延胡索生物碱化学成分及其抗肿瘤作用的研究进展_万莉

【收稿日期】 2011 － 11 － 06
【修回日期】 2011 － 12 － 09
【基金项目】 南京市卫生局重点项目（ 编号： ZKX09017）
【作者单位】 1 南京中医药大学附属中西医结合鼓楼临床医学院肿瘤中心，江苏 南京 210008
2 南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 江苏 南京 210008
【Abstract】 Corydalis yanhusuo，the main chemical constituents of which are alkaloids，is widely used in the clinical treatment． Modern researches have showed that some constituents of the alkaloid fraction of Corydalis have anti －
效果令人失望。所以，颈部食管癌放疗复发后的治疗是个非
常棘手的问题。有文献报道根治性放疗后复发的患者，进行
手术治疗的 1 年生存率明显优于再次放疗，但手术的难度及 并发症明显增加［2 － 3］。
晚期食管癌放疗后复发，由于瘤体及周围组织的严重纤
维化和机化，食管与周围组织境界不清，解剖层次模糊，致韧
坚硬，呈板块状或冰冻状，手术操作难度极大。需仔细、准确
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tumor activity，such as berberine，palmatine，glaucine，and boldine． The artical submitted the new progress of study in the chemical constituents and the anti － tumor activity of the alkaloid fraction of Corydalis yanhusuo． 【Key words】alkaloid fraction of Corydalis； chemical constituents； anti － tumor effects
延胡索生物碱化学成分的研究始于二十世纪 20 年代， 到目前为止从延胡索中分离得到的生物碱类成分约有 30 种［1］，主要包括原小檗碱类、阿朴啡类、原阿片碱类、异喹啉 苯并菲啶类、双苄基异喹啉类等几种类型。延胡索生物碱主 要具有以下药理活性： ①对中枢神经系统的抑制作用，如镇 痛、镇静和催眠，并以延胡索乙素作用最强； ②具有扩冠和改 善心肌缺血功能； ③对胃溃疡具有保护作用； ④对内分泌系 统的作用，延胡索乙素可以促进促肾上腺皮质激素的分泌； ⑤抗肿瘤作用。 2 延胡索生物碱抗肿瘤作用的实验研究
术后 10 天造影检查见吻合口通畅（ 见图 3） ，术后两周 拔除造瘘管进半流饮食。病理检查为食管中分化鳞癌，侵及 气管及左侧甲状腺。术后未做放化疗。随访 17 月肿瘤无复 发，患者体重较术前增加 12 公斤。
图 3 术后胃咽吻合造影片 Fig． 3 Postoperative gastric － pharynx X － ray
【关键词】延胡索生物碱； 化学成分； 抗肿瘤作用
【中图分类号】R730． 5
【文献标识码】A
DOI： 10． 3969 / j． issn． 1672 － 4992． 2012． 05． 59
【文章编号】1672 － 4992 － （ 2012） 05 － 1042 － 03
中药延胡索为罂粟科紫堇属植物延胡索 Corydalis yanhusuo W． T． Wang 的块根，主产于浙江、江苏、湖北、湖南等 地； 其味辛、苦，性温，归心、肝、脾经，具有活血、行气、止痛的 功效； 适用于气血瘀滞痛症，前人谓其“专治一身上下诸痛”。 临床上延胡索主要用于缓解各种疼痛，包括晚期肿瘤患者的 癌性疼痛、心血管疾病及痛经等。它的主要化学成分为生物 碱，其镇痛、镇静、催眠、扩张冠状血管等作用已得到广泛研 究与临床应用。近年来有研究发现延胡索生物碱还具有抗 肿瘤作用。本文就延胡索生物碱的抗肿瘤作用，做一简要概 述。 1 延胡索生物碱的主要化学成分及其药理活性
