细胞凋亡
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
粥样硬化灶形成
51
Cty C ATP
Apaf-1
Caspase-9
衔接子 Caspase-8,10
Caspase3,6,7 蛋白溶解 细胞凋亡
33
•抑制凋亡基因 Bcl-2
即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因
(B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2)
抗凋亡机制:
o抗氧化作用
o维持细胞钙稳态 o抑制线粒体释放促凋亡的蛋白
49
细胞凋亡过度 “不该死的细胞死了”
➢心血管疾病
•心肌缺血与缺血-再灌注损伤 •心力衰竭
➢神经元退行性疾病
•阿尔茨海默氏病 •帕金森氏病等
➢病毒感染
•HIV感染
•SARS冠状病毒感染
50
细胞凋亡不足与过度并存 ➢动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)
致病因素
血管内皮细胞凋亡过度 平滑肌细胞凋亡相对不足
细胞凋亡 20
➢细胞凋亡信号的转导(transduction)
❖死亡受体介导的凋亡通路 ❖线粒体介导的凋亡通路
由死亡受体非依赖的凋亡信号启动
21
❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、
凋亡诱导因素 缺氧及活性氧等
线粒体跨膜电位( ψm ) 线粒体内外膜间通透 性转换孔(PTP)开放 线粒体膜通透性增大
Inflammation
无炎症反应
炎症反应
4
细胞凋亡的生化改变
•内源性核酸内切酶的激活 •凋D亡NA蛋片白段酶化caspase的激活
DNA双链在核小体连接区被核酸内 切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍 数的片段。
5
染色质的基本结构
30nm
DNA片段长度 约为200bp
酶切点
核小体
6
细胞凋亡的生化改变
Bcl-2基因表达增加 P53基因突变或缺失
47
细胞凋亡不足 “该死的细胞没死” ➢肿瘤 ➢病毒感染性疾病
o凋亡促进基因的P53失活 o凋亡抑制基因bcl-2的过表达 o灭活ICE痘病毒产生ICE的抑制物
48
细胞凋亡过度 “不该死的细胞死了” ➢心血管疾病
•心肌缺血与缺血-再灌注损伤 心肌细胞凋亡的可能机制： o氧化应激 o缺血缺氧→死亡受体Fas表达显著上调 o缺氧→P53基因激活
强烈刺激
基因调控
有
形态变化 细胞皱缩，胞膜及细胞
器相对完整，核固缩
凋亡小体
有
无
细胞肿胀 细胞结构全面破坏
无
炎症反应
无
有
生化特点 主动过程,有新蛋白合成 被动过程,无新蛋白合成
DNA电泳 DNA片段化 电泳呈“梯”状条带
DNA片状不规则，电泳多 呈涂抹状
10
细胞凋亡异常与疾病
概述 细胞凋亡的过程与调控 细胞凋亡异常的发生机制 细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡与疾病的防治
(+)
钙稳态失衡
线粒体损伤
凋亡诱导因素 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
45
细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡不足 “该死的细胞没死” 细胞凋亡过度 “不该死的细胞死了” 细胞凋亡不足与过度并存
46
细胞凋亡不足 “该死的细胞没死” ➢肿瘤
细胞 癌变
增殖失控 凋亡抑制
肿瘤形成
•内源性核酸内切酶的激活 DNA片段化
DNA双链在核小体连接区被核酸内 切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍 数的片段。
电泳呈特征性的“梯”状条带(ladder pattern)
7
“梯”状条带 (ladder pattern)
坏死条带
8
细胞凋亡的生化改变:
•内源性核酸内切酶的激活 •凋亡蛋白酶caspase的激活
内源性核酸内切酶 凋亡蛋白酶caspases等
吞噬细胞凝集素的作用 血小板反应蛋白介导吞噬 磷脂酰丝氨酸受体的作用
38
细胞凋亡与疾病
概述 细胞凋亡的过程与调控 细胞凋亡异常的发生机制 细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡与疾病的防治
39
细胞凋亡异常发生机制
死亡受体的激活 氧化损伤 钙稳态失衡 线粒体损伤
14
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号
凋亡信号转导 ?
凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行
凋亡细胞的清除
15
➢细胞凋亡信号的转导(transduction)
❖死亡受体介导的凋亡通路 ❖线粒体介导的凋亡通路
16
❖死亡受体介导的凋亡通路
•死亡受体 --是一类通过与相应配体结合， 传递细胞凋亡信号的膜受体
配体：TNF-α、FasL、TRAIL等
•凝集素：识别细胞表面糖类 •Victronectin受体：由血小板反应蛋白介导 •磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸
37
小结：
凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
生理性凋亡信号 病理性凋亡信号
死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介导的凋亡通路
激活执行凋亡所需的 各种酶类
40
细胞凋亡异常发生机制
氧化损伤
电离辐射等
氧自由基
超氧阴离子（O2-·） 羟自由基（OH.）
过氧化氢（H2O2）等
生物大分子氧化损伤
氧化应激(oxidative stress)
41
氧化应激致细胞凋亡的机制: ➢损伤DNA，激活P53基因 ➢脂质过氧化作用损伤细胞膜 ➢引起钙稳态失衡及线粒体损伤 ➢激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶 ➢促进凋亡基因的表达
26
小结
死 亡 受 体 通 路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
线 粒 体 通 路
27
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号 凋亡信号转导
凋亡相关基因激活 ?
细胞凋亡的执行
凋亡细胞的清除
28
➢ 凋亡相关基因的激活
--凋亡相关基因按预定程序激活执 行凋亡所需的各种酶类
•内源性核酸内切酶
•凋亡蛋白酶Caspases
？ 凋亡启动因子释放
细胞凋亡
22
❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
23
❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
24
❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
25
➢细胞凋亡信号的转导(transduction)
❖死亡受体介导的凋亡通路 ❖线粒体介导的凋亡通路
诱因 较弱刺激，非随机发生
基因调控
有
形态变化
病理性,非特异性 强烈刺激，随机发生
无
3
细胞凋亡与坏死形态学改变的差别
•细胞皱缩 •出芽 •染色质边集
apoptosis
•核固缩或碎裂
•凋亡小体形成
necrosis
•细胞肿胀 •细胞结构 全面破坏
(apoptotsis body)
Apoptotsis body Release of intracellular contents
含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶
(cysteine -containing aspartate-specific protease)
o激活内源性核酸内切酶 o破坏DNA修复 o灭活凋亡抑制蛋白 o破坏细胞骨架
9
表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校
凋亡
坏死
性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性
诱因 较弱刺激
促进凋亡基因 双向调控基因 抑制凋亡基因
wtp53
C-myc
Bcl-2
Bax
Bcl-XL
31
•促凋亡基因
wtP53 “分子警察”
缺陷的DNA
wtP53
CIP表达
?
细胞阻滞
于G1期
修 复 成 功
修复失败
细胞周期
细胞凋亡
32
P53介导的凋亡反应模式
P53
Bax Bcl-2
线粒体
Fas DRS Bid
17
❖死亡受体介导的凋亡通路
18
❖死亡受体介导的凋亡通路
19
抗Fas抗体、免疫 细胞表面的FasL 及可溶性胞Fa外sL等 细胞膜
FasL
肿瘤坏死因子受体家族
Caspase-1
降解H1 组蛋白
神经鞘磷 脂酶活性
神经酰胺
Ca2+信 号系统
DNA暴露 激活蛋白激酶 酶切位点 caspases级联反应 核酸内切酶
细胞凋亡异常与疾病
概述 细胞凋亡的过程与调控 细胞凋亡异常的发生机制 细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡与疾病的防治
1
概述
细胞凋亡(apoptosis)
由体内外因素触发细胞内预存的死 亡程序而导致细胞死亡的过程。 ➢特点：
•细胞死亡的一种方式 •主动过程
2
表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校
凋亡
坏死
性质 生理性或病理性,特异性
11
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号
?
