计算机辅助药物设计完整版
计算机辅助药物设计(完整版)(完整资料).doc
此文档下载后即可编辑计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计完整版
计算机辅助药物设计完整版计算机辅助药物设计是指利用计算机技术和相关软件工具，通过模拟、预测和优化等方法，辅助药物的设计和研发。
这种方法可以提高药物研发的效率和成功率，降低研发成本，因此受到越来越多的关注和应用。
本文将从计算机辅助药物设计的原理、流程、优势和应用等方面进行介绍。
一、计算机辅助药物设计的原理药物是化学物质，其生物活性和药效取决于其分子结构和化学性质。
计算机辅助药物设计的原理就是利用计算机模拟、预测和优化药物分子的结构和性质，选择最优化合成途径，从而达到优化药效，降低毒副作用和增强药物稳定性等目的。
其核心原理和方法主要包括结构生物信息学、分子模拟、分子对接、药效预测和化合物数据库等。
1.结构生物信息学结构生物信息学是指利用计算机和生物学的理论和方法，对生物分子结构进行分析和预测的学科。
在药物研发中，结构生物信息学主要用于预测药物和蛋白质相互作用的结构，从而找到最优的结合方式，从而增强药效和减少毒副作用。
2.分子模拟分子模拟是指利用计算机模拟药物分子的结构和运动状态，从而预测其生物活性和稳定性等性质。
分子模拟可以分为蒙特卡罗模拟和分子动力学模拟两种类型。
其中，蒙特卡罗模拟主要用于模拟从低能量状态到高能量状态的跃迁过程，分子动力学模拟主要用于模拟药物分子在空间中的运动状态和相互作用。
3.分子对接分子对接是指将药物分子和受体分子进行结合和模拟，预测药物与受体的互作方式和作用位点，从而找到具有高亲和力和选择性的药物分子。
分子对接可以分为基于结构的对接和基于药效的对接两种类型。
其中，基于结构的对接利用药物分子和受体分子的结构信息，模拟两者之间的作用，预测药物的亲和力和选择性。
而基于药效的对接则利用已知的药物分子和受体分子的作用信息，模拟新的药物和受体的结合方式，从而预测新药物的药效。
4.药效预测药效预测是指利用计算机模拟和预测药物分子的活性和毒副作用等生物效应，从而评估药物的药效和安全性。
药效预测可以采用机器学习、深度学习等分析方法，构建药效预测模型，对药物分子进行预测和评估。
计算机辅助药物设计(完整版)之欧阳道创编
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计(完整版)之欧阳德创编
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计完整版3篇
计算机辅助药物设计完整版计算机辅助药物设计随着计算机技术的不断发展，计算机辅助药物设计（Computer-aided Drug Design，CADD）已成为了新药研发的重要工具之一。
CADD 是利用计算机模拟、分子模拟、计算化学和生物信息学等技术手段，通过对候选化合物进行分子结构、活性、代谢动力学等方面的计算模拟，预测和优化化合物的药效、副作用等性质，加速新药研发的过程。
CADD 主要分为三个阶段：分子建模、虚拟筛选和药效优化。
分子建模分子建模是CADD的第一步，其目的是利用分子力学或量子力学等计算化学方法建立从分子结构到药效的计算模型。
常用分子力学方法包括分子动力学模拟和分子力场计算，其中分子动力学模拟的计算成本较高，但具有更高的精度和灵活性；分子力场计算的计算速度更快，但具有较低的精度和限制性。
虚拟筛选虚拟筛选是CADD的第二步，其目的是通过计算模拟来预测化合物在特定受体上的亲和力和特异性。
常用的虚拟筛选方法包括分子对接、药物学咨询和基于机器学习的方法。
分子对接是通过计算模拟，预测化合物和受体之间的稳定性和亲和力，从而筛选出具有生物活性的化合物；药物学咨询是基于既有药物的结构和代谢规律，通过机器学习和人工智能等方法来预测候选药物的代谢动力学和药物效能；而基于机器学习的方法则是基于大规模的分子及活性数据，利用计算机学习和预测建立模型，从而实现高效的虚拟筛选。
药效优化药效优化是CADD的第三步，其目的是优化化合物的药效和代谢动力学等性质，从而实现对候选药物的合理设计和改进。
药效优化主要包括合成化学和药物动力学方面的研究。
合成化学方面主要是对药物分子结构进行调整和改进，以实现药效的提高和副作用的降低，同时优化药物分子的性质和输入特性。
药物动力学方面则是通过计算模拟和实验验证，研究药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而预测和优化其药效和安全性。
总的来说，CADD 是新药研发的一项重要科技，它可以辅助药物研究人员进行高通量筛选和设计优化，从而缩短新药研发的周期和降低研发成本。
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计完整版本
• 药动学性质在药物作用中是个重要环节。新药 在临床研究中，约有三分之一因药动学性质不 宜而被淘汰。
• 模拟自然界存在的物质（氨基酸、磷酸基和糖 基）
• 也称为载体（改变体内转运、定位作用）
编辑版pppt
25
(1). 天然氨基酸
L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运。
O
O
R=COCHCH3 枯草杆菌溶素
编辑版pppt
8
d. 速率学说—生物效应与单位时间内药物 分子和受体相结合的总数成正比。
