎ ； １ Ｎ ｎ ｎ ｎｖ ｓｙｏ ａ ｉｏａ ｉ ｓ Ｍｅｉｎ Ｎ ｎ ｎ １０ ６ Ｃ ｉａ ｉ ｅ ｉ ｆＴ ｉ Ｃ ｎ ｃｅ ｉ ２ Ｎ ｎｎ ａｌ ｇＲ Ｄｆ ｒ ｈｎｓ ｒｄｔ ｎｌ ｄｃ ｈ ｒ ａｅｔ ａ Ｔｃｎｌ ｙ Ｎ ｎｉ ２０ ４ ， ｈ ） ． ａｊ ｇＨ ｉｎ ＆ ｏ Ｃ ｉ ｅＴａ ｉｏａ ｉｎ Ｐ ａｍ ｃｕｉ ｌ ｅｈ ｏ ｇ ， ａｊ ｇ １０ ９ Ｃ ｉ ｉ ｉ ｅ ｉ Ｍｅ ｉ ｅ ｃ ｏ ｎ ａ ｎ ＡｂｔａｔＯｂｅｔ ｅ Ｔ ｂｅｖ ｅｔ ｉｉ ｆ ｏｔ ｕ ｕ ｒｌ ｄ ｉｉｒｔ ｎｏ Ｓｈｓｎ ｒ ｐｅ ａｔ ｒ ｏ ｅｐｕｅｉ ｔ． ｔｏ ｓ ｓｒｃ： ｊｃｉ ｏｏｓｒｅｔ ｘｃｙｏ ｎｉ ｏｓｏ ｍ ｎｓａｉ ｆ ｃ ｉ ｄａｓｈｎｎｈ ａｓｆａ ｓｌ ｎｒ ｓＭｅｈ ｄ ｖ ｈ ｏ ｔ ｃ ｎ ａａ ｔ ｏ ａ ｅ ｉ ａ
．
５ பைடு நூலகம்． ８
安 徽 医 药
Ａ ｈ ｉ ｄｃｌ ｎ ｈ ｒ ａｅｔ ａ Ｊｕｎｌ ２ １ ａ ；６ ５ ｎ ｕ ｉ ｄＰ ａｍ ｃｕｉ ｌ ｏ ｒａ Ｍｅ ａ ａ ｃ ０ ２Ｍ ｙ １ （ ）
南 五 味 子 软 胶 囊 对 大 鼠长 期 毒性 的 实验 研 究
李林 燕 ， ．柳 一
ｃ ｅｆｃｅ ｔ ｔ ｉ ｄ ｘ ｓ ｆ ａ ｍａ ｏｏ ｙ ｎｄ ｏ ｆ ｉｎ ， ｈｅ ｎ ｅ ｅ ｏ ｈ ｅ ｔｌ ｇ ａ ｂｉｃ ｅ ｓｒ ，ｐ ｔ ｏｏ ｉａ ｃ ａ ｇ ｓ ｅｗｅ ｎ ｔ ｔ ｇｏ ｓ ｉ ｏ ｈ ｍｉｔ ｙ ａ ｈ ｌｇｃ ｌ ｈ ｎ ｅ ｂ ｔ ｅ ｈｅ ｗｏ ｒｕｐ ．Ｃｏｎｃｕｓｏ ｌ ｉ ｎ Ｓ ｈｉａ ｒ ｃ ｓ ｎｄ ａ
大黄颗粒对大鼠的长期毒性试验研究
大黄颗粒对大鼠的长期毒性试验研究目的观察连续灌胃给予大黄颗粒对大鼠产生的毒性反应，为临床合理应用提供依据。
方法将120只大鼠按体重随机分为对照组和大黄颗粒高、中、低剂量组，每组30只，雌雄各半。
各剂量组分别灌胃给予大黄颗粒10、5、2.5 g/kg （生药），对照组给予等体积纯化水，1次/d，连续给药26周，大鼠每周称重，给药结束时测试大鼠尿常规、血常规、血生化、脏器系数及病理组织学变化。
结果高剂量组大鼠排稀便，体重增长缓慢，精神萎靡，尿蛋白阳性，血糖、氯离子轻度升高，肾小管上皮细胞轻度肿胀。
中、低剂量组大鼠各项检测结果未见与用药相关的毒性变化。
结论大黄颗粒长期连续灌胃安全剂量为≤5 g/kg。
标签：大黄颗粒；长期毒性；大鼠大黄药理作用广泛，《神农本草经》载：“大黄，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安和五脏[1-5]。
”现代药理研究表明其具有抗感染、抗病毒、抗肿瘤、治疗糖尿病等作用，既可内服，亦可外用，在临床上可大量使用[6-12]。
据统计，全国8000多种中药制剂中有800多种含有大黄，大多数降脂减肥、排毒养颜类中成药均含有大黄[13]。
目前对大黄长期服用的有关毒理学方面报道较少，为探讨其安全性，本项目进行了大黄颗粒长期毒性试验研究。
1 材料与方法1.1 受试药物大黄颗粒，由天津现代医药开发研究所提供。
1.2 试验动物Wistar种大鼠（SPF级），雌雄各半，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
1.3 试验试剂1.3.1 生化试剂尿素氮（BUN）试剂盒、血糖（PG）、丙氨酸肌酐（CREA）等，上海丰汇医学科技有限公司生产。
1.3.2 目测八联试纸带（OCTO TEST PAPER）广州花都高尔宝生物技术有限公司生产。
1.4 试验仪器F-820血细胞计数仪、BECKMAN CX4 COULTERTM PRO全自动生化分析仪。
