口服结肠定位给药系统研究进展

口服结肠定位给药系统研究进展

【关键词】山西医科大学第二医院，山西太原030001

口服结肠定位给药系统(OCDDS)随着药物制剂向高效、长效、低毒方向发展。靶向或定位释放技术已经成为主要手段之一。OCDDS是通过多种制剂技术使药物口服后，在胃及小肠内不释放，只有到达回盲部或结肠部位才定位释放药物的一种新型药物控释系统。对治疗结肠局部疾病，提高药物疗效，降低药物引起的全身副作用具有重要意义。

1 口服结肠定位给药系统的应用特点［1］

多肽、蛋白、疫苗类药物往往在上消化道被酶降解，生物利用度很低，使口服给药遇到很大困难，而结肠中蛋白水解酶含量很低。结肠定位给药系统，把药物直接运送到结肠部位释放，避免了通过上消化道被酶降解，而且多肽类药物在小肠末端吸收很好。结肠定位给药系统有望解决蛋白多肽类药物的生理屏障问题。

普通口服制剂药物在胃和小肠释放、吸收，但对结肠局部疾病由于在到达结肠时药物已经被吸收或降解，不能在病灶部位达到治疗所需要的血药浓度。采用结肠定位给药技术将激素、抗感染等药物直接运送到回盲肠部位，可大大提高结肠炎、结肠癌、结肠性肠虫病等结肠疾病的治疗效果。

利用结肠对药物择时吸收治疗晨僵、哮喘等时辰性疾病。此类患者睡前服用OCDDS药物，剂型转运至结肠释放药物的时间正好是疾病发作的时间，由此可控制疾病在夜间的发作，避免夜间服药给患者带来的烦恼。

杀肠虫药和结肠诊断试剂的结肠靶向释放可以减少剂量和副作用。

2 口服结肠定位给药系统的设计原理

2.1 利用时滞效应的OCDDS

药物口服依次经过胃、小肠到达结肠需要5～6 h即所谓的时滞，制剂在患者胃中停留时间受食物和制剂本身性质的影响，但在小肠中的转运时间是相对恒定的，一般认为是(3±1) h左右。如利用控制释放的技术使药物在胃、小肠不释放，而到达结肠开始释放，即达到结肠定位给药的目的，这种也被称为按预定方案定位释放给药系统。利用时滞设计的口服结肠定位给药系统，必须控制食物的类型，做到个体化给药，否则药物在胃肠转运过程中不同的情况下会有很大差异，可影响药物的生物利用度，所以有一定难度［1，2］。

2.2 利用胃肠道pH差异的OCDDS

根据胃(pH0.9～1.5)、小肠(pH6.0～6.8)及结肠的(pH6.5～7.8)差异而设计。因此用较高pH环境才溶解的材料包衣，使其口服达到结肠才开始溶解。但近年来的研究发现小肠末端的pH最高

约为7.4～7.8，进入结肠后由于短链脂肪酸、CO2和一些发酵产物的存在，pH又明显下降到6.5左右，疾病的状态下更低。因此现在认为利用结肠pH使药物定位释放是困难的，可能出现药物不能到达结肠释放或根本不释放的情况［3］。

2.3 利用结肠独特的酶或细菌降解的OCDDS

结肠细菌能产生许多独特的酶系，许多高分子材料在结肠被这些酶所降解，而这些高分子材料作为药物载体在胃、小肠由于相应酶的缺乏不能被降解，这就保证药物在胃和小肠不释放。如果胶、瓜耳胶、偶氮类聚合物和α，β，γ环糊精均可成为结肠给药体系的载体材料。果胶为一种酸性多糖，在结肠β 葡萄糖苷酶的作用下降解，而显示出结肠定位释放的功能。偶氮类聚合物是一种含有氮氮双键类材料，在偶氮还原酶的作用下氮氮双键断裂，聚合物降解。氮类小分子化合物是一种强致癌物质，偶氮类聚合物是否有致癌性值得研究，其次偶氮类聚合物在结肠内降解较慢，一般pH在6以上，所以药物能否全部释放还有待研究。结肠的糖苷酶可降解多糖及环糊精，所以利用多糖和环糊精可设计OCDDS的前体药物及其药物载体系统。多糖和环糊精具有无毒、生物相容性好等优点［4］。葡萄糖类皮质激素和葡聚糖形成的复合物可阻止小肠的酯酶对其的降解，而在糖苷酶丰富的结肠可快速被降解释放出皮质类激素。环糊精在结肠液中可被细菌发酵，在胃和小肠只有轻微的水化，而不被吸收，可作为理想的前体药物载体。利用结肠酶系所设计的OCDDS具有自调式的优点，但是所用载体材料在结肠降解速度一般较慢，可能导致药物生物利用度较低的问题［5］。