e. 不能在分子水平解释结构相似的药物 有的是激动剂，有的是拮抗剂。
e. 诱导契合学说—在与底物相互作用下， 具有柔性和可塑性的酶活性中心被底物 诱导发生构象变化而产生互补性结合。
编辑版pppt
9
f. 大分子微扰学说—药物与生物大分子相 互作用时，药物对生物大分子的构象发 生微扰作用，使二者有更好的互补性和 适配性。
N
H 环磷酰胺
噻替哌
O CH3SO2
O O2SCH3
白消安
编辑版pppt
19
• 药效团一般分二类：
一类是具相同药理作用的类似物。
另一类是化学结构完全不同的分子，但 可与同一受体以相同的机理结合，产生 同样的药理作用。例：雌二醇、己烯雌 酚、金雀异黄素
编辑版pppt
20
N 拟胆碱能药物
Ar CH COOH R
• 电性参数σ—正值表示为吸电子基，负值 表示为推电子基。
• 立体参数Es—氢的Es值为零，基团越大， Es值越负。
编辑版pppt
42
2).Free－Wilson模型
• 它不需要Hansch方法那些理化参数，只需要 将药物的化学结构进行组合。该模型假定分子 的活性是母体化合物与取代基活性贡献之和， 不论其他位置取代基变换与否。
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计(完整版)计算机辅助药物设计药物设计是一个十分复杂的过程，涉及到许多方面的知识和技术。
而计算机辅助药物设计技术的出现，为药物设计师带来了许多方便和机遇，大大提高了药物研发的速度和效率。
一、计算机辅助药物设计的意义药物设计是发现、开发和改良药物的过程，其目的是为了使药物更加有效地治疗疾病，并尽量减少其所产生的副作用。
而计算机在药物设计中的应用，主要体现在以下几个方面：1、快速筛选药物设计师可以使用计算机模拟技术来预测药物分子与生物体分子之间的相互作用，从而快速地筛选潜在的药物分子，大大减少了繁琐的实验过程和时间。
2、节约成本计算机模拟技术不仅可以提高药物设计效率，降低药物研发周期，还能够降低研发成本。
由于计算机模拟技术可预测药物的分子结构，因此无需花费大量费用和时间制备反复试验所需的批量药物分子。
3、优化药物分子计算机辅助药物设计还可以优化药物分子结构，使药物分子的生物活性以及药效更加准确、稳定和明显，从而提高药物治疗效果。
二、计算机辅助药物设计技术计算机辅助药物设计技术主要包括分子模拟、药物分子的虚拟筛选和分子对接技术等。
1、分子模拟分子模拟技术是基于计算机数值计算方法来对化学反应进行模拟和预测，分子模拟技术主要包括量子力学计算和分子力学计算两种方法。
其中，量子力学计算可以预测分子中原子和分子间的电子结构、结合能，分子力学计算则可以对大分子体系进行计算，包括构象搜索、分子优化和分子动力学模拟等。
2、药物分子的虚拟筛选药物分子的虚拟筛选可以应用大量的计算机程序来评估分子识别过程和化合物相互作用，从而进行优化。
通过药物分子的虚拟筛选，可以快速评估某个化合物在目标受体中的作用，并预测其与相关受体的亲和力。
药物分子的虚拟筛选还可以快速地确定药物分子的最优化设计方案。
3、分子对接技术分子对接技术是利用计算机模拟技术来预测化合物在蛋白受体中的结合方式和结合能力，从而确定合理的化合物设计方案。
计算机辅助药物设计(完整版)
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
计算机辅助药物设计(完整版)之欧阳育创编
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
计算机辅助药物设计完整版第1章概论一、药物发现一般过程新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。
计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。
二、合理药物设计1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。
通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。
CADD通过源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。
2、方法分类（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。
后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。
（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。
前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。
受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。
后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。
三、计算化学计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。
计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。
