胃癌分子靶向药物治疗现状与前景

卡培他滨/顺铂（n=459)
主要终点：无进展生存（PFS）
Florian Lordick et Lancet Oncol 2013;14:490-99
EXPAND主要研究结果
PFS OS
西妥西单抗联合化疗组未显著延长患者中位无进展（4.4 vs.5.6，p=0.32） 西妥西单抗联合化疗组未显著延长患者生存期（9.4 vs. 10.7， p=0.95） 总体，EXPAND研究的结果是阴性的。
R
q4w,直至疾病进展，出现无法接 受的毒性或死亡
PTX*（n=335)
主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR、TTP和安全性
*Ram:Ramucirumab *PTX：paclitaxel
Hansjochen Wilke, Eric Van Cutsem, et al. ASCO-GI 2014
TyTan AVAGAST
EXPAND
帕尼单抗(Panitumumab)
REAL3
ToGA: 全球、多中心、随机、开放III期
研究设计
3803例患者接受筛选 810 HER2阳性 HER2阳性AGC 胃癌患者 （n=584) 化疗*（n=290)
R
Q3w,直至疾病进展
24个国家142个临床中心 分层因素：局部晚期VS转移性；胃癌VS胃食管结合部癌； 可测量VS不可测量；ECOG PS 0~1VS2；卡培他滨VS5-FU
R
Q3w,直至疾病进展或毒性不耐受
表柔比星/奥沙利铂/卡培 他滨+帕尼单抗 （n=276)
主要终点：总生存（OS）
Tom Waddlel et al.Lancet Oncol 2013;14:481-89
REAL-3主要研究结果
OS PFS
帕尼单抗联合化疗组未显著延长患者中位生存期（11.3 VS 8.8，p=0.013） 帕尼单抗联合化疗组未显著延长患者中位无进展生存时间（6.0 VS 7.4， p=0.068） 总体，REAL-3研究的结果是阴性的。
1 year
9.8
9.0
10.0 12.0 14.0 16.0 总生存OS（月）
分子靶向药物的作用位点
分子靶向药物治疗胃癌的临床研究回顾
靶点 代表药物
曲妥珠单抗（Trastuzumab)
临床研究
HER2 表皮生长因子受体2
ToGA
拉帕替尼(Lapatinib) VEGF 血管内皮生长因子
EGFR 表皮生长因子 贝伐珠单抗(Bevacizumab) 西妥昔单抗(Cetuximab)
Atsushi Ohtsu et al.J Clin Oncol 2011.29.3968-76
REAL-3: 帕尼单抗随机、对照、III期
研究设计
• III期：一线治疗 • 局部晚期患者或转移性胃食 管癌腺癌（包括食管癌、胃 食管结合部癌和胃癌） • PS评分：0~2 • N= 553例
表柔比星/奥沙利铂/卡培 他滨（n=266)
EGFR 表皮生长因子 西妥昔单抗(Cetuximab) EXPAND
帕尼单抗(Panitumumab)
REAL3
阴性
胃癌分子靶向药物路在何方？
新药物
新方案
晚期胃癌二线治疗新药物Ramucirumab
REGARD研究：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期
研究设计
经一线含铂类和/或氟尿嘧 啶化疗后进展的转移性胃 癌或胃食管交界腺癌 （n=351) Ramucirumab（n=236)
胃癌分子靶向药物治疗 现状与前景
胃癌：高发病率、高死亡率
全球胃癌发病率位列第五位
全球胃癌死亡率位列第三位
Source from internationl agency for reseach on cancer
分子靶向药物治疗逐渐成为研究热点
晚期胃癌III期临床研究结果汇总
T+化疗（ToGA) SP（SC-101） SP3周（SOS） SP（SPIRITS）
卡培他滨+顺铂 +安慰剂（n=387)
主要终点：总生存（OS）
*卡培他滨禁用者可用5-FU
Atsushi Ohtsu et al.J Clin Oncol 2011.29.3968-76
AVAGAST主要研究结果
OS PFS