凋亡信号转导
凋亡相关基因激活
细胞凋亡的执行
凋亡细胞的清除
12
➢凋亡信号
生理性凋亡信号 ❖病激理素性或凋生亡长因信子号
13
病理性凋亡信号
诱导性因素
❖理化因素 射线、化疗药
❖微生物学因素 细菌、病毒
❖免疫性因素
粒酶
抑制性因素
ຫໍສະໝຸດ Baidu
❖化学促癌物质 佛波酯 ❖病毒 EB病毒
42
钙稳态失衡
TNF-α,抗CD3抗体等
胞内Ca2+浓度升高
•激活核酸内切酶 •激活谷氨酰胺转移酶 •促凋亡基因表达 •Ca2+使DNA易被切割
细胞凋亡
43
线粒体损伤
死 亡 受 体 通 路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
线 粒 体 通 路
44
细胞凋亡异常发生机制
死亡受体的激活
氧化损伤
可使肌动蛋白、纤维 连接蛋白和粘附蛋白
•组织型转谷氨酰胺酶 Ⅱ等交联形成僵硬不
溶的蛋白，凋亡小体
•需钙蛋白酶
参与酶的活化和膜的再塑
29
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
30
➢ 凋亡的调控基因
凋亡诱 导因素
信号 启动凋 转导 亡程序
凋亡
+
-
o抑制促凋亡性调节蛋白(Bax等)
o抑制caspases的激活
34
•双向调控基因 C-myc(癌基因)
对细胞凋亡具有双向调节作用
C-myc
增
凋
殖
有GF
无GF
亡
35
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行
凋亡细胞的清除 ?
36
➢凋亡细胞的清除
吞噬细胞受体对凋亡细胞识别 （凋亡细胞有死亡标记）
51
Cty C ATP
Apaf-1
Caspase-9
衔接子 Caspase-8,10
Caspase3,6,7 蛋白溶解 细胞凋亡
33
•抑制凋亡基因 Bcl-2
即B细胞淋巴瘤/白血病-2基因
(B cell lymphoma /leukemia-2， Bcl-2)
抗凋亡机制:
o抗氧化作用
o维持细胞钙稳态 o抑制线粒体释放促凋亡的蛋白
49
细胞凋亡过度 “不该死的细胞死了”
➢心血管疾病
•心肌缺血与缺血-再灌注损伤 •心力衰竭
➢神经元退行性疾病
•阿尔茨海默氏病 •帕金森氏病等
➢病毒感染
•HIV感染
•SARS冠状病毒感染
50
细胞凋亡不足与过度并存 ➢动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)
致病因素
血管内皮细胞凋亡过度 平滑肌细胞凋亡相对不足
细胞凋亡 20
➢细胞凋亡信号的转导(transduction)
❖死亡受体介导的凋亡通路 ❖线粒体介导的凋亡通路
由死亡受体非依赖的凋亡信号启动
21
❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、
凋亡诱导因素 缺氧及活性氧等
线粒体跨膜电位( ψm ) 线粒体内外膜间通透 性转换孔(PTP)开放 线粒体膜通透性增大
Inflammation
无炎症反应
炎症反应
4
细胞凋亡的生化改变
•内源性核酸内切酶的激活 •凋D亡NA蛋片白段酶化caspase的激活
DNA双链在核小体连接区被核酸内 切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍 数的片段。
5
染色质的基本结构
30nm
DNA片段长度 约为200bp
酶切点
核小体
6
细胞凋亡的生化改变
Bcl-2基因表达增加 P53基因突变或缺失
47
细胞凋亡不足 “该死的细胞没死” ➢肿瘤 ➢病毒感染性疾病
o凋亡促进基因的P53失活 o凋亡抑制基因bcl-2的过表达 o灭活ICE痘病毒产生ICE的抑制物
48
细胞凋亡过度 “不该死的细胞死了” ➢心血管疾病
•心肌缺血与缺血-再灌注损伤 心肌细胞凋亡的可能机制： o氧化应激 o缺血缺氧→死亡受体Fas表达显著上调 o缺氧→P53基因激活
