肺癌分子靶向治疗进展

内皮抑素的作用机理 (二)
基质金属蛋白酶 MMP-2 在血管生成中发挥重要作用，
Endostatin能结合 MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。
Lee SJ, et al. FEBS letters, 2002:147-152.
医学课件ppt
14
内皮抑素的作用机理 (三)
Endostatin 能结合于 Tropomyosin, 破坏微丝的完整性，抑 制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。
内皮抑素的作用机理 (一)
干扰血管生成因子的作用： 与 bFGF 竞争结合，干扰其信号转导途径。 下调 VEGF mRNA 和蛋白表达，直接阻断 VEGF 受体的信号转导，从而抑制VEGF介导的内皮细 胞迁移和血管生成。
Hajitou A, e医t a学l.课F件ApSpEt B J. 2002, 16(13): 1802-1804. 13 Urbich C, et al. FASEB J. 2002, 16(7): 706-708.
• VEGF family members bind to surface receptors on endothelial cells
• There are three VEGF receptors: VEGFR-1, VEGFR-2, and VEGFR-3
• VEGFR-1 and VEGFR-2 stimulate angiogenesis,
“抗血管生成疗法”示意图
细胞癌变
小肿瘤
肿瘤生长
肿瘤休眠
分泌生长因子 诱发新生血管
血管
新生血管向肿瘤供养
血管
阻断新生血管 血管 癌细胞通过血管扩散
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2
新生血管生成与肿瘤生长、转移的关系
恶变前期
(肿瘤无血管)
恶性肿瘤
(血管新生开始)
肿瘤生长
血管侵袭
微转移处于 休眠状态
(肿瘤形成血管) (肿瘤细胞进入血管内) (远道种植)
VEGF-A VEGF-B
• There are five members
of the VEGF family
(VEGF-A, VEGF-B,
VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E)
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VEGF-E
VEGF-D
VEGF-C
5
VEGFs bind to VEGF receptors on endothelial cells
明显的转移
(再次形成新生血管)
新生血管生成在肿瘤发展过程的不同阶段所扮演的角色
医学A课da件ptpedptfrom Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–325
Number of papers
30,663 papers published on angiogenesis
from 1967 - April 2007
5000
4456 in 2006
4500
Avastin
Macugen
4000
来自百度文库3500
3000
2500
2000 1500 1000
500 0
3 in 1971
38 in 1980
Endostatin
Angiostatin
198 in 1990
1967 1969 1971 1973 1975 1977 1979 1981 1983 1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999 2001 2003 2005 2007
试验研究发现内皮抑素 ES 具有强烈抑制血管生成的 作用。
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11
内皮抑素的作用机理 (一)
Endostatin 能作用于 VEGF 的受体 KDR/Flk-1，阻止 VEGF介 导的信号传导。
Kim医Y学M课,件etppatl. JBC, 2002, 277(31):27872-27879. 12
肿瘤新生血管形成与肿瘤发展
抑制剂 作用机制
细胞毒药物/针对肿瘤靶向药物
抑制肿瘤细胞生长和阻断血 管生成蛋白合成(例如bFGF， VEGF，TGF-a)
血管抑制剂
抑制内皮细胞对血管生成蛋白 VEGF起作用
肿瘤
× bFGF
VEGF TGF-a
内皮细胞
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1
Sandler AB, et al. Proc ASCO 2004;23:127 (Abs. 2000)
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8
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9
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10
O’reilly MS, et al. Cell 1997; 88:277-285.
内皮抑素 Endostatin 的发现
内皮抑素 ES 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中 分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。
内皮抑素 ES 是由细胞外基质成分胶原 ⅩⅧ 的羧基 末端水解而来，含有184个氨基酸，分子量为20 KD。
MacDonald NJ, et al. JBC, 2001, 276(27): 25190-25196
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内皮抑素的作用机理 (四)
✓ VEGFR-1 is activated by
VEGF-A and VEGF-B
✓ VEGFR-2 is activated by
VEGF-A, VEGF-C,
VEGF-D, and VEGF-E
✓ VEGFR-3 is activated by
VEGF-C and VEGF-D
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7
VEGFR-1
VEGFR-2
VEGFR-3
• VEGFR-3 stimulates
angiogenesis and
lymphangiogenesis
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Different VEGF family members bind and activate different VEGF receptors
医学课Y件eppat rs
1,846 as o4f
April 1, 2007
The VEGF family are critical tumorsecreted angiogenic factors
• The vascular endothelial growth factor (VEGF) family are critical tumor secreted signaling molecules that stimulate angiogenesis and lymphangiogenesis