radiotherapy［J］． Gen Thorac Cardiovasc Surg，2009，57（ 2） ： 71 － 78．
［3］ Zhang DW，Huang GJ，Zhu ZB． Surgical treatment recurrent symp-
toms after curative radiotherapy for esophageal carcinoma［J］． Chin
3． 1 诱导肿瘤细胞凋亡 细胞凋亡（ apoptosis） 是指细胞在一定的生理或者病理
条件下，遵循自身程序，而自行结束生命的过程，并脱落离体 或裂解为若干个凋亡小体后被其他细胞吞噬。研究表明，许 多中药成分能作用于细胞周期的某一个环节，导致细胞周期 受阻，诱导其凋亡。张国铎等［11］发现延胡索生物碱对 6 种 人胃癌细胞都有明显的增殖抑制作用，继而将延胡索生物碱 作用 24h 于 MKN － 28 细胞，检测对其凋亡诱导和细胞周期 阻滞作用，发现 25、100μg / ml 延胡索生物碱均可诱导其凋 亡，且高浓度的延胡索生物碱诱导的晚期凋亡率更高。低浓 度总碱主要是将 MKN － 28 细胞阻滞在 S 期，而高浓度总碱 对 MKN － 28 细胞增殖周期并无明显影响。故推测其抗肿瘤 作用与诱导细胞凋亡及细胞周期阻滞有关。低浓度时，药物 主要将细胞阻滞在 S 期，使延迟进入 G2 / M 期，进而诱导细 胞凋亡； 在高浓度时，延胡索生物碱则可诱导更多的细胞晚 期凋亡和坏死。 3． 2 逆转肿瘤细胞多药耐药性
Modern Oncology 2012，20（ 05） 1042 － 1044
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【指示性摘要】延胡索在临床治疗中运用广泛，其主要成分为生物碱。现代研究表明延胡索生物碱中的延胡
索碱、延胡索乙素、小檗碱、黄连碱巴马仃、d － 海罂粟碱、d － 异波尔定等成分具有一定的抗肿瘤作用。本文
就近年来延胡索生物碱的化学成分及其抗肿瘤作用研究的进展情况作一综述。
【作者简介】 万莉（ 1986 － ） ，女，江苏金湖人，硕士研究生，主要从事中药抗肿瘤及恶性肿瘤的抗血管生成研究。
【通讯作者】 钱晓萍（ 1965 － ） ，女，安徽庐江人，教授，博士生导师，主任医师，主要从事中药抗肿瘤及恶性肿瘤抗血管生成的研究。
现代肿瘤医学 2012 年 5 月 第 20 卷第 5 期 MODERN ONCOLOGY，May. 2012，VOI. 20，NO. 05
多药耐药性（ multidrug resistance，MDR） 是肿瘤细胞逃避 化疗药物攻击的重要防御机制，也是临床上化疗失败的重要 原因之一。其经典路径是由 P － 糖蛋白（ P － gp） 介导产生。 P － gp 是一种多药耐药基因编码的蛋白产物，具有复杂的膜 转运功能，可与其结合位点相结合水解供能，从而引起构象 的改变或通过其他机制将进入细胞内的化疗药物泵出到细 胞间隙，使胞质内的药物浓度不断下降，药物的细胞毒作用 也随之不断下降，甚至丧失，从而表现出耐药性［13］。张晓丽 等［14］诱导出对 P － gp 表达呈强阳性的人乳腺癌细胞阿霉素 耐药株 MCF － 7 / ADM，而人乳腺癌细胞敏感株 MCF － 7 / S 对 P － gp 的表达呈阴性。经延胡索乙素作用后，MCF － 7 / ADM 细胞 P － gp 蛋白表达明显减少。这表明 MCF － 7 / ADM 细胞耐药性的产生与其细胞内 P － gp 的过量表达有关，而延 胡索乙素可通过降低 P － gp 的表达而逆转细胞的耐药性。 3． 3 抗肿瘤血管生成作用
2 讨论 颈段食管癌约占食管癌的 5． 9% － 10． 0%［1］，由于食管
黏膜上含有丰富的淋巴管网，而且缺乏浆膜层覆盖，颈段食 管癌可很快穿透黏膜壁，侵透肌层 ，向外侵及气管后壁、喉 返神经及甲状腺，累及喉或下咽，常有颈部淋巴结转移。对 颈段食管癌多采用放射治疗联合化疗，但颈段放射治疗失败 后的患者再次治疗非常困难。再者放疗由于肿瘤周围广泛 纤维化，血供较差，正常组织耐受性差等原因导致再次放疗
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万 莉，等 延胡索生物碱化学成分及其抗肿瘤作用的研究进展
