ICH-Q3D元素杂质指导原则知识讲解
ICHQ3D理解和学习
ICHQ3D理解和学习（⼀）元素分类根据元素的毒性（PDE 值）及其在药品中出现的可能性，本指南包含的元素可分为3类。
出现的可能性来⾃于以下⼏个因素：在制药过程中使⽤的可能性，在制药过程所⽤物料中和其它元素杂质共⽣的可能性，以及元素的表观天然丰度和环境分布。
出现的可能性将决定是否需要进⾏风险评估。
分类1的元素杂质，都要进⾏评估；分类2A 的元素杂质也需要进⾏风险评估；分类2B 的元素杂质，除⾮原料药、辅料或其它药品成分的⽣产中有意添加，否则不⽤评估；分类3的元素杂质，对于⼝服相对安全，除⾮有意添加，否则不需评估，但对于注射和吸⼊给药产品，在风险评估过程中应对含有此类元素杂质的可能性进⾏评估，除⾮给药途径的特定PDE 值⾼于500µg/天。
分类元素说明分类1元素砷（As ）、铬（Cd ）、汞（Hg ）和铅（Pb ）元素砷（As ）、铬（Cd ）、汞（Hg ）和铅（Pb ）是⼈体毒素，在药品⽣产中禁⽤或限制使⽤。
它们出现在药品中通常是来⾃常见物料的使⽤（如：矿物质辅料）。
由于它们的独特性质，这四种元素在所有元素杂质的潜在来源以及给药途径的风险评估中都应进⾏评估。
风险评估的结果将确定那些可能需要额外的控制的组分，在某些情况下额外的控制可能包括对分类1中元素进⾏检测。
并不是所有成分都需要检测分类1中的元素杂质，仅当风险评估确定需要进⾏恰当的控制以确保满⾜PDE 值时才实施检测。
分类2这类元素通常被认为是给药途径依赖型的⼈体毒素。
基于它们出现于药品中的相分类2这类元素通常被认为是给药途径依赖型的⼈体毒素。
基于它们出现于药品中的相对可能性，可进⼀步分成2A和2B亚类。
分类2A Co、Ni、V元素出现在药品中的相对可能性较⾼，需包含所有元素杂质的潜在来源以及给药途径（标明的）的风险评估。
分类2B Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl 元素丰度较低以及与其它物料潜在共⽣的可能性较低，其出现在药品中的概率较低。
ICH Q D元素杂质指导原则
4. 元素分级
Table 4.1 元素分级汇总
分级
元素杂质
是否进行风险评价
Class 1
As、Pb、Cd、Hg
是
Class 2A Class 2B Class 3 Class 4
V、Mo、Se、Co
Ag、Au、Tl、Pd、Pt、Ir、 Os、Rh、Ru
5. 元素杂质的评价与控制
5.3 潜在元素杂质的鉴别
5.3.1 Class 1元素杂质 基于元素的内在毒性，进行安全性评价时应包含Class 1中 所有元素杂质。对该类杂质元素的任何可能的潜在来源应 进行评价，以明确其转移引入药品的可能性。
部分而刻意加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性 制剂和注射剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行 风险评价
4. 元素分级
Class 4
依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立 PDE标准
元素： Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、Zn（锌）、K （钾）、Ca（钙）、Na（钠）、Mn（锰）、Mg（镁） 、W（钨）
2. 适用范围
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
Table A.2.1. 元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
级别
1 1 1 1 2A 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B
【全文】元素杂质指导原则-PPT
吸入性制剂 PDE, µg/day
1、0 1、4 1、4 1、4
69 340 2、9 13 25 6、0 22 64
3、 元素杂质的安全性评价
说明: 锇(Os)、铱(Rh)、钌(Ru)、铑(Ir)等杂质元素,因无充分的数 据进行安全性评价,无法建立任何一种给药途径的PDE标准 。但由于其性质与铂(Pt)极其相似,遂参考铂元素的PDE标 准。
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得,公开数据主要来源包括:科学期刊、政府研究报告、适 用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究评 估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量( Permitted Daily Exposure,PDE)标准并给予指导。