2.4 根据结肠压力较大而设计的OCDDS

人体胃肠道蠕动产生压力，在胃和小肠中，因为有大量的消化液存在，缓冲了物体所受到的压力，在结肠中水分被大量吸收，肠道蠕动对物体产生直接压力，容易使物体破裂。依此原理制备的压力依赖型结肠靶向释药胶囊是在普通明胶囊内表面包上乙基纤维素衣层，将药物用PEG溶解后注入囊体内。口服后明胶层溶解，内层的乙基纤维素衣层呈球状。到达结肠时因肠腔内黏度增大，肠压增大使乙基纤维素球崩解而释放出球内药物［6］。

2.5 综合时滞效应和pH值差异而设计的OCDDS

综合时滞效应和pH值差异而设计的OCDDS克服了以上单一型释药系统可能受胃排空、pH 等生理因素、个体差异的影响，只要求载体在胃的酸性环境中稳定，不释放药，在小肠的pH环境载体能够缓慢水化，保证其水化的时间内载体能够通过小肠，在小肠末端pH升高做为释药信号，携带药物进入结肠释药。综合时滞效应和pH值差异而设计的OCDDS由于将小肠转运时间和pH结合起来控制药物释放，结肠定位好现已逐渐成为研究热点。如一种新型的结肠靶向胶囊(CTDC)［7］，它是将药物与有机酸装入硬胶囊，并用5％乙基纤维素(EC)的乙醇液密封胶囊连接处，然后依下列顺序包衣，首先是胃溶性材料包衣的酸溶性衣层，其次为羟丙甲基纤维素(HPMC)包衣的亲水层，最后为肠溶性材料包衣的肠溶层，这就形成了三层包衣系统。外层的肠溶层在pH ＞5的条件下溶解，可防止药物在胃中释放，到达小肠后由于pH升高，肠溶层和亲水层溶解，

最内层的酸溶性衣层仍能阻止药物在小肠释放，到达结肠后随着水分向内渗透，有机酸溶解，使得胶囊内pH下降，酸溶性衣层溶解，释放药物。三层包衣系统保证了药物在结肠定位释放，且避免了药物在胃内滞留时间差异的影响，同时可通过调节酸溶性衣层厚度达到控制药物释放时间的目的。

3 结肠定位给药的制剂学手段

3.1 包衣技术

应用pH依赖性聚合物或偶氮聚合物的包衣技术，或采用复合包衣技术。目前已有不少上市的商品，如Mesalasine，它是用具有半透性的乙基纤维素包括的5 ASA细颗粒剂；Asacol则是400 mg5 ASA片芯用Eudragit包衣，衣膜厚度为80 μm的制剂。用包衣技术制备结肠定位制剂，制备方法成熟，具有普遍意义，也逐步应用到中药制剂上［8，9］。

3.2 多糖骨架控释技术

RUBINSTEIN等［10］以果胶钙为骨架控释材料，药物与骨架材料比例为1∶99～10∶90，制备吲哚美辛骨架片，该法制备简单，但效果有待临床验证。

3.3 前体药物技术

它是将活性成分用一个可被结肠内细菌酶裂解的化学键(偶氮键或苷键)连接到载体上形成前

体药物的方法，已用于临床的商品有将5 ASA连接到磺胺吡啶上的柳氮磺吡啶和由偶氮键连接的5 ASA二聚合物Olsalazine。还有关于苷类前体药物的报道如地塞米松 β D 葡萄醛酸苷和纳络酮 葡萄糖苷及抗炎药4 二苯基乙酸环糊精前体药物。用前体药物技术制备的结肠定位给药系统的释药定位性较好，但不同前体药物合成路线各异，制备方法不具普遍意义［4，11］。

3.4 硅胶粒子载体技术

将硝基咪唑经共价键连接到硅胶粒子上(5～10 μm)再包裹肠溶衣则可以使药物传递到结肠。盲肠内感染的寄生虫将其吞噬，可以起到杀死寄生虫的作用。

4 口服结肠定位给药系统的体内外评价

结肠定位给药系统设计完成以后能否达到预期的效果，需要我们用实验进行验证、评价，常用的有体外和体内两种评价方法。

4.1 体外评价方法

由于结肠定位给药系统释药机制较多，传统溶出方法无法确切评价各种释药系统的触发机制。对于结肠定位给药系统，理想的体外溶出实验应该很好地模拟体环境，比如pH值，菌群、酶的类型及活性，流动体积及蠕动强度，但是很难将这种溶出特性标准化。