他汀积极降LDL-C——糖尿病血脂管

VOYAGER研究设计1
• • 一项大型荟萃分析，共分析了37项研究期>4周的高危患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他 汀、辛伐他汀治疗的随机对照研究 目的：探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系
糖尿病（n=8859）
入组患者 n=32258 高危患者 n=21656 致动脉粥样硬化性血脂异常 （n=6061） 动脉粥样硬化疾病 （n=15 498）
强化降低LDL-C的需求促进了他汀的发展
1994年 1989年 1988年 氟 伐 他 汀 阿 托 伐 他 汀 瑞 舒 伐 他 汀 1997年
2003年
1987年
洛 伐 他 汀 辛 伐 他 汀
普 伐 他 汀
Tobert JA. Nat Rev Drug Discov. 2003;2(7):517-26.
他汀
20 mg 40 /80 mg 80 mg ---------
他汀
20 mg 40 mg 80 mg ---------
47% 55%
10 mg 40 mg 80 mg 20 mg 80 mg
-----
FDA公告显示： • 瑞舒伐他汀20mg降LDL-C达50%以上，而达同等降幅阿托伐他汀需要80mg， • 瑞舒伐他汀10mg降LDL-C的效果与阿托伐他汀40mg、辛伐他汀80mg相似。
1988年辛伐他汀——第一个“重量级”的他汀
1个部位与HMG CoA还原酶结合
辛伐他汀 ↓LDL-C* 亲水性 不依赖CYP450 3A4代谢
*20mg/d时的效应
38%
NO
NO
1. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm
可定®说明书1 阿托伐他汀说明书2 辛伐他汀说明书3
瑞舒伐他汀既非细胞色素
P450同功酶的抑制剂，也不
是酶诱导剂......是这些酶的 弱底物......因此，估计不存 在由细胞色素P450介导的代 谢所致的药物相互作用
阿托伐他汀（原研）通过细
胞色素P450 3A4（CYP 3A4）代谢。 ……联合用药可增加肌病或 横纹肌溶解症的风险
可定®肝酶异常发生率与安慰剂相当2
可定® vs. 安慰剂（0.44% vs.0.37%），P=0.43 Alberton M, et al. 进行的一项meta分析结果显示：
可定®横纹肌溶解发生率与安慰剂相当2
可定® vs. 安慰剂（0.05% vs.0.10%），P=0.67 Alberton M, et al. 进行的一项meta分析结果显示：
辛伐他汀通过CYP3A4代 谢， 与CYP3A4抑制剂合用 可增加肌病/横纹肌溶解危 险，尤其在与高剂量辛伐他 汀合用时危险性增加
1. 可定中国说明书. 2. 阿托伐他汀（原研）中国说明书. 3. 辛伐他汀中国说明书.
可定®肝脏、肌肉、肾脏安全性与安慰剂相当
肝脏 安全性 肌肉 安全性
Alberton M, et al. 进行的一项meta分析结果显示：
Karlson BW, et al. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2012 Sep;22(9):697-703.
因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册 因瑞舒伐他汀40mg在中国未注册 故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去 故原文中40mg瑞舒伐他汀相关数据在该图表中被删去
-30 -40 -50 -60
-40
-45.2* -50.6 †
* P<0.05 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀20mg相比； † p<0.05 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀40mg相比。
-50.4
•
VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期≥4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀治疗的随 机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系。结果显示，瑞舒伐他汀10mg降低LDL-C达45.2%， 显著优于阿托伐他汀20mg。
仅供医药专业人士参考
他汀积极降LDL-C—— 糖尿病血脂管理的优选方案
审批编号：423853.022，有效期为2016年12月21日
主要内容
• 降LDL-C在糖尿病综合管理中的重要性
• 强效他汀的优化选择
糖尿病患者LDL-C每降低1.0mmol/L , 心脑血管事件风险均显著降低
CTT协作组荟萃分析糖尿病患者（n=18686），中位随访时间4.3年（1.9年~5.6年）
强效他汀 一步可定
2003年瑞舒伐他汀—— 疗效和药理学特性进一步完善
与HMG CoA还原酶 结合部位高达4个
瑞舒伐他汀 5mg：41% ↓LDL-C* 10mg：47% 20mg：55% 亲水性 不依赖CYP450 3A4代谢
*20mg/d时的效应
YES YES
1. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm
• 无心血管疾病，但年龄超过40岁并有一个或多个心血管疾病危险因素者（早发性心血 管疾病家族史、吸烟、高血压、血脂紊乱或蛋白尿）：
LDL-C的控制目标是＜2.6 mmol/L
• 对低风险患者（如无明确心血管疾病且年龄在40岁以下），如果患者LDL-C＞2.6 mmol/L或具有多个心血管疾病危险因素，在生活方式干预的基础上，应考虑使用他汀 类药物治疗：
可定®各剂量均显著降低 糖尿病亚组患者的LDL-C水平
VOYAGER荟萃分析糖尿病亚组 ( n=8859 )
他汀剂量： 5 mg 0 LDL-C自基线的变化（%） 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 可定®
-20
-27.4
阿托伐他汀 辛伐他汀
-33.7 -35.7 -39.8 - 41.8 -47.2 -46.6
瑞舒伐他汀： 5mg、10mg、20mg、40mg 治疗 阿托伐他汀： 10mg、20mg、40mg、80mg 辛伐他汀： 10mg、20mg、40mg、80mg
Nicholls SJ, et al. Am J Cardiol. 2010;105(1):69-76.