Rh(铑)、Ag(银)、Ru(钌) 说明:只有当这些元素刻意添加到原料生产过程时才需要评
价其潜在来源
4、 元素分级
Class 3
依据:口服毒性低,其他给药途径需考察 元素: Sb(锑)、Ba(钡)、Li(锂)、Cr(铬)、Cu(铜)、Sn(锡)、
Ni(镍) 说明:关于口服给药的制剂,除非该类元素作为原料的一部分
4、 元素分级
Class 2A
依据:具有较高的自然丰度 元素: V(钒)、Mo(钼)、Se(硒)、Co(钴) 说明:由于这些元素具有较高的自然丰度,需要对所有潜在来
源和给药途径进行评价
4、 元素分级
Class 2B
依据:刻意添加 元素:Au(金)、Tl(铊)、Pd(钯)、Pt(铂)、Ir(铱)、Os(锇)、
Table A、2、1、 元素杂质PDE标准(每日允许暴露量)
ICHQD元素杂质指导原则
ICHQD元素杂质指导原则ICH QD是指国际药品注册协调委员会（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）制定的一系列关于药物杂质的指导原则。
其中，ICH QD元素杂质指导原则是针对药物产品中可能存在的元素杂质问题制定的。
元素杂质是指药物产品中存在的非活性物质，通常是由原料药品的生产过程或者药物制剂的存储条件引入的。
这些元素杂质可能来自于原料、辅料、催化剂、溶剂、容器或包装材料等，其存在可能会对药物产品的安全性和质量造成影响。
因此，ICHQD元素杂质指导原则的制定旨在保证药物产品中元素杂质的合理控制，确保药物的安全性和有效性。
ICHQD元素杂质指导原则主要包括以下几个方面内容：首先，原料的选择和控制。
原料的选择应基于其质量、纯度和对元素杂质的抗原和残留的潜在性。
原料应当经过严格的筛选和测试，以确保其符合元素杂质的限制要求。
其次，生产过程中的控制。
生产过程中的各个步骤应当严格控制，以确保元素杂质的产生量最小化。
此外，ICHQD元素杂质指导原则还包括对容器和包装材料的要求。
容器和包装材料中的元素杂质可能通过迁移等方式进入药物产品中，因此对其进行合理的选择和控制也是十分重要的。
此外，指导原则还强调了对药物产品的稳定性的要求，稳定性研究应当包括元素杂质的评估。
另外，该指导原则还要求在药物注册申请中提供与元素杂质相关的信息，以便相关部门能够对药物产品的安全性和有效性进行评估。
在执行ICHQD元素杂质指导原则时，需要进行相关的实验研究并建立相关的指标和限制要求。
这些指标和限制要求可以根据不同药物产品的特性和用途来确定，以确保药物产品中元素杂质的合理控制。
此外，还需要建立合适的监测和检测方法，以确保对元素杂质的有效监测和控制。
总结来说，ICHQD元素杂质指导原则的目标是确保药物产品中元素杂质的合理控制，从而保证药物的质量和安全性。
元素杂质控制策略-Q3D解读
江苏恒瑞医药股份有限公司
13
国际事务部QA 韩斌QA 韩斌QA 韩
生物技术产品的考虑
2020/12/10
生物技术药物是指采用DNA重组技术或其他创新生物技术生产的
治疗药物。如:细胞因子、纤溶酶原激活剂、重组血浆因子、生 长因子、融合蛋白、受体、疫苗和单抗、干细胞治疗技术等。
江苏恒瑞医药股份有限公司
ICH Q3D元素杂质是控制新制剂（药用产品）中元素杂质的质量指南，并为口服、注射和 吸入给药的制剂制定了24种元素杂质（EI）的允许日暴露量（PDEs）。此外，Q3D还提 供了如何为通过其他给药途径的制剂制定元素的可接受水平提供指导。
Q3D在持续维护过程中，维护程序适用于Q3D元素杂质指南的修订。这些变化包括：对于 新的元素杂质（EI）/给药途径纳入到允许日暴露量（PDE），并在有元素新的毒理数据 时，修订Q3D中已有的元素的PDE。
2020/12/10
江苏恒瑞医药股份有限公司
7
国际事务部QA 韩斌QA 韩斌QA 韩
3. 已采纳的监管机构
2020/12/10
江苏恒瑞医药股份有限公司
8
国际事务部QA 韩斌QA 韩斌QA 韩
4. Q3D的主要内容
1. Introduction简介 2. Scope范围 3. Safety Assessment of Potential Elemental Impurities潜在元素杂质的安全评估
2.Q3D重点关注哪些元素杂质？如何分类？
分类基于：毒性；引入制剂的可能性大小 在药品生产中使用概率 用于药品生产物料中的共生 自然界丰度和环境分布 自然丰度≤百万分之一Si
Q3D提供了在风险评估中应包含的元素杂质的建议。 在对制剂中元素杂质进行风险评估时，应根据给药途径 考虑所有来源。
【中文版】Q3D(R2)元素杂质指导原则
人用药品注册技术要求国际协调会ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)最终版2022年4月26日通过根据ICH进程，本指导原则由相应的ICH专家工作组提出，并提交给监管机构征求过意见。
