雷公藤不良反应及其配伍减毒增效研究进展

雷公藤不良反应及其配伍减毒增效研究进展

目前，雷公藤不良反应临床主要表现在消化、生殖、血液、心血管、神经、免疫等系统，本文收集整理近几年来国内外报道的雷公藤不良反应与配伍研究，并对其进行归纳总结。笔者认为，尽管迄今对雷公藤的毒性机制研究和配伍减毒增效研究已取得了一定成就，但研究尚不够深入、全面，需要以现代科学技术为支撑，多途径、多层次、多靶点的研究其分子作用机制，全面、深入地阐释其配伍减毒的机理。

标签：雷公藤；毒性机制；减毒增效；综述

雷公藤Tripterygium wilfrdii Hook.f.系卫矛科雷公藤全株或去皮木质部的藤本植物，又名断肠草、黄藤木、黄藤根等，其味苦、辛，性寒，有大毒，归肝、肾经，具有清热解毒、祛风除湿、舒筋活血通络、消肿止痛、杀虫止痒功效。研究表明，雷公藤具有抗炎、抗肿瘤、免疫调节及抗生育等多种生物活性[1-5]，对类风湿关节炎、肾小球肾炎、红斑狼疮等自身免疫性疾病具有较好的治疗效果[6]。随着研究的不断深入，雷公藤的不良反应报道越来越多，主要表现在消化、生殖、血液、神经、免疫等系统。目前，国内从中药配伍对抗雷公藤不良反应的研究相对较多，但相关机制涉及较少；国外研究雷公藤毒性作用的文献较多，但减毒方面的文献相对较少。笔者现从雷公藤的不良反应表现、分子机制研究及中西药配伍减毒增效方面作一综述，以期为相关研究提供参考。

1 雷公藤的不良反应

1.1 消化系统

雷公藤在临床应用中致消化系统的不良反应发生率较高，其损害在正常剂量范围内即可发生，多表现为恶心呕吐、腹痛腹泻、纳差、腹胀等，但一般停药后恢复良好。

对雷公藤甲素诱导肝细胞L-02凋亡的机制研究表明，雷公藤甲素可以抑制L-02细胞的存活，通过激活线粒体凋亡途径促进L-02细胞凋亡，下调Bcl-2与

Bax比率，促进细胞色素C（Cyt-C）释放，诱导活性氧（ROS）生成，进一步破坏线粒体膜，增加Cyt-C的释放，激活半胱氨酸蛋白酶（Caspase）-9和Caspase-3介导的细胞凋亡通路，最终诱导细胞凋亡[7]。同时，雷公藤体外诱导L-02细胞凋亡的机制与雷公藤甲素上调经线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅲ产生的ROS有关，亦可能与Bcl-2与线粒体中Cyt-C表达下调和p53、Bax与胞浆中Cyt-C 表达上调有关[8]。

潘氏等[9]对75例雷公藤的不良反应进行分析，结果消化系统的不良反应有9例，主要为消化道症状，肾毒性不良反应有10例。任氏等[10]观察了不同剂量雷公藤多苷治疗类风湿性关节炎、肾病综合征、紫癜性肾炎所致肝损伤的发生率，

发现小剂量雷公藤多苷肝损伤小，大剂量不良反应大，故建议临床应用应从小剂量开始，并定期检查肝肾功能，及时加用保肝药物降低不良反应的发生率。

1.2 生殖系统

雷公藤临床不良反应事件中生殖系统最为严重，女性患者主要表现为月经减少、闭经、卵巢早衰，男性患者主要表现为精子活力降低、数目减少、睾丸体积缩小、性欲减退；长时间用药使男性不育、女性闭经。

有关雷公藤对雄性生殖系统的睾丸组织产生毒性的分子机制显示，其毒性与阻碍睾丸组织微循环有关，雷公藤甲素可抑制睾丸组织原型内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的表达；在对睾丸组织标志酶方面，雷公藤能显著降低睾丸中酸性磷酸酶（ACP）、透明质酸酶（HAase）的活性，进而影响精子获能和受精过程[11]。总之，雷公藤对雄性动物的不良反应主要表现为附睾尾内未成熟精子率及畸形精子率升高，睾丸和附睾的脏脑系数减小及发生明显病理学变化，其毒性机制与降低卵泡生成激素（FSH）、黄体生成激素（LH）和睾酮（T）的分泌有关。对雌性动物的不良反应主要表现为动情周期紊乱、卵巢和子宫发生明显的病理变化，其毒性机制可能与降低FSH、LH、雌二醇（E2）和孕酮（P）的分泌有关[12]。

