临床药学逻辑思维方式探讨

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临床药学逻辑思维方式探讨

夏雷，刘馨（遵义医学院附属贵航贵阳医院药剂科，贵阳　550009）

摘要：目的　探讨临床药学逻辑思维方式，帮助药师了解和培养临床药学逻辑思维。方法　从若干实际案例着手，阐明临床药学逻辑思维的运行方式。结果　临床药学逻辑思维贯穿了药学专业知识的运用、药品说明书的解读、循证医学证据的支持和补充等多个方面的内容。结论　临床药学逻辑思维是通过运用药学专业知识，分析药品的理化性质、说明书未收录的不良反应等，然后提出假设，进而查阅参考资料、文献等进行验证，全面深入分析，最终解决问题的思维方式。

关键词：临床药学；非洛地平；曲克芦丁脑蛋白水解物；指导原则；药品说明书

中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1672-2981(2017)03-0378-05doi:10.7539/j.issn.1672-2981.2017.03.029

Logical thinking mode in clinical pharmacy

XIA Lei, LIU Xin (Department of Pharmacy, Affiliated Guiyang Hospital of Guizhou Aviation Industry Group, Zunyi Medical College, Guiyang 550009)

Abstract: Objective To explore the logical thinking in clinical pharmacy. Methods We clarified how the logi-cal thinking in clinical pharmacy operation, with the help of actual cases. Results Logical thinking run through many aspects of clinical pharmacy, such as the use of professional pharmaceutical knowledge, labels reading, and support and supplement of evidence-based medical evidence. Conclusion Clinical pharmacy logical think-ing can solve problems by using professional pharmaceutical knowledge, analyzing physicochemical properties of drugs as well as adverse reactions not included in the labels, puting forward hypothesis, and confirming with in-depth analysis.

Key words: clinical pharmacy ; felodipine ; troxerutin brain protein hydrolysate ; guideline ; label

作者简介：夏雷，男，硕士，主要从事临床药学方面的工作，E-mail ：745605303@

临床药师是以系统的药学专业知识为基础，并具有一定医学和相关专业基础知识与技能，直接参与临床用药，促进药物合理应用和保护患者用药安全的药学专业技术人员。临床药师充分运用临床药学思维，能够发现医师忽略或疑惑的用药问题，可以与医师互补，制定更加有效的治疗方案，提高临床合理用药水平[1]。临床药学的发展需要密切结合临床，既要能解决临床问题，又要有理论深度和可持续性[2]。因此，培养科学、严谨、全面的临床药学逻辑思维方式对临床药师具有重要的意义，本文通过实际案例对临床药学逻辑思维方式进行探讨。

1　非洛地平缓释片夜间降压疗效不佳1.1　案例资料

女性，77岁，因“发现血压升高50＋年，头昏半月”入院。诊断：① 原发性高血压3级；② 颈动脉斑块形成；③ 脑梗死。既往联合使用美托洛尔、硝苯地平、卡托普利降压控制心率，其余不明。入院血压160/80 mmHg （1 mmHg ＝133.2 Pa ），急性病容。心电图示：窦性心律HR70 bpm ；随机血糖6.9 mmol ・L －1。医嘱予硝苯地平缓释片10 mg bid 和盐酸贝那普利片10 mg qd 。用药6 d 后患者出现颜面部潮红、发热。考虑为硝苯地平缓释片所致，患者诉既往口服非洛地平缓释片未出现上述症状，故将硝苯地平缓释片换用非洛地平缓释片继续降压治疗。非洛地平缓释片5 mg bid ，治疗5 d 以来，患者白天血压控制尚可，夜间血压波动较大，可达160～180/70～80 mmHg ，血压控制欠佳，已排除继发性高血压。临床医师诉多例原发性高血压患者使用非洛地平缓释片，夜间血压控制不佳，疗效不及氨氯地平及硝苯地平控释片，求助临床药师分析原因。

1.2　临床药学逻辑思维运用

临床药师分析：理论上来说，非洛地平的消除半衰期t 1/2＝（16.1±6.1）h ，老年患者t 1/2可达36 h ，其缓释片5 mg qd 基本就能满足全天降压的需