在ICH进程第4阶段，最终草案推荐给ICH监管机构采用。
Q3D (R2)文件历史法律声明：本文件受到版权保护，除了ICH标志以外，可以持公共许可证使用、翻印、合并至其他著作中、改编、调整、翻译或传播，前提是文件中的ICH 版权在任何时候均被承认。
如果对文件进行改编、调整或翻译，必须采取合理措施来明确标明、区分或确认所作的变更或所依据的原始文件。
应避免留下“原始文件改编、调整或翻译已经获得ICH 批准或支持”的印象。
文件应照现在的样子提供，不应附带任何保证。
ICH或原文件的作者在任何情况下均不对索赔、损失或使用本文件所产生的其他责任负责。
上述准许不适用于由第三方提供的内容。
因此，对于版权归属第三方的文件，必须征得版权所有人的翻印许可。
ICH协调指导原则元素杂质指导原则Q3D(R2)ICH协调指导原则目录1. 前言 (1)2. 范围 (1)3. 潜在元素杂质的安全性评估 (2)3.1 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质的安全性评估原则 (2)3.2 其他给药途径 (3)3.3 元素杂质水平高于既定PDE值的论证 (3)3.4 注射剂 (4)4. 元素分类 (4)5. 元素杂质的风险评估和控制 (6)5.1 总则 (6)5.2 元素杂质的潜在来源 (6)5.3 潜在元素杂质的识别 (7)5.4 风险评估建议考虑的元素 (9)5.5 评估 (9)5.6 风险评估过程总结 (10)5.7 生物制品的特殊考虑 (11)6. 元素杂质的控制 (11)7. PDE值与浓度限度的相互转换 (12)8. 形态和其他考虑 (14)9. 分析方法 (14)10. 生命周期管理 (14)词汇表 (16)参考文献 (21)附录1：建立暴露限度的方法 (22)附录2：元素杂质的既定PDE值 (26)附录3：各元素的安全性评估 (28)附录4：举例 (84)附录5：皮肤和透皮给药途径的元素杂质的限度 (91)元素杂质指导原则Q3D（R2）1. 前言药品中的元素杂质有多种来源；它们可能是在合成中有意添加的催化剂的残留，也可能是实际存在的杂质（如：与生产设备或包装系统相互作用产生的杂质或药品各个组分中存在的杂质）。
元素杂质控制策略-Q3D解读
国际事务部QA 韩斌QA 韩斌QA 韩
5. ICH Q3D针对实施采取的培训
因Q3D指南实施方法的复杂性，2014年10月，ICH指导委员会专门批准成立了 Q3D实施工作组（IWG），制定综合培训计划和支持性文件，以确保行业和监 管机构的适当解释和有效利用，以便在全球范围内协调一致地顺利实施Q3D。
2020/12/10
江苏恒瑞医药股份有限公司
6
国际事务部QA 韩斌QA 韩斌QA 韩
2. Q3D的工作进程
已上市制剂在Q3D公布（2014 年12月16日）的36月后执行
Q3D指南已于2014年12月进入ICH第4步流程，现在处于第5步贯彻实施阶段。
Q3D提供了在制剂和成分中定性和定量地限制金属杂质的全球策略。是对现有的Q3A指南 将杂质分类为有机（Q3A、Q3B、M7）、无机（Q3D）和残留溶剂（Q3C）的补充。
Q3D（R1）修订的皮肤和透皮给药途径的PDEs（step1）：用在皮肤及其附属物（如头 发，指甲）上的产品是尚未建立元素PDE的最大领域。2016年9月，ICH管理委员会批准 修订ICH Q3D概念文件，必要的情况下，将皮肤和透皮给药途径的PDE纳入继续协调的 进程。这导致建立专家工作组（EWG），为皮肤和经皮给药途径开发Q3D指南中包含的 所有24个元素的PDE。
3.1 Principles of the Safety Assessment安全评估的原则 3.2 Other Routes of Administration 其它给药途径 3.3 Justification for Elemental Impurity Levels Higher than an Established PDE元素杂质水平
2020/12/10
ICH Q3D：元素杂质指导原则