管套管。上腹正中切口游离胃，切除胃小弯，做成管状胃，钝 性分离食管下段，拔脱食管，经过食管床将胃牵至颈部，口底 咽部间断缝合成形，保留口底缺口直径 2cm，切开胃底最高 点，行胃底咽部 吻 合 术，胃 咽 单 层 间 断 缝 合。近 心 端 气 管 下 颈部造瘘。术中行空肠造瘘加强营养。
的分离。再者 患 者 病 期 长，体 质 差，加 之 术 中 出 血、创 伤 较 重，导致这类患者术后并发症及死亡率增加［4］。故放疗后复
发患者手术选择要相当谨慎。
本例患者放疗后 6 个月复发，食管造影显示食管严重梗
阻，呈鸟嘴样表现（ 见图 2） ，患者无法进食。考虑到再次放
疗由于正常组织的限制无法给予高剂量，故没有选择放疗。
我们选择全喉、全食管切除加胃咽吻合术。术中患者出血较
少，术后无并发症，很好的解决了患者的进食困难问题。随
访至今该患者无瘤生存。
【参考文献】
［1］ 雷大鹏，潘新良，栾信庸，等． 颈段食管癌的手术治疗［J］． 中华
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［2］ Tachimori Y． Role of salvage esophagectomy after definitive chemo-
Progress of research on the chemical constituents and anti － tumor activity of alkaloid fraction of Corydalis
WAN Li1 ，QIAN Xiaoping2 ，LIU Baorui2
1 Department of Oncology，Drum Tower Clinical Hospital Affiliated to Nanjing University of Traditional Chinese Medicine and Clinical Cancer Institute of Nanjing University，Nanjing 210008，China； 2 Nanjing Drum Tower Hospital，The Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School，Nanjing 210008，China．
Med J，1984，97（ 7） ： 504 － 508．
［4］ 李冰，王文光，秦子敏． 食管癌全量放疗后复发或纤维狭窄 148
例手术治疗［J］． 郑州大学学报（ 医学版） ，2005，40 （ 2） ： 373 －
374．
（ 编校： 景晓同）
?综述?
延胡索生物碱化学成分及其抗肿瘤作用的研究进展
万 莉1 ，钱晓萍2 ，刘宝瑞2
目前，从中药中 筛 选 开 发 具 有 抗 肿 瘤 作 用 的 新 药，对 于 抑制肿瘤侵袭、转移及改善肿瘤患者预后、提高生存率具有 十分重要的意义，并已成为国内外学者共同关注的热点。研 究显示，延胡索中的延胡索碱、延胡索乙素、小檗碱、黄连碱 具有一定的抗肿瘤作用，而小檗碱、巴马仃、d － 海罂粟碱、d － 异波尔定在体外不仅具有抑制细胞增殖和抑制转移作 用［2 － 5］，还具有潜在的抗血管生成作用［6］。杨秀伟等［7 － 8］筛 选了 44 种生物碱类化合物对四种肿瘤细胞株增殖抑制作 用，研究结果发现延胡索生物碱对四种细胞株都有一定的增 殖抑制作用，且呈浓度 － 效应关系，其中对人 胃 癌 细 胞 株 BGC 和人鼻咽癌细胞株 KB 两种癌细胞显示出了较高的抗 肿瘤活性。桑晓媛等［9］检测了延胡索生物碱各组分对肝肿 瘤细胞株 SMMC － 7721 的增殖抑制作用。结果表明脂溶非 酚性生物碱组分细胞毒作用最强，IC50 约为 35μg / ml。延胡 索生物碱中延胡索乙素对 K562 白血病细胞株抑制作用的 IC50 为 39． 2μg / ml［10］。张国铎等［11］研究报道了延胡索生物 碱对 6 种人胃癌细胞均有显著的抑制作用，尤其以对 AGS、 MKN － 28 细胞的抑制作用为著； 此外张国铎等［12］还发现延 胡索生物碱对 HepG2 细胞生长有显著的抑制增殖作用。 3 抗肿瘤作用机制