临床药师在临床

求。出现这种现象的原因可能有4个：①非洛地平为CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7酶的底物，不同患者之间存在个体化差异，非洛地平缓释片夜间血压控制不佳的患者可能本身CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7酶的水平高于其他患者，属于快代谢型，体内消除速度快。某回顾性研究比较了不同人群使用非洛地平缓释片的药动学差异，认为中国台湾人CYP3A4的活性可能较低，对非洛地平、硝苯地平的代谢能力偏弱，使用非洛地平缓释片5 mg qd的台湾健康人群的平均最大稳态血药浓度和浓度-时间曲线下面积，接近或略低于每日使用非洛地平缓释片10 mg /次的瑞典、丹麦、土耳其、加拿大同类人群[3]。硝苯地平控释片和氨氯地平也是CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7酶的底物，苯磺酸氨氯地平片能有效控制血压和血压变异性，主要与其药物代谢动力学的特性有关。氨氯地平与苯磺酸结合成难溶性的盐类，在血液中主要以离子形态存在，而离子态氨氯地平不易接近钙通道，且在肝脏的生物降解慢，因而其起效较慢，作用时间较长，消除半衰期t1/2为36 h，老年人及肝功能减退者本品消除减慢，消除半减期t1/2可分别延长至48 h及60 h[4]。苯磺酸氨氯地平片较非洛地平缓释片使血压季节差异更小，平稳性更高，达标率更高，更有助于保护血管内皮功能[5]。非洛地平缓释剂型口服后，先多后少缓慢非恒速地释放药物，而硝苯地平控释片以零级速率（恒量）释放，各个时段血药浓度较稳定。故两者的血压调控能力优于非洛地平缓释片。②患者可能合并使用的药物＋可能有某些CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7酶诱导剂，加速了非洛地平的代谢消除，但分析该患者的合并用药（非洛地平缓释片、阿司匹林肠溶片、盐酸贝那普利片、酒石酸美托洛尔片），无上述酶的诱导剂，可排除。③正常人血压具有一定生理规律，即夜间平均血压较日间下降10%～20%。该患者的动态血压可能不是杓型（两峰一谷：8：00～9：00最高峰，14：00～15：00波谷，18：00～20：00次高峰，至第2日2：00～3：00达到最低），而呈“非杓型”（夜间血压比白天降低不足10%）或者“反杓型”，故夜间出现高血压[6]。④其他：血压变异性还受合并症（糖尿病、糖耐量异常、肾功能损害、左心室肥厚、血管内皮损害、冠状动脉病变、高同型半胱氨酸血症、缺血性脑病等）、动脉僵硬度、季节、合并用药等因素的影响[7-17]。该患者血压变异性大，夜间高血压，可能因为脑梗死导致脑缺血，其血压变异性也可能与颈动脉斑块的形成有关。

1.3　临床药学建议

若为原因①，可增加剂量、换用更长效的降压药或联合其他降压药；若为原因③，可换用更长效的降压药物（如氨氯地平、长效血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂ACEI类），或联合β受体阻滞剂。夜间服用肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂（ACEIs）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）、CCBs、β受体阻滞剂可能是降低夜间高血压的有效方法[18]。若为原因④，则可能需要根据实际情况，对症处理。

2　曲克芦丁脑蛋白水解物注射液遇碘伏变色

2.1　案例资料

本院呼吸内科护士在配制曲克芦丁脑蛋白水解物前，使用碘伏对安瓿瓶口消毒，曲克芦丁脑蛋白水解物注射液接触瓶口残留碘伏后发生颜色反应，生成鲜艳的深红色液体，静置一段时间后消失，报临床药师。临床药师遂对全院各科室碘伏的使用情况进行走访调查，结果发现本院临床普遍使用碘伏作为医用消毒剂，亟需分析变色的原因及产物，以防发生大范围的严重不良事件。

2.2　临床药学逻辑思维运用

经初步分析，曲克芦丁脑蛋白水解物中不含淀粉，排除因含支链淀粉，而遇碘变红的可能性，考虑曲克芦丁和碘伏存在配伍禁忌。在《432种静脉注射剂配伍指南》中搜索，无提示[19]。检索有关报道，未获得产生该种颜色反应的原因[18-24]。临床药师基于临床发现和药学知识，运用临床药学思维进一步分析碘伏的成分、性质和曲克芦丁的化学结构。

查阅碘伏的药品说明书，碘伏中含有单质碘I2，属于弱氧化剂，能与强还原性药物发生氧化还原反应。曲克芦丁含1个酚羟基，以及3个乙二醇和酚羟基形成的单醚键，它的前体药物芦丁（维生素P）含有4个酚羟基。维生素P可用于保护维生素C（含1个酚羟基）不被氧化，其清除机体氧自由基的作用强于维生素E（生育酚），可见其还原性比强还原剂维生素C、维生素E更强。颜色反应生成的红色物质，可能为曲克芦丁的氧化产物邻二醌类化合物，其结晶呈红色，可溶于热水，室温下微溶，水溶液颜色不明确。可以推测：曲克芦丁和I2之间发生氧化还原反应，生成醌类化合物可能是产生上述现象的原因。

为验证推测，进一步进行文献检索，扩大检索范围，共检索到14篇文献，均为中文文献，对碘伏、安尔碘的配伍颜色变化进行了一系列描述，但未分析原因。检索结果发现：曲克芦丁＋安尔碘、维生素C＋碘伏、昂丹司琼＋碘伏、昂丹司琼＋安尔碘、托烷司琼＋碘伏、复方氨林巴比妥（安痛定）＋碘伏、恩丹西酮＋碘伏均能发生颜色反应，但呈现的颜色存在差异，共有变红、变黑、变紫转棕、变无色几种[20-31]。其中，曲克芦丁遇安尔碘变红，维生素C遇碘伏退色，尚有应用维生素C消除碘污染（含I2）的报道[32-33]。故可基本断定曲克芦丁和碘伏、安尔碘等含I2制剂可发生氧化还原反应。I2可微弱水解，生成I－，I2的弱氧化性决定了I－能被强氧化性药物氧化。药物昂丹司琼、托烷司琼、恩丹西酮、复方氨林巴比妥（氨基比林、安替比林）的化学结构大多具有醌酮结构，有较强的氧化性。昂丹司琼＋碘伏、昂丹司琼＋安尔碘、托烷

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