ICH Q3D 元素杂质指导原则国家药品监督管理局药品审评中心2020年11月28日1Q3DQ3D （R1）（有效版本）Q3D （R2）（征求意见稿）2014.11•2016.06 新上市 •2017.12 已上市欧美日等国家和地区新药和仿制药上市申请以及已上市药品均已实施Q3D•纠正Cd 吸入途径PDE 2μg/ml→3μg/ml•增加皮肤途径PDE•修订Au 各论•修订Ag 各论•纠正Ni 吸入途径PDE2019.03 2020.09•计划2021.07 Step 4来源：ICH 网站2017.6 中国加入ICH2020.1 NMPA发布适用11个ICH指导原则的公告（2020年第7号）2来源：NMPA网站1来源：ICH Q3D （R1）3. 安全性评估1. 引言2. 范围 4. 元素分类5. 风险评估和风险控制6. 元素杂质的控制7. PDE 值与浓度限度转换 8. 形态和其他考虑 9. 分析方法10.生命周期管理药品中元素杂质有多种来源三部分内容•评估元素杂质毒性数据•每种元素每日允许暴露量（PDE ）•运用基于风险的方法控制41. 引言来源：ICH Q3D （R1）元素杂质需要被控制在可接受限度范围内✓安全角度：没有超过PDE ，不必收紧限度✓质量角度：•影响药品其他质量属性，控制更低水平 •较高PDE 值元素，考虑其他限度采用ICH Q9风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质思考题？适用范围•新药（New finished drug products）•仿制药（New drug products containing existing drug substance）•纯化蛋白和多肽及其衍生物、偶联物•化学合成多肽、寡核苷酸、寡糖不适用范围•植物药、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA产品、过敏原提取物、细胞、全血、血细胞成份或血液衍生物•非体循环透析液（dialysatesolutions not intended forsystemic circulation）•药品中起治疗作用的元素（elements that are intentionally includedin the drug products fortherapeutic benefit）•基因、细胞和组织等先进治疗药品•临床研究阶段的药品52. 范围过渡期•颁布36个月内已上市药品暂不实施（Application of Q3D to existingproducts is not expected prior to 36months after publication of theguideline by ICH）来源：ICH Q3D（R1）6来源：ICH Q3D （R1）Modifying factors 剂量/用量 安全性评估风险评估和控制策略实测值或预测值公认安全性数据PDE可接受限度控制措施新元素新给药途径Modifying Factor: An individual factor determined by professional judgment of a toxicologist and applied to bioassay data to relate that data to human safety.(ICH Q3C) 校正因子由毒理学家确定，建立试验数据与安全性的关系Permitted Daily Exposure （PDE ）: The maximum acceptable intake of elemental impurity in pharmaceutical products per day 每日允许暴露量Permitted Concentrations ：可接受限度药品中元素可能氧化态人体暴露和安全性数据最相关动物研究相关给药途径5相关终点安全性数据的选择•公认安全性数据：如科学杂志、政府研究报告、国际标准、地区性研究报告等•选择顺序•可以选用来自食物、水、空气和职业暴露的数据•一般用最长时间动物研究建立PDE；若短期动物研究最相关，也可以采用•在吸入给药研究中优选可溶性盐的数据，而不是颗粒的数据；根据局部（呼吸系统）或全身毒性数据，建立吸入PDE•统一用24h+7day暴露量来计算PDE7来源：ICH Q3D（R1）有充分的安全性数据8来源：ICH Q3D （R1）• 毒理学参数：NOEL 、NOAEL 、LOEL 、LOAEL• 50kg• 不同物种系数人1、犬2、兔2.5、猴3、大鼠5、小鼠12、其他动物10• 个体差异系数10• 短期毒性研究系数持续一半生命周期及涵盖全部器官形成1持续时间较短10• 严重毒性系数与母体相关胎儿毒性1，无关胎儿毒性5 与母体相关致畸作用5，无关致畸作用10• 毒理学参数系数缺乏充分的安全性数据•根据口服生物利用度选择校正因子•用口服PDE 和校正因子推算注射/吸入途径PDE•缺乏口服生物利用度数据，校正因子以100计9来源：ICH Q3D （R1）口服生物利用度校正因子 ＜1% 100 1%~50% 10 50%~90%2≥90% 13. 安全性评估其他给药途径✓启动点：口服、注射、吸入PDE✓评估是否产生局部作用•产生局部作用：校正•不产生局部作用：不校正•注意选择与拟定给药途径相关的毒性终点✓对拟定给药途径的生物利用度进行评估并比较Class 1•As、Cd、Hg、Pb4. 元素分类Class 2✓Class 2A•Co、Ni、V✓Class 2B•Ag、Au、Ir、Os、Pd、Pt、Rh、Ru、Se、Tl Class 3•Ba、Cr、Cu、Li、Mo、Sb、Sn其他元素•Fe、B、W、Zn、K、Ca、Na、Zr、Mn、Mg •Al•W风险评估三步骤识别药品中已知和潜在元素杂质来源确定药品中元素杂质实测值或预测值，并与PDE比较总结和记录风险评估。