强烈刺激
基因调控
有
形态变化 细胞皱缩，胞膜及细胞
器相对完整，核固缩
凋亡小体
有
无
细胞肿胀 细胞结构全面破坏
无
炎症反应
无
有
生化特点 主动过程,有新蛋白合成 被动过程,无新蛋白合成
DNA电泳 DNA片段化 电泳呈“梯”状条带
DNA片状不规则，电泳多 呈涂抹状
10
细胞凋亡异常与疾病
概述 细胞凋亡的过程与调控 细胞凋亡异常的发生机制 细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡与疾病的防治
(+)
钙稳态失衡
线粒体损伤
凋亡诱导因素 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
45
细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡不足 “该死的细胞没死” 细胞凋亡过度 “不该死的细胞死了” 细胞凋亡不足与过度并存
46
细胞凋亡不足 “该死的细胞没死” ➢肿瘤
细胞 癌变
增殖失控 凋亡抑制
肿瘤形成
•内源性核酸内切酶的激活 DNA片段化
DNA双链在核小体连接区被核酸内 切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍 数的片段。
电泳呈特征性的“梯”状条带(ladder pattern)
7
“梯”状条带 (ladder pattern)
坏死条带
8
细胞凋亡的生化改变:
•内源性核酸内切酶的激活 •凋亡蛋白酶caspase的激活
内源性核酸内切酶 凋亡蛋白酶caspases等
吞噬细胞凝集素的作用 血小板反应蛋白介导吞噬 磷脂酰丝氨酸受体的作用
38
细胞凋亡与疾病
概述 细胞凋亡的过程与调控 细胞凋亡异常的发生机制 细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡与疾病的防治
39
细胞凋亡异常发生机制
死亡受体的激活 氧化损伤 钙稳态失衡 线粒体损伤
14
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号
凋亡信号转导 ?
凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行
凋亡细胞的清除
15
➢细胞凋亡信号的转导(transduction)
❖死亡受体介导的凋亡通路 ❖线粒体介导的凋亡通路
16
❖死亡受体介导的凋亡通路
•死亡受体 --是一类通过与相应配体结合， 传递细胞凋亡信号的膜受体
配体：TNF-α、FasL、TRAIL等
•凝集素：识别细胞表面糖类 •Victronectin受体：由血小板反应蛋白介导 •磷脂酰丝氨酸受体：磷脂酰丝氨酸
37
小结：
凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
生理性凋亡信号 病理性凋亡信号
死亡受体介导的凋亡通路 线粒体介导的凋亡通路
激活执行凋亡所需的 各种酶类
40
细胞凋亡异常发生机制
氧化损伤
电离辐射等
氧自由基
超氧阴离子（O2-·） 羟自由基（OH.）
过氧化氢（H2O2）等
生物大分子氧化损伤
氧化应激(oxidative stress)
41
氧化应激致细胞凋亡的机制: ➢损伤DNA，激活P53基因 ➢脂质过氧化作用损伤细胞膜 ➢引起钙稳态失衡及线粒体损伤 ➢激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶 ➢促进凋亡基因的表达
26
小结
死 亡 受 体 通 路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
线 粒 体 通 路
27
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号 凋亡信号转导
凋亡相关基因激活 ?
