生物药剂学与药物动力学-第四章 药物的分布

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ห้องสมุดไป่ตู้21
药物的血浆蛋白结合是影响体内分布的 重要因素
药物和体内蛋白多通过H键和范德华力反 应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药 物-蛋白结合 （drug-protein binding，dpb）
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人体血浆中有6％～8％的蛋白质，共60 多种，其中与dpb（药物-蛋白结合）有 关的主要有三种
白蛋白：60% 结合α大1-多酸性数糖酸蛋性白-药AG物P 和
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主要通过类脂质屏障和管壁膜孔
膜孔在转运过程中有重要作用，水溶小 分子多由其通过
膜孔的大小数目及面积对膜通透性影响 重大
【例】肝窦
“窦”：管壁缺口→肝窦、孔径大通透性好，
药物容易进入肝脏；而脑部组织血管内壁致密
，间隙少，通透性差，水溶性药物及极性药物
很难进入；肠道和肾毛细血管壁允许低分子量
水溶性药物透过
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药物相互作用的影响
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注意： 当一种药物具有较大的分布容积时，此 药物排除就慢，比那些不能分不到深部 组织中的药物药效要强，毒性也越大。
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血流量丰富的组织器官中药物的分布迅 速而且数量更多
【例】再分布现象 静脉注射麻醉药硫喷妥钠， 首先分布到血流量大的脑 组织发挥作用，随后由于 其脂溶性高又向血流量少 的脂肪组织转移，以致病 人迅速苏醒 A
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第一节 概述
药物从给药部位吸收进入血液循环后，由 循环系统运送至体内各脏器、组织、体液 和细胞的转运过程，称为药物的分布。
药物吸收 血液 脏器、组织 疗效
靶器官、靶组织
毒副作用
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药物分布的特点
分布是一个与吸收、代谢、排泄有关的 一个非均匀过程 分布与药物定时、定位、作用方式、作 用强度有关，从而影响药物的有效性与 安全性 分布过程可能较快，亦可能较慢 分布后小部分药物与受体特异性结合发 挥作用
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表观分布容积V与药物实际分布V＇的关系
如果药物分布时不与血浆蛋白或组织结合，那么 它们将浓度均匀的分布于体液中，此时V=V＇ 不同药物V的下限0.041L/kg（相当于血浆容积）， 而上限可超过20L/kg
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（1）药物不与血浆蛋白、组织结合， V = 真实的分布容积
如：均匀分布特征药物：安替比林=36L
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二、组织分布与化学结构
药物化学结构中，可能由于某些基团的不 同，影响药物的脂溶性、空间立体构型及 与受体的亲和力，最终使得跨膜转运、组 织分布、作用靶点发生明显的改变 【例】戊巴比妥与硫喷妥仅是2-C上 “=C=O”与“=C=S”差异，使硫喷妥对脂 肪组织亲合力大，易过血脑屏障，作用迅 速、短暂
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一、组织分布与药效
分布速度越快，起效越快；药物和作用 部位的亲和力越强，药效就越持久 只有游离药物才能向各组织器官分布
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药物从血液向组织器官分布的速度除了 与药物的理化性质有关，主要取决于组 织器官的血流速度和组织器官部位的血 管通透性 药物在作用部位的滞留时间与药物和组 织的亲和力、肝脏代谢或肾脏、胆汁的 排泄有关 药物在靶细胞的有效浓度与受体的结合 有关
第四章 药物的分布
江苏大学药学院药剂系 戈延茹
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第四章 药物分布
要求：
1.掌握药物分布过程及其影响因素。 2.掌握表观分布容积、蓄积的概念及重要意义。 3.熟悉淋巴系统的基本结构，药物从血液、组织 间隙等向淋巴系统的转运过程及影响因素 4.了解脑内转运、胎盘物质交换、红细胞内分布 和脂肪组织内分布的主要影响因素 5.了解微粒给药系统在体内的分布特性及其影响 因素对新制剂设计的指导意义
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四、表观分布容积
表观分布容积（apparent volume of distribution，V）：指在药物充分分布 的假设前提下，体内全部药物按血中同 样浓度溶解时所需的体液总容积。
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注意：
V是药动学上的一个重要参数，实质是体 内药量D与全血中药物浓度C的比例常数：
V = D（X）/C V不是体内含药物的真实容积，没有生理 学意义 其与药物在组织中分布密切相关，是评价 体内分布的重要指标 单位通常为L或L/kg
（2）药物 + 血浆蛋白结合 V 真实的分布容积
如：水溶性好或血浆蛋白结合率高的药物：水杨酸，青霉 素等C血＞C组,它们大部分药物存在于血浆中，因而V值 通常较小，大约为0.15~0.30L/Kg，伊文思蓝=2.5L
（3）药物 + 组织结合， V 真实的分布容积
如：脂溶性高的或组织亲合力强的药物：地高辛等，C血＜ C组，它们大部分将分布于组织中，因而V值较大（600L）
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血流量低、蓄积慢 但移除也慢
药物或活性代谢物 大量的对乙酰氨基酚
毒性
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一旦药物在脂肪组织中蓄积，移出的速度 也较慢 有些药物能通过与蛋白质或其他大分子物 质结合而在组织中蓄积
如地高辛可与心脏组织蛋白结合 心脏是血清的60倍 氯丙嗪能与皮肤和眼睛中的黑色素结合，服用药物后可 出现视网膜色素症 四环素可与钙生成不溶性络合物，滞留在小儿新生成的 牙齿和骨骼中，从而导致新生儿骨骼生长抑制及牙齿变 色和畸形
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五、研究体内分布的方法
静态方法 ：给药后定期处死，取出待考 察脏器组织，测定分析 动态方法：给药后取血（血液测定）或 采用同位素跟踪标记法测定
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第二节 影响药物分布的因素
血液循环对分布的影响
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毛细血管壁以及组织细胞膜通透性对分
布的影响
B
药物与血浆蛋白结合率的影响 C
药物理化性质的影响
D
药物与组织亲合力的影响
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三、药物分布与蓄积
药物分布至作用部位后，除了与靶组织特 异性结合，还能与一些药理作用无关的细 胞内高分子物质、细胞内颗粒、脂肪成分 等产生特异性结合，使之在局部滞留 蓄积（accumulation）：当药物对某一组 织有特殊亲和性时，连续使用该药物，组 织中的药物浓度有逐渐升高的趋势，这种 现象叫蓄积
部分手碱术性或肾药功物能（衰竭青A霉GP升素高类）※
血浆蛋白 α1-酸性糖蛋白：碱性和中性药物（普萘洛尔）
脂蛋白：碱性和中性药物
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结合蛋白与体内分布
dpb不能透过管壁向组织转运，只有游离 型可以转运 组织液中的总浓度与血管内游离型相似 总浓度不只与游离型药物浓度有关，亦 与药物和组织结合程度有关 dpb是可逆平衡，有饱合现象，游离型与 结合型药物保持动态平衡，因而从某种 意义上dpb是药物“贮库”