元素杂质指导原则详解演示文稿
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
元素杂质指导原则详解演示文 稿
优选元素杂质指导原则
1. 背景介绍
1. 背景介绍
ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。
ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂 质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以 进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为 基础建立以上两种给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂 质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制 剂及其衍生制剂进行PDE标准研究
ICH Q3D元素杂质指导原则
Class 2
该类杂质毒性的大小与药物制剂的给药途径有关。 该分类中某些元素，很少以杂质的形式出现在药品辅料中， 因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在 药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。 将该类元素进一步分级为Class 2A和Class 2B，以确定何时 有必要进行风险评价？何时该类杂质的作用可忽略不计？
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。 通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。 元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
ICH Q3D：元素杂质指导原则
Guideline for Elemental Impurities
1
背景介绍 2 3 适用范围 元素杂质的安全性评价
内 容
4
5
元素分级
元素杂质的评价与控制
1. 背景介绍
1. 背景介绍
ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。 ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。 Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
元素杂质指导原则
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。
注射剂 PDE µg/day
15 6.0 4.0 5.0 5.0 180 85 12 35 130 10 10
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.9 3.4 1.2 5.0 2.9 7.6 140 1.2 6.9 1.3 1.4 1.4
Table A.2.1.元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）
ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
1. 背景介绍
药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意 添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相 互作用பைடு நூலகம்或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测 到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品 中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。
1. 背景介绍
Q3D主要由三部分构成： 潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）
3. 元素杂质的安全性评价
ICHQ3D元素杂质指导原则
.