细胞凋亡的执行
凋亡细胞的清除
28
➢ 凋亡相关基因的激活
--凋亡相关基因按预定程序激活执 行凋亡所需的各种酶类
•内源性核酸内切酶
•凋亡蛋白酶Caspases
？ 凋亡启动因子释放
细胞凋亡
22
❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
23
❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
24
❖线粒体介导的凋亡通路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
25
➢细胞凋亡信号的转导(transduction)
❖死亡受体介导的凋亡通路 ❖线粒体介导的凋亡通路
诱因 较弱刺激，非随机发生
基因调控
有
形态变化
病理性,非特异性 强烈刺激，随机发生
无
3
细胞凋亡与坏死形态学改变的差别
•细胞皱缩 •出芽 •染色质边集
apoptosis
•核固缩或碎裂
•凋亡小体形成
necrosis
•细胞肿胀 •细胞结构 全面破坏
(apoptotsis body)
Apoptotsis body Release of intracellular contents
含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶
(cysteine -containing aspartate-specific protease)
o激活内源性核酸内切酶 o破坏DNA修复 o灭活凋亡抑制蛋白 o破坏细胞骨架
9
表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校
凋亡
坏死
性质 生理性或病理性,特异性 病理性,非特异性
诱因 较弱刺激
促进凋亡基因 双向调控基因 抑制凋亡基因
wtp53
C-myc
Bcl-2
Bax
Bcl-XL
31
•促凋亡基因
wtP53 “分子警察”
缺陷的DNA
wtP53
CIP表达
?
细胞阻滞
于G1期
修 复 成 功
修复失败
细胞周期
细胞凋亡
32
P53介导的凋亡反应模式
P53
Bax Bcl-2
线粒体
Fas DRS Bid
17
❖死亡受体介导的凋亡通路
18
❖死亡受体介导的凋亡通路
19
抗Fas抗体、免疫 细胞表面的FasL 及可溶性胞Fa外sL等 细胞膜
FasL
肿瘤坏死因子受体家族
Caspase-1
降解H1 组蛋白
神经鞘磷 脂酶活性
神经酰胺
Ca2+信 号系统
DNA暴露 激活蛋白激酶 酶切位点 caspases级联反应 核酸内切酶
细胞凋亡异常与疾病
概述 细胞凋亡的过程与调控 细胞凋亡异常的发生机制 细胞凋亡失调与疾病 细胞凋亡与疾病的防治
1
概述
细胞凋亡(apoptosis)
由体内外因素触发细胞内预存的死 亡程序而导致细胞死亡的过程。 ➢特点：
•细胞死亡的一种方式 •主动过程
2
表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校
凋亡
坏死
性质 生理性或病理性,特异性
11
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号
?
凋亡信号转导
凋亡相关基因激活
细胞凋亡的执行
凋亡细胞的清除
12
➢凋亡信号
生理性凋亡信号 ❖病激理素性或凋生亡长因信子号
13
病理性凋亡信号
诱导性因素
❖理化因素 射线、化疗药
❖微生物学因素 细菌、病毒
❖免疫性因素
粒酶
抑制性因素
ຫໍສະໝຸດ Baidu
❖化学促癌物质 佛波酯 ❖病毒 EB病毒
42
钙稳态失衡
TNF-α,抗CD3抗体等
胞内Ca2+浓度升高
•激活核酸内切酶 •激活谷氨酰胺转移酶 •促凋亡基因表达 •Ca2+使DNA易被切割
细胞凋亡
43
线粒体损伤
死 亡 受 体 通 路
Ca2+ 、 NO、缺血、 缺氧及活性氧等
线 粒 体 通 路
44
细胞凋亡异常发生机制
死亡受体的激活
氧化损伤
可使肌动蛋白、纤维 连接蛋白和粘附蛋白
•组织型转谷氨酰胺酶 Ⅱ等交联形成僵硬不
溶的蛋白，凋亡小体
•需钙蛋白酶
参与酶的活化和膜的再塑
29
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行 凋亡细胞的清除
30
➢ 凋亡的调控基因
凋亡诱 导因素
信号 启动凋 转导 亡程序
凋亡
+
-
o抑制促凋亡性调节蛋白(Bax等)
o抑制caspases的激活
34
•双向调控基因 C-myc(癌基因)
对细胞凋亡具有双向调节作用
C-myc
增
凋
殖
有GF
无GF
亡
35
细胞凋亡的过程与调控
凋亡信号 凋亡信号转导 凋亡相关基因激活 细胞凋亡的执行
凋亡细胞的清除 ?
36
➢凋亡细胞的清除
吞噬细胞受体对凋亡细胞识别 （凋亡细胞有死亡标记）