赵氏[13]分析了雷公藤多苷片不良反应182例，结果生殖系统不良反应发生率为9.8%。付氏[14]在对雌性大鼠分别用雷公藤多苷40 mg/（kg·d）连续灌胃10周，免疫组化法检测血清内皮抑素、血管内皮生长因子（VEGF）及其受体Flk-1。染色显示后与模型组比较，卵巢血管中抑制血管生成的内皮抑素表达显著升高，VEGF及其受体Flk-1表达显著降低，卵巢血管横截面积变小，血管壁厚度面积比增大，推断雷公藤多苷可造成大鼠卵巢血管生成障碍，血液供应减少，导致卵泡发育障碍，影响卵巢功能。

1.3 血液系统

雷公藤对造血系统的不良反应主要表现为白细胞、红细胞、血小板和全血细胞减少，偶见弥漫性血管内凝血和再生障碍性贫血，以粒细胞减少最为常见[15]。近些年对雷公藤血液系统毒性机制研究相对较少，只有少数药理实验方面相关报道。孔氏等[16]观察了连续4周给予雷公藤提取物后的大鼠的体质量及血液生化学指标的变化，发现其白细胞计数、血红蛋白都有降低，表明雷公藤对血液系统有一定的损害。

1.4 心血管系统

雷公藤对心脏毒性的症状主要是胸闷、心悸和心律失常，甚至可出现心源性休克，并可危及生命。

白氏等[17]发现雷公藤提取物在137～550 mg/kg剂量范围内灌胃给药后对大鼠心脏有急性损伤作用，且给药剂量越大，损伤越明显，同时血钾降低可能为心脏急性损伤的原因之一。李氏等[18]研究了Beagle犬在雷公藤多苷急性中毒时

对心血管系统的影响中分别用60、120 mg/kg雷公藤多苷灌胃3只Beagle犬，同时采用遥测系统连续监测心电图和血压。结果Beagle犬心电图出现鱼钩样ST段或T波明显压低，且血压下降，血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）、肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）和肌钙蛋白T（TnT）水平升高，其中1只死亡，组织病理学检查示其心内膜下出血和多灶性心肌细胞坏死。1.5 泌尿系统

在雷公藤导致的多器官毒性反应中，约有30%的患者出现肾损伤，主要临床症状为少尿或无尿、蛋白尿、血尿、氮质血症、酸中毒等，甚至出现肾衰竭而死亡。氧化应激反应被认为是药物产生肾毒性的一个重要因素。同样，雷公藤可以在大鼠的肾脏产生氧化应激反应，从而导致肾脏损伤[19]。

舒氏等[20]研究表明，给予大鼠雷公藤内酯醇药物后，肾脏中的死亡受体Fas 及其配体FasL表达数目呈递增趋势，两者结合可致表达Fas的细胞衰亡，肾脏中的Cyt-C由线粒体转入细胞浆后激活相应的细胞凋亡内源性通路，从而诱导细胞凋亡。

1.6 神经系统

雷公藤对神经系统有一定的损害作用，毒副反应主要为中枢神经系统损伤，表现为头晕、乏力、肌肉酸痛、四肢麻木、抽搐及烦躁等，有的引起周围神经炎与不宁腿综合征。

多种中枢神经系统性的疾病均可伴有炎症过程，如脑外伤、缺血缺氧及帕金森病、老年性痴呆、艾滋病痴呆综合征等神经退行性疾病。环氧化酶2（COX-2）可由多种因子（如激素、生长因子、活性氧族及炎性分子等）诱导产生。脑外伤及多种慢性神经退行性病都可导致COX-2的表达及其活性增强。由海马区域注射脂多糖诱导为模型的研究表明，雷公藤甲素对中枢神经系统中脂多糖诱导的COX-2和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达有明显的抑制作用[21]。

2 雷公藤配伍减毒增效研究

2.1 与中药配伍

2.1.1 降低生殖毒性现代药理研究表明雷公藤对生殖系统的影响较为广泛。对肾病雌性大鼠生殖系统影响研究显示，中药配伍雷公藤能够升高孕激素和雌激素水平，促进卵泡发育，保护卵巢功能。有报道建立了大鼠肾病综合征模型，分别按照雷公藤60 g、制何首乌39.2 g、黄芪49 g、当归19.6 g、甘草19.6 g、金钱草68.6 g比例配伍，分组为全方组、雷公藤组、雷何组、雷归组、雷芪组、雷金组、雷甘组，以大鼠P、FSH、LH为考察指标，比较了各配伍组对雌性大鼠生殖系统的影响。结果全方组、雷归组、雷甘组均可不同程度升高P水平，降低FSH、LH，3组均能对抗雷公藤所致肾病雌鼠生殖毒性[22]。

2.1.2 降低胃肠道毒性近年来的临床研究表明，甘草可使小鼠脾、胸腺的质量增加且能增强免疫系统功能，对抗糖皮质激素引起的胸腺萎缩，甘草在临床上