13
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段
7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以进 行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为基 础建立以上两种给药途径的PDE标准
.
7
2. 适用范围
.
8
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制剂 。
主要包括：
蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
.
9
2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
.
10
3. 元素杂质的安全性评价
.
11
3. 元素杂质的安全性评价
的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂质 的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
ICH Q3D：元素杂质指导原则
ICH Q3D元素杂质指导原则
注射剂 PDE µg/day
15 6.0 4.0 5.0 5.0 180 85 12 35 130 10 10
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.9 3.4 1.2 5.0 2.9 7.6 140 1.2 6.9 1.3 1.4 1.4
Table A.2.1.元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）
5. 元素杂质的评价与控制
• 鉴别（ Identify ）： 鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。
• 分析（ Analyze ）： 确定特定元素杂质存在药物中的可能性。
• 评价（ Evaluate ）： 以PDE标准比较实际测得值与预测值差距。
• 控制（ Control ）： 建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。
分而刻意加入，否则无需进行安全性评价。对于吸入性制剂 和注射剂等，任何可引入该类元素的可能性均需进行风险评 价
4. 元素分级
• Class 4
• 依据：已评价，但由于低毒性或者区域性法规尚未建立 PDE标准
• 元素： Al（铝）、B（硼）、Fe（铁）、Zn（锌）、K（ 钾）、Ca（钙）、Na（钠）、Mn（锰）、Mg（镁）、 W（钨）
生产设备①
5. 元素杂质的评价与控制
原料药
药品中元素 杂质
制药用水②
容器密闭 系统
辅料
① 生产设备引入元素杂质的风险，可通过对生产过程的正确理解、 对生产设备的适当选择、仪器设备的有效验证及GMP的良好执行来 降低；
② 制药用水引入元素杂质的风险，可通过严格遵守药典（如：EP、 JP及USP）对制药用水的质量要求来降低。
• 说明：如药物产品中含有该类元素杂质，则需要按着其 他指导原则和地方性法规进行处理
ICH Q3元素杂质指导原则
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
Table A.2.1. 元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
级别
1 1 1 1 2A 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B
口服制剂 PDE µg/day
15 5.0 40 5.0 50 180 170 120 170 130 1000 1000
元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
5. 元素杂质的评价与控制
5.2 元素杂质的潜在来源
考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几 大类： ⑴ 残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在 原料药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元 素残留（如：金属催化剂）。 ⑵ 原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的 元素杂质。 ⑶ 通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质 ⑷ 通过药物容器密封系统引入的元素杂质
ICH-Q3D元素杂质指导原则ppt课件
因此，除非该类元素是药品生产过程中刻意添加的，否则在 药品中不会出现该类杂质，也不会产生重大危险。 将该类元素进一步分级为Class 2A和Class 2B，以确定何时 有必要进行风险评价？何时该类杂质的作用可忽略不计？
6
1. 背景介绍
Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评 价及控制。
Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确 认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原 则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂 质、或不同的给药途径等。
来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全性数据 的参考
元素
Pd Pt Rh Ru Tl Ba Cr Cu Li Ni Sb Sn
级别
2B 2B 2B 2B 2B 3 3 3 3 3 3 3
口服制剂 PDE µg/day
100 1000 1000 1000 8.0 13000 11000 1300 780 600 1200 6400
注射剂 PDE, µg/day
32
5. 元素杂质的评价与控制
鉴别（ Identify ）： 鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。
分析（ Analyze ）： 确定特定元素杂质存在药物中的可能性。
评价（ Evaluate ）： 以PDE标准比较实际测得值与预测值差距。
控制（ Control ）： 建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。
13
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以 进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为 基础建立以上两种给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂 质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制 剂及其衍生制剂进行PDE标准研究
元素杂质指导原则详解演示文稿
评价（ Evaluate ）：
以PDE标准比较实际测得值与预测值差距。