贝伐珠单抗组延长患者中位生存2个月（12.1 VS 10.1，p=0.1002） 贝伐珠单抗组延长患者中位无进展生存时间1.4个月（6.7 VS 5.3， p=0.0351） 贝伐珠单抗组虽然延长了患者中位生存2个月，但是未达到统计学意义，因此 AVAGAST研究是阴性的

晚期胃癌三线治疗新药物阿帕替尼：
阿帕替尼研究：多中心、随机、双盲、III期
2:1
安慰剂（n=91)
研究设计
经接受过两种化疗方案但 最终失败的中国转移性胃 癌患者（n=273)
R
q4w,直至疾病进展，出现无法接 受的毒性或死亡
阿帕替尼（n=182) 850mg po,qd
主要终点：OS 次要终点：PFS、ORR，TTP
Florian Lordick et Lancet Oncol 2013;14:490-99
分子靶向药物治疗胃癌的临床研究回顾
靶点 代表药物
曲妥珠单抗 HER2 表皮生长因子受体 （Trastuzumab) 2 拉帕替尼(Lapatinib)
临床研究
结果
阳性
ToGA
TyTan
阴性 阴性
阴性
VEGF 贝伐珠单抗(Bevacizumab) AVAGAST 血管内皮生长因子
13.8 14.4 14.1 13.0 12.8 12.5 11.4 11.1 10.7 10.6
IRIS (TOP-002)
DS (START) S-1（JCOG9912） EOX（REAL2） FLO（Germany） XP（ML17032） DCF（V325） IF (V306) 0.0 2.0 4.0 6.0 8.0
拉帕替尼联合紫杉醇组延长HER2阳性AGC患者中位生存2.1个月（11.0 VS 8.9， p=0.1044） 拉帕替尼联合紫杉醇组延长了HER2阳性AGC患者中位无进展生存时间1个月（5.4 VS 4.4， p=0.2441） 拉帕替尼联合紫杉醇组虽然延长了HER2阳性AGC患者中位生存2.1个月，但是未达到 统计学意义，因此TyTan研究是阴性的
Jin Li, et al. ASCO.2014
晚期胃癌治疗新方案：
HERBIS-1：曲妥珠单抗/S-1/顺铂（II期）
研究设计
组织学证实胃或胃食管结 合部腺癌，不可切除或复 发，HER-2阳性（n=53)
曲妥珠单抗 8mg/kg CDDP 60mg/m2
曲妥珠单抗 6mg/kg CDDP 60mg/m2
Tom Waddlel et al.Lancet Oncol 2013;14:481-89
EXPAND: 西妥西单抗随机、对照、III期
研究设计
局部晚期患者或转移性胃腺 癌或胃食管交界腺癌（904 例） 西妥西单抗/顺铂/卡培他滨 （n=455)
R
Q3w,直至PD或毒性不耐受
全球25个国家，164个中心 分层因子：疾病分期、既往胃切除/食管切除、 既往（新）辅助放化疗
Jin Li et al ASCO 2014
阿帕替尼III期主要研究结果
阿帕替尼 (日) mOS 安慰剂 (日) p HR(95%CI)
0.71
195 140 <0.0169 （0.54-0.94）
mPFS
0.44
78 53 <0.0001 （0.33- 0.61） —
ORR
2.84%
—
—

本研究显示，阿帕替尼较安慰剂组在PFS及OS方面均存在统计学意义上的显著 差异。对于此前接受2种及以上化疗方案治疗，但最终失败的mGC患者，通过阿 帕替尼治疗可改善其PFS及OS。
化疗*+曲妥珠单抗 （n=294)
主要终点：总生存（OS） 次要终点：无进展生存（PFS）
*化疗方案（5-FU+顺铂或卡培他滨+顺铂）由研究者决定
Taroh Satoh et al.J Clin Oncol 2014
ToGA主要研究结果
OS PFS
曲妥珠单抗联合化疗组延长HER2阳性AGC患者中位生存2.7个月（13.8 VS 11.1， p=0.0046） 曲妥珠单抗联合化疗组显著延长了HER2阳性AGC患者中位无进展生存时间（6.7 VS 5.5 ， p=0.0002） 曲妥珠单抗联合化疗奠定了HER2阳性AGC患者一线治疗的地位
0.0001
—