1.5 试验方法Wistar大鼠，体重85～105 g，按体重随机分为高、中、低3个剂量组及对照组，3个剂量组的给药剂量分别为10、5、2.5 g/kg（生药），分别相当于人用临床剂量（0.1 g/kg）的100、50、25倍。
中药胆胃宁对大鼠长期毒性试验的研究
凝血时间、部分血生化指标及组织结构等也均未见明显异常 （ ＞ ． Ｐ ０ ５ ｏ结论：中药胆 胃宁无明显毒副反应 ，临 ０
床 长期服用较 为安全 。
【 关键词 】 毒理学；胆 胃宁；大鼠
［ ｓｒ ｃ］ Ｏｂｅｔ ｅ Ｔ ｐ ｒａｈｓｆｔ ｏ ｋｎ ｎ ｅｎｎ ｒｏ ｇｔｒ Ｍｅ ｏ ｓ Ｄ ｖｄｎ ｅ４ ｔ Ａｂｔａ ｔ ｊｃｉ ： ｏａ ｐｏｃ ｅｙ ｆａ ｉｇＤａ ｗ ｉｉｇｆ ｎ — ｍ． ｔ ｄ ： ｅ ｉｉｇｔ ０ｒ ｓ ｖ ａ ｔ ｏｌ ｅ ｈ ｈ ａ
照组 给予 ２ 生理 盐水 。 ｍｌ
１ 观 察指标 ． ４
１ 对 象 与方法
１ ． １实验 动物
给药 期间 ， 每周称 大 鼠体质 量 １次。 药期满后 ， 给 股动 脉取血 ，用玻 片法测 定凝 血时 间 （ Ｔ ，血 常规 Ｃ ） （ Ｒ ，血 小板计数 （ Ｌ ，以及测 定 门冬氨酸氨 Ｂ Ｔ） Ｐ Ｔ） 基 转移 酶 （ Ｔ） ＡＳ ，丙氨 酸氨 基转 移酶 （ Ｔ） ＡＬ ，血清 尿 素氮 （ Ｕ 、肌酐 （ ｒ 总胆 固醇 （ Ｃ） Ｂ Ｎ） Ｃ ）及 Ｔ ，并进
ｔａ ｎｔｉ ｔ ｇ ｏ ｐ ，ｃ ｎｒ ｒ ｐ，Ｄａ ｗｅ ｎ ｎ ｒ ｕ ｔ ｏ ｒ ｂａ ｎ ｏ ４ ｒ ｕ ｓ ｏ ｔｏｌｇ ｏｕ ｎ ｉ ｉ ｇ ｇ ｏ ｐｓ ｗｉｈ ｌ ｗ，ｍｉ ｌｎｄ ｈ ｇ ｏ ｅ ｄｄ ａ ｉ ｈ ｄ ｓ ．Ｌａ ａ ｎｇ ｔ ｅ Ｄａ ｗｅｎｉ ｇ ｖ ｇｉ ｈ ｎ ｉ ｎ
１ ． ３试 验方法
床 主要用 于治疗 急慢性 胃炎 、 胃溃疡 等 。大 量的临床 研究及 动物 实验业 已证 明【 Ｊ ｌ ，胆 胃宁对急慢 性 胃炎 、 七
胃溃疡 具有 良好疗 效 。为 了观察长 期应用 胆 胃宁后对 机体产 生 的毒 副作用 我们 依据卫 生部 《 中药新 药研 究指南 》和 《 新药 审批办法 》 ，对其进 行 了长期毒性 试 验 ，为 临床 应用 该药 的安 全性提 供实验 依据 。
祖卡木颗粒大鼠灌胃长期毒性研究
祖卡木颗粒大鼠灌胃长期毒性研究窦勤;闫明;李柯翱;李治建;热比姑丽·伊斯拉木;艾西木江·热甫卡提;季志红【期刊名称】《医药导报》【年(卷),期】2014(000)007【摘要】Objective To study the chronic toxicology of Zukamu granules in rats. Methods A total of 120 healthy SD rats ( male female = 1 1 ) were randomly divided into the control, low ( 0. 72 g · kg-1 · d-1 ), middle (1.43 g·kg-1·d-1),and high (2.86 g·kg-1·d-1) doses of Zukamu granules. The drug was given orally,once daily for a month,and the controls were given with sodium carboxymethyl cellulose. A 2-week recovery period was allowed after the drug withdrawal. Results Three rats in the high dose group developed diarrhea and loose stools for one day. Compared with the control group,the white blood cells ( WBC) ,red blood cells( RBC) ,hemoglobin ( HGB) ,hematocrit ( HCT) and chlorine ( Cl-) in the high dose group increased. Prothrombin time ( PT ) , blood urea nitrogen ( BUN ) , alanine aminotransferase ( ALT ) , cholesterol(CHO),and aspartate aminotransferase (AST) decreased markededly in the low,middle and high dose group. No obvious change was found in histopathological examination. Conclusion No obvious toxicity was observed in SD rats treated with Zukamu granules at 1. 4g·kg-1·d-1(equivalently to crude drug of 20. 8 g·kg-1·d-1) given orally for one month.%目的：观察SD大鼠反复灌胃给予祖卡木颗粒的长期毒性反应。
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2.DepartmentofPharmacology, TongjiMedicalCollege, HuazhongUniversityofScienceandTechnology, Wuhan430030, China)
【Abstract】 Howtocontrolthequalityoflong-term toxicitytestonratsisveryimportant.Itincludesthequality controlbeforeandduringandaftertheexperiment.Thekeythingisdose-designing, whilethecoreispracticingaccording tothegoodlaboratorypracticeandthestandardoperatingprocedure, themostimportantanddifficultistocontrolthe qualityofdata-analysisandreport.
中国比较医学杂志 2010年 1月第 20 卷第 1期 ChinJCompMed, January2010, Vol.20.No.1
63
2.5 血液学血象 、血生化指标的检查 红细胞计数 (RBC)、血红蛋白量 (Hb)、白细胞计
数和分类 (WBC+DC)、血小板计数 (BPC)是血液学 检测的内容 , 天门冬氨酸氨基转换酶 (AST)、丙氨酸 氨基转换酶 (ALT)、碱性磷酸酶 (ALP)、总蛋白 (TP)、 白蛋白 (ALB)、总 胆固 醇 (T-CHO)、总 胆红 素 (TBIL)、空腹血糖 (GLU)、尿素氮 (BUN)和肌酐 (Crea) 是血生化检测的内容 。分别于给药 3个月 (13周 )、6 个月 (26周 )和停药后 4周进行采血检测 。检测中所 需标本分别是全血和血清 , 采用血球自动分析仪和全 自动生化分析仪进行测定 。测定结果的客观性与动 物全血样本是否凝血和血清样本是否溶血有关 。 重 点是改进采血方法 , 提倡动物麻醉后摘眼球采血和腋 动脉采血法[ 5] , 及时送检 。注意动物编号和采血管号 的一一对应 , 做好记录 , 防止出错 。 2.6 大体解剖及脏器称重 、取材 、固定待检等
(1.华中科技大学同济医学院实验动物学部 , 武汉 430030;2.华中 科技大学同济医学院药理学系 , 武汉 430030)