注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册
美国FDA网站公布数据明确了 可定®具有强效的降LDL-C效果
LDL-C
降幅%
30% 38% 41%
瑞舒伐 他汀
--------5 mg
阿托伐
辛伐
氟伐
匹伐
洛伐
普伐
他汀
----10 mg 20 mg
他汀
10 mg 20 mg 40 mg
他汀
40 mg 80 mg -------------
他汀
1 mg 2 mg 4 mg
1.6 风险显著增加 1.4 亲脂性他汀： 风险显著增加 1.2 1.16 无统计学显著影响
22% 14%
1.22 1.14 1.11 1.01 阿托伐 他汀 普伐 他汀
n=37915 n=7438 n=1442
1
1.04
辛伐 亲脂性他汀： 他汀
0.8
n=45218
无统计学显著 影响
n=2895
瑞舒伐 他汀
辛伐 他汀 39 mg 72 mg —
他汀剂量（mg）
达到相同LDL-C下降幅度，可定®与 阿托伐他汀的剂量比约为1:3~3.5， 与辛伐他汀的计量比约为1:7~8
VOYAGER是一项大型荟萃分析，共分析了37项、研究期≥4周的32,258例血脂异常患者接受瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他 汀治疗的随机对照研究，探讨三种他汀类药物剂量增加与其降脂疗效，及使患者达标之间的关系。结果显示，瑞舒伐他汀10mg 降低LDL-C达44%，显著优于阿托伐他汀20mg。 Karlson BW, et al. Eur J Prev Cardiol. 2015 Aug 5. pii: 2047487315598710. [Epub ahead of print]
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm 2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治建议专家组. 中华心血管病杂志. 2014;42(8):633-7
可定®属于亲水性他汀，在临床实际治疗中 对糖尿病风险无显著影响
意向性治疗分析，糖尿病风险比（95%CI）
n=1175
分析英国境内超过500家全科诊所的电子病历，共有285864例男女患者，13455例T2DM患者，评估他汀类治 疗导致T2DM的风险。
Danaei G, et al. Diabetes Care. 2013 May;36(5):1236-40.
可定®估计不存在由细胞色素P450介导的 代谢所致的药物相互作用
强效他汀 一步可定
1997年阿托伐他汀——推动他汀强化降脂治疗
与HMG CoA还原酶结合部位达到3个
阿托伐他汀 ↓LDL-C* 亲水性 不依赖CYP450 3A4代谢
*20mg/d时的效应
41%
NO NO
1. Schachter M. Fundam Clin Pharmacol. 2005;19(1):117-25. 2. Jones PH, et al. Am J Cardiol. 2003;92(2):152-60. 3. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm256581.htm
VOYAGER荟萃分析：达到相同LDL-C下降幅 度，可定®与阿托伐他汀的剂量比约为1:3~3.5
LDL-C自基线的变化均值（%）
瑞舒伐他汀 阿托伐他汀 辛伐他汀
不同他汀的量效分析
LDL-C 下降 38.8% 44.1% 49.5%
可定®
5 mg 10 mg 20 mg
阿托伐 他汀 15 mg 29 mg 70 mg
强效他汀 一步可定
可定®更多部位与HMG-CoA还原酶结合， 强效抑制HMG-CoA还原酶，更强降脂
他汀类药物与H百度文库G-CoA还原酶的结合位点1,2
辛伐他汀 阿托伐他汀 可定®
No.1、2、3、4：与HMG CoA还原酶结合部位 IC50值：抑制HMG-CoA还原酶一半活性所需要的药物浓度 1. McTaggart F, et al. Am J Cardiol. 2001;87(suppl):28B–32B. 2. Istvan ES, et al. Science. 2001;292(5519):1160-4.
• 强效他汀的优化选择
他汀降脂的作用机制
血液
乙酸
LDL
LDL 受体
HMG-CoA 还原酶
肝脏
胆固醇
抑制 作用 上调受体数 量及活性
胆汁酸
VLDL
减少VLDL的合 成和释放
HMG-CoA还原酶 抑制剂
Stancu C, Sima A. J Cell Mol Med. 2001 Oct-Dec;5(4):378-87.
糖尿病患者LDL-C每降低
1 mmol/L
主要血管事件 （P<0.0001） 冠脉重建 （P<0.0001） 卒中 （P=0.0002） 血管性死亡 （P=0.008）
21%
25%
21%
13%
Meta分析对14项研究，共18686例糖尿病患者和71370名无糖尿病个体进行比较分析，平均随访4.3年， 以评估LDL-C每降低1.0mmol/L，对糖尿病患者临床预后的影响。研究结果显示， LDL-C每降低 1.0mmol/L,糖尿病患者主要血管事件、血管性死亡、冠脉重建、卒中风险显著降低。
CTT Collaborators. Lancet. 2008 Jan 12;371(9607):117-25.
2013年中国2型糖尿病防治指南：他汀积极降 LDL-C是糖尿病降脂治疗的首选方案
应在生活方式干预的基础上使用他汀类药物，降低LDL-C是首要目标
• 有明确的心血管疾病：
LDL-C的控制目标是＜1.8 mmol/L
LDL-C的控制目标是＜2.6 mmol/L
中国2型糖尿病防治指南（2013年版） 中华糖尿病杂志, 2014, 6(7): 447-498.
他汀治疗如何确保降脂达标？
强效
达标
安全性
是否有一种他汀可以兼具强效和安全性， 更有助于糖尿病患者实现达标？
主要内容
• 降LDL-C在糖尿病综合管理中的重要性