经一线含铂类和/或氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃癌或胃食管交界腺癌患 者，Ram+PTX组较PTX组使其生存期显著延长超过2个月（9.63月 VS 7.36 月）。 Ram联合PTX对于转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者是有效的、安全的、可 行的二线治疗方案选择。
Hansjochen Wilke, Eric Van Cutsem, et al. ASCO-GI 2014
Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Lancet. 2014;383:31-39
晚期胃癌二线治疗新药物Ramucirumab
RAINBOW研究：全球、随机、双盲、III期
研究设计
经一线含铂类和/或氟尿嘧 啶化疗后进展的转移性胃 癌或胃食管交界腺癌患者 （n=665) Ram*+PTX*（n=330)
分层因素：IHC；既往曲妥珠单抗治疗； 胃切除状态；ຫໍສະໝຸດ Baidu区因素
拉帕替尼+紫杉醇 （n=132)
R
Q4w,直至疾病进展
紫杉醇（n=129)
主要终点：总生存（OS） 次要终点：PFS、TTP、ORR
Taroh Satoh et al.J Clin Oncol 2014
TyTan主要研究结果
OS PFS
RAINBOW主要研究结果
Ram+PTX (月) OS 9.63 PTX (月) 7.36 p HR(95%CI) 0.803 0.0169 （0.678-0.962） 0.635
PFS
TTP
4.40
5.5
2.86
3.0
<0.0001
<0.0001
（0.536- 0.752） —
ORR

28%
16%
Yung-Jue Bang et al.Lancet 2010;37:687-97
TyTan: 拉帕替尼二线、随机、开放、III期
研究设计
经FISH证实HER2扩增且既 往接受一种含氟尿嘧啶和/ 顺铂方案治疗的AGC患者 （n=261例） • 日本：100例 • 韩国：46例 • 中国大陆：95例 • 中国台湾：20例
Taroh Satoh et al.J Clin Oncol 2014
AVAGAST: 随机、双盲、安慰剂对照、III期
研究设计
卡培他滨+顺铂 +贝伐珠单抗（n=387) 不可手术的局部晚期或转移 性胃癌/GEJ腺癌既往未接受 治疗（n=774例）
R
Q3w,直至疾病进展或毒性不耐受
分层因素：地理区域、氟尿嘧啶类型、疾病状态、
变量 CR PR
SD PD ORR（客观缓解率） 95% CI 80% CI DCR 95% CI
N（%） 2（3.8） 34（64.2）
14（26.4） 3（5.7） 36（67.9） （53.7-80.1） （58.3-76.4） 50（94.3） （84.3-98.9）
R
2:1
q2w,直至疾病进展，出现无法接 受的毒性或死亡
Placebo（n=115)
主要终点：OS 次要终点：PFS
Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ, et al. Lancet. 2014;383:31-39
REGARD主要研究结果
OS PFS
经一线含铂类和/或氟尿嘧啶化疗后进展的转移性胃癌或胃食管交界腺癌患者， Ramucirumab组 较 Placebo组显著改善OS和PFS - 中位OS：Ramucirumab组 VS Placebo组：5.2个月：3.8个月 p=0.047,HR(95%CI) 0.776(0.603-0.998) - 中位PFS：Ramucirumab组 VS Placebo组：2.1个月：1.3个月 p<0.0001,HR(95%CI) 0.483(0.376-0.620) Ramucirumab是全新的、有效的胃癌二线治疗药物
S-1 40-60mg bid
第 1天
间歇7天
第15天 第22天
S-1
间歇7天
第36天
每3周重复， 直至疾病进展
主要终点：反应率（RR） 次要终点：安全性
J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3; abstr 98)
曲妥珠单抗/S-1/顺铂：ORR
独立评估委员会评估