【摘要 】 大鼠长期毒性试验是费时长 、参加人员多 、消耗财力和 物质大 、操作繁琐复杂而又经不起重 复的一个 高难度研究工作 , 对其进行质量控制显得尤为重要 。 主要 包括试 验开始 前的试 验设计 质量控 制 、试 验过程 中的全 程质量控制和试验结束 后的资料整理和实验报告质量控制 。
1 试验设计质量控制
试验设计是进行试验和统计分析的先决条件 , 是试验研究获得预期结果的重要保证 。 长期毒性试 验往往需要参考急性毒性 、一般药理 、药代动力学研 究和短期重复给药试验结果等进行合理设计 。试验
[ 作者简介 ] 许迪(1967 -), 男 , 医学硕士 , 工程师 , 主要从事动物实验及其管理 。 E-mail:xudi676996@
选用标准化的实验动物 , 从有生产许可证单位 购进健康合格动物 , 观察适应一周 , 剔除体质过弱者 和体重过大或过小者 。 饲养在有使用许可证单位提 供的标准化实验设施内 , 保障设施的正常运转 , 提供 实验动物所需要的舒适环境条件和足够的全价平衡 营养 , 自由采食和饮水 , 每周更换两次垫料 , 保证实 验动物的质量 。对动物实验屏障设施进行制度化 、 规范化 、素质化管 理[ 4] , 是确保 动物实验顺利 进行 的重要保证 。 2.2 实验动物的分组与编号
按照 《新药审批办法 》, 主要包括一般指标 (体 重 、采食量 、行为 、死亡等 )、血液学 、血生化 、脏器重 量 、大体解剖及毒理病理学检查 。 1.5 数据处理及结果分析
长期毒性试验中定量数据均用 x±s表示 , 要用 国际单位 。 不仅要进行各组两两之间的比较 , 还要 说明给药组之间的比较 , 以说明量 ———毒关系 。对 于符合正态分布的数据资料 , 可用 T检验或方差分 析 , 如果是非正态分布 , 则用非参数统计分析法 。
【关键词 】 长期毒性试验 ;质量控制 ;大鼠 【中图分类号 】R-332 【文献标识码 】A 【文 章编号 】1671-7856(2010)01-0061-03
QualityControlofLong-term ToxicityTestonRat
XUDi1, KONGLi-jia1 , DUZuo-hua2 , ZHOUShun-chang1, YEMing-xia1 , XIONGMei-yun1
长期毒性试验是临床前毒性评价的主要内容 , 是新药审评重点内容之一 , 是能否过渡到临床试用
的主要依据 。 另外 , 它为临床安全用药的剂量设计 提供参考依据 , 为临床毒副反应的监护及生理生化 指标检测提供依据 。 因此 , 必须对长期毒性试验进 行质量控制 。 主要包括试验开始前的试验设计质量 控制 、试验过程中的全程质量控制和试验结束后的 资料整理和实验报告质量控制 。
首先要设计好批量动物尸检记录表格 , 包括动 物种类和实验内容 、活体及解剖时间 、实验方法和分 组 、动物编号与病理编号 、动物性别和体重 、解剖所 见 、脏器重量 、送检单位和送检者 、解剖者和解剖日 期 。其次按照先对照组后实验组的顺序 , 采用急性 失血法处死动物 , 做全身体表检查 , 然后按先腹腔后 胸腔 , 再脑脊髓 、外周神经 、骨髓 、体腔外特殊部位 、 注射部位 、皮肤和肌肉等解剖取材 , 防止遗漏 。 其中 胸腺 、胰腺 、肾上腺 、卵巢 、甲状腺 、垂体 、脊髓等腺体 组织或微小组织应使用沙布或擦镜纸非挤压式包裹 置于 10%甲醛溶液中 , 防止包 埋时混淆和丢失 , 保 证病理学检查中组织样 本数目的完整 性[ 6] 。 怀疑 毒性作用的靶器官要多取材 , 主要脏器和可疑损伤 部位必须留有补做标本 。 取病变部位时应有足够的 正常组织连带 , 有利于对比观察 。 要求样本均取自 该组织的代表区 。 基本原则是分部位专人专责 , 专 人称量 , 专人进行组织固定 。
【Keywords】 Long-termtoxicitytest;Qualitycontrol;Rat