控制（ Control ）： 建立并实施控制手段限定药品中的元素杂质。
第三十三页，共81页。
5. 元素杂质的评价与控制
5.2 元素杂质的潜在来源
考虑药物的生产过程，元素杂质的主要来源可分为以下几大类 ： ⑴ 残余元素杂质。主要来源于刻意加入参与生产反应或在原料 药、试剂、起始原料或辅料生产处理过程中引入的元素残留（ 如：金属催化剂）。 ⑵ 原料药、试剂、起始原料或辅料中已知的或可能存在的元素杂 质。 ⑶ 通过生产设备引入的已知的或可能存在的元素杂质 ⑷ 通过药物容器密封系统引入的元素杂质
在很多情况下以上四步是同时进行的。如分析和评价步骤可能是迭代 步骤，初步调整并控制元素。评价的结果可能发展成为最终的方法以
保证潜在元素杂质在PDE标准范围以内。
第三十二页，共81页。
5. 元素杂质的评价与控制
鉴别（ Identify ）： 鉴别已知的元素杂质，并找出其引入药品的潜在源头。
分析（ Analyze ）：
第十一页，共81页。
3. 元素杂质的安全性评价
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性评价原 则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而得，公
开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、适用于药品的 国际监管标准及指导原则、监管机构的研究评估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药途 径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，
2. 短期暴露（30天以内）
3. 特殊适应症（如：威胁生命的、未满足的医疗需求、罕见疾病 等）
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
3. 元素杂质的安全性评价
3. 元素杂质的安全性评价
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。
2. 适用范围
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制 剂。
主要包括： 蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
10 10 10 10 8.0 1300 1100 130 390 60 600 640
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.0 1.4 1.4 1.4 69 340 2.9 13 25 6.0 22 64
3. 元素杂质的安全性评价
说明： 锇（Os）、铱（Rh）、钌（Ru）、铑（Ir）等杂质元素 ，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给 药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似， 遂参考铂元素的PDE标准。
Table A.2.1. 元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
级别
1 1 1 1 2A 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B
口服制剂 PDE µg/day
15 5.0 40 5.0 50 180 170 120 170 130 1000 1000
1. 背景介绍
Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评 价及控制。
Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确 认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原 则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂 质、或不同的给药途径等。
来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全性数据 的参考
元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）
ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以 进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为 基础建立以上两种给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂 质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制 剂及其衍生制剂进行PDE标准研究
ICH Q3D：元素杂质指导原则
Guideline for Elemental Impurities
1 背景介绍
2 适用范围
内
容
3 元素杂质的安全性评价
4 元素分级
5 元素杂质的评价与控制
1. 背景介绍
1. 背景介绍
ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。
Hale Waihona Puke . 背景介绍药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意 添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相 互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测 到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品 中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。
1. 背景介绍
Q3D主要由三部分构成： 潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）
的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂 质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
注射剂 PDE µg/day
15 6.0 4.0 5.0 5.0 180 85 12 35 130 10 10
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.9 3.4 1.2 5.0 2.9 7.6 140 1.2 6.9 1.3 1.4 1.4
Table A.2.1.元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）
元素
Pd Pt Rh Ru Tl Ba Cr Cu Li Ni Sb Sn
级别
2B 2B 2B 2B 2B 3 3 3 3 3 3 3
口服制剂 PDE µg/day
100 1000 1000 1000 8.0 13000 11000 1300 780 600 1200 6400
注射剂 PDE, µg/day