药物化学实验

药物心痛定硝苯地平的合成与光谱鉴定

【实验目的】

1．学习用Hantzsch 反应合成二氢吡啶类心血管药物的原理和方法；

2．学习用薄层色谱法跟踪反应的操作方法。

【实验原理】

硝苯地平（Nifedipine ），又名心痛定，化学名为l,4-二氢-2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3,5-吡啶二甲酸二甲酯，是20世纪80年代末出现的第一个二氢吡啶类抗心绞痛药物，还兼有很好的高血压治疗功能，是目前仍在广泛使用的抗心绞痛和降血压药物。硝苯地平是由邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和氨水通过Hantzsch 反应缩合得到。 CHO

2 CH COCH

COOCH N H COOCH 3H 3COOC

CH 3H 3C O 2N 3NO 2

【仪器与药品】

仪器：三口烧瓶（50 mL ）、电热套、磁力搅拌器、锥形瓶、球形冷凝管、薄层色谱板、层析缸、紫外分析仪、超声波清洗器

药品：邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、无水乙醇、氨水（20%）[1]、石油醚（60～90℃）、

乙酸乙酯

【实验步骤】

在50 mL 三口烧瓶中加入2.45 g （16 mmol ）邻硝基苯甲醛、3.8 g （32.8 mmol ）乙酰

乙酸甲酯、10 mL 乙醇和1.5 mL 氨水，加入搅拌磁子，插入温度计，装上回流冷凝管[2]，以

及恒压滴液漏斗，漏斗中装1.0 mL 氨水。搅拌下加热至回流（保持温度稳定，微沸）。1 h 后，再加入余下的氨水。用薄层色谱法（TLC ）跟踪反应，4 h 后原料邻硝基苯甲醛基本消失，新点（反应主产物）显著，R f ＝0.44（石油醚-乙酸乙酯，体积比为1∶1）。停止反应，将反应瓶内的混合物转移到烧杯中，冰水冷却，析出黄色固体，如产物呈棕色黏状物，将烧杯置于超声波清洗器中振荡15 ~ 20 min 。抽滤，用水洗涤固体得粗产品。粗产物用乙醇重结晶，得淡黄色晶体或粉末，干燥，称重，计算产率。

对硝苯地平进行红外光谱和核磁共振氢谱实验，解析谱图。

纯硝苯地平为淡黄色针状晶体，熔点172~174 ℃，其红外和核磁共振图谱见图1。 本实验约需9h 。

【注释】

[1] 20%氨水相对密度为0.9229，100 mL 水溶液中含氨气18.4 g 。

[2] 回流冷凝管上口可套装一气球。

【思考题】

1. 试写出本实验中环合反应的机理。

2. 为何反应温度不能太高？

3. 为何氨水分两次加入比较合适？

图1 (a) 硝苯地平的红外光谱图

图1(b) 硝苯地平的核磁共振谱图（1HNMR）

镇痛解热药阿司匹林的合成与含量检测

【实验目的】

1．学习乙酰水杨酸的制备原理和实验方法。

2．了解药物研制开发的过程，培养科学的思维方法。

【实验原理】

乙酰水杨酸又名阿司匹林（aspirin ），典型的非甾类抗炎镇痛药，临床上常用于感冒、流感等原因引起的发热、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛以及月经痛、术后伤口痛等慢性钝痛，阿司匹林与非那西丁（phenacetin ）、咖啡因（caffeine ）配成的复方阿司匹林（APC ）为市面上使用最广泛的复方解热止痛药。此外，由于阿司匹林还具有抗血小板的聚集作用而被用于心血管系统疾病（如心肌梗塞、脑血栓）的防治和治疗[1]。

乙酰水杨酸的合成属于酚酯的制备，即水杨酸（邻羟基苯甲酸）分子中的羟基被乙酰化。本实验以浓磷酸为催化剂，通过水杨酸与乙酸酐的酰化反应来制备阿司匹林。可用浓硫酸代替浓磷酸，但不能用乙酰氯代替乙酸酐，原因是乙酰氯过于活泼，易使水杨酸分子中的羧基同时酰化。

+

(CH 3CO)2O +

CH 3COOH COOH

OH COOH

OCOCH 3H +

由于水杨酸分子中既有羧基又有羟基，因此在生成乙酰水杨酸的同时，水杨酸分子之间也可能发生缩合反应，生成少量的聚合物。

H ++( n -1) H 2O O COOH

OH n

OH H O

n

乙酰水杨酸能与NaHCO 3反应生成水溶性钠盐，而副产物聚合物却不能溶于NaHCO 3水溶液，而聚合物故可采用过滤法除去聚合物杂质。分离后的乙酰水杨酸钠盐溶液通过酸化，即可得到产物乙酰水杨酸。

由于乙酰化反应不完全或产物在分离步骤中发生水解反应，导致产品中还有可能存在杂质水杨酸。水杨酸含量一般相对较少，它可以在各步纯化步骤或最后的重结晶过程中被除去。与大多数酚类化合物一样，水杨酸可与三氯化铁形成深紫色络合物；而乙酰水杨酸因酚羟基已被酰化，不与FeCl 3显色。因此可用三氯化铁水溶液检验产品中是否存在残余的水杨酸。

【仪器与药品】

仪器：普通玻璃仪器、标准口玻璃仪器、电子天平、循环水真空泵、红外灯、加热恒温磁力搅拌器、显微熔点测定仪

药品：水杨酸、乙酸酐（新蒸）、85%浓磷酸、饱和碳酸氢钠、浓盐酸、1%三氯化铁溶液、95%乙醇

【实验步骤】

1．乙酰水杨酸的制备

在干燥的100 mL 圆底烧瓶中加入2 g （0.014 mol ）水杨酸、5 mL （5.4 g ，0.05 mol ）乙酸酐[2]、10滴85 %浓磷酸，安装冷凝管。磁力搅拌、水浴加热使水杨酸全部溶解，控制水浴温度在85 ~ 90 ℃[3]，维持10 min 。取出烧瓶并缓慢加入3 mL 水，使过量的乙酸酐水解。反应完全后，将反应物转入烧杯中，加入22 mL 去离子水，并用冰水浴冷却，使晶体析出（若无晶体析出，可用玻璃棒摩擦烧杯内壁，促使结晶析出）。待晶体析出后，再缓慢加入15 ~ 25 mL 水，继续用冰水浴冷却使结晶完全。抽滤，用滤液反复淋洗烧杯，直至所有晶体收集到布氏漏斗中。用少量冷水洗涤晶体。抽干后，将粗产物移至表面皿中，在红外灯下烘干，称重。