长期毒性试验可以观察连续反复给药时 , 实验 动物出现的毒性反应 、剂量与毒性效应的关系 、主要 毒性靶器官 、毒性反应的性质和程度 、毒性反应是否 可逆等 ;还可观察在连续反 复给药时 , 动物的耐受 量 、无毒反应剂量 、毒性反应剂量及安全范围 ;并可 了解毒性产生时间 、达峰时间 、持续时间及可能反复 产生毒性反应的时间 , 有无迟发性毒性反应 、有无蓄 积毒性或耐受性等 [ 1] 。 这充分说明长 期毒性试验 在临床前安全性评价中的重要地位 , 对于新药研究 010年 1 月第 20卷第 1 期 ChinJCompMed, January2010, Vol.20.No.1
设计应由富有经验的药物毒理学家和药理学家负责 把关 。 1.1 剂量设置
剂量设置科学合理是试验成功的关键 。剂量设 计的方法有半数致死法 、药代动力学法 、最大耐受量 法 、拟用临床剂量法和等效剂量法等 [ 1] 。 尤其是后 三种方法 , 具有较高的参考价值 , 受到毒理学界的重 视 。不过 , 受试物各种各样 , 不可机械地照抄照搬 , 而应当是个案研究 , 对具体药物进行认真而细心的 预试 , 才是摸准剂量的关键 。正式试验常用三个剂 量组和一个阴性对照组 。 高剂量组应有部分动物出 现毒性反应或死亡 (不超过 20%), 目的是为寻找毒 性靶器官 、毒性反应症状及拯救措施提供依据 , 中剂 量组应使动物产生轻微的或中等程度的毒性反应 , 低剂量组应略高于药物对动物的有效剂量或临床试 验用剂量而不出现任何观察指标的异常 , 目的是为 寻找动物安全剂量范围 , 为临床剂量的设计做参考 。 1.2 动物选择
实验动物雌雄各半 , 分别按体重进行分层随机 分组 , 随机化方法可选用随机数字表 。每组 20 ～ 30 只 , 每笼单性别动物 3 ～ 5只 , 每只动物均应编号 , 用 3%苦味酸溶液标记 ;同时辅助以笼具编号 。 防止动 物逃逸 , 确保实验结果的准确可靠 。 2.3 药品的配制及给药
受试药必须符合临床试用质量标准 , 保证其稳 定性 。药品配制时 , 必须按试验设计方法认真进行 , 最好现配现用 。多采用不等浓度等容量给药 , 给药 时间要相对固定 , 由熟练的技术人员进行操作 , 减少 系统误差 。 2.4 日常观察记录
SPF级封闭群 Wistar或 SD大鼠 , 5 ～ 7周龄 , 连 续给药 6个月 时宜选用 5周 龄的大鼠 , 雌雄各半 。 动物的预订和 SPF级动物实验室的消毒准备工作 以及用于记录的统计表格要提前做好 。 1.3 药品给药方式和周期
长期毒性试验给药途径 , 要尽量模拟人类实际 接触药物的方式或途径 , 还要考虑将进行的其它毒 性实验接触的途径相一致 。主要途径包括灌胃 (经 口 )给药 、注射及皮肤接触 。 大鼠静脉注射时可用 腹腔注射代替 , 肌肉注射或皮下注射时可变换注射 部位 。 给药周期一般为临床给药周期的 3 ～ 4倍 [ 2] 。 3个月或 3个月以上每周连续给药 6 d, 以维持试验 动物血浆中或体液内有较稳定的浓度水平 , 保持药 物的生物学效应 。 1.4 观察指标
对实验动物的一般状况观察 , 虽是最古老最简 单的毒性观测方法 , 却是最重要的基本观察内容之 一 。 体重是反映机体整个情况最灵敏的指标 , 摄食 量的变化在大多数情况下与体重的变化是一致的 , 但它出现得更早 , 反应更灵敏 。 因此每天称量动物 的摄食量是非常必要的 。 每周称一次体重 , 作为计 算下周给药量的依据 。 每天要认真观察动物的神经 系统 、消化系统及运动系统的反应 , 重视对感觉器官 (眼 、耳等 )的观察 。 对于濒死和死亡动物 , 要及时 进行剖检 , 主要脏器要取材 , 固定待检 ;一时有困难 的 , 也可低温冻存 , 以免时间过久组织自溶 。 观察记 录要及时 、准确 、全面 、清楚 , 保存原始记录 , 以备日 后核查之用 。