常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。
方法选择主要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资源四、计算化学中的基本概念1、坐标系统分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。
前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序，有3N个坐标；后者常用于描述单分子系统各原子的相互关系，多用于量子力学程序，有3N-6个坐标。
2、原子类型：用来标记原子属性。
3、势能面体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。
坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。
4、面积Van der Waals面积：原子以van der Waals为半径的球的简单堆积。
分子面积：试探分子（常为半径1.4Å的水分子）在Van der Waals面积上滚动的面积（包括试探球与分子的接触面积和分子空穴产生的悬空面积）。
可接近面积：试探球在分子van der Waals表面滚动时试探球原点处所产生的面积。
5、单位：键长多用Å（埃，angstroms），键能多用kcal/mol表示。
五、计算机辅助药物设计软件及限制目前CADD存在的问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题（细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体只有一级结构，获得的三维结构有限）；受体-配体相互作用的方式问题；设计的分子能否进行化学合成；药物体转运、代和体毒副作用问题等。
第2章分子力学分子力学是基于原子间存在化学键、非键原子之间的德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子几何、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。
其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。
计算较小仅与分子中原子数目的平方成正比。
一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：单点：只是对位能面上某一点计算，给出该构象下的系统能量和梯度（反应能量下降方向上该点在位能曲线上陡度）几何优化：对单点位能面采样，寻找梯度为零的构象，局部最小分子动力学：对势能面增加动能，导致分子系统按Newton定律运动，在势能低点运动加快。
主要用于能量最小化和构象搜索。
受体结构已知，该法计算药物与受体的结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型。
一、理论简介分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数，从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度，通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。
分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状（构象），必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，给出核位置的最佳分布，即分子的平衡构型。
分子力学优化只能是局部优化，若为了找到全局能量最低构象，须将所有可能的初始构象分别进行优化，最后进行比较确定分子体系的最优构象。
二、分子力场分子力学有能力处理大分子体系，它从经典力学的观点来描述分子中原子的拓扑结构，是通过分子立场这个分子模拟的基石实现的。
如果一个解析表达式能拟合位能面，则此解析表达式就成为分子力场，亦即一个力场的确定就是选择解析函数形式和确定参数。
分子力学用几个典型结构参数和作用力来描述结构的变化，由分子相互作用（键伸缩，角弯曲，扭转能，面外弯曲等）和分子间相互作用（静电、氢键、vdW）构成。
三、能量最小化按是否采用能量的导数分为两类：非导数法（即单纯型法：以逐个改变原子的位置来寻找能量最小值，找到的并不一定是局部最小值，主要用于调整分子的起始构象）和导数法。
一阶能量导数的方向指向能量最小化的点，梯度反映该点的陡度，有最陡下降法（SD）、共轭梯度法、任意步长逼近法；二阶能量导数预测何处能量梯度方向发生变化，有牛顿-拉普森法。
SD：梯度是进行搜索的方向，每次搜索之后旧的方向被新点处的梯度取代，适合优化最初段，尤其是减少大量的非键相互作用非常有用，适用于大分子。
共轭梯度法：不仅运用当前梯度，也采用先前的最小化历史来确定下一步，收敛比SD快，用于大分子。
Newton-Raphson法：原则上可一步收敛，但存储导数的矩阵太大，不适用于大体系。
四、常用的分子力场以适合生物大分子的Amber和适合小分子的MM2为代表。
MM3：MM力场对静电的相互作用采用键的偶极方法，对于极性或电荷系统不能充分模拟，适用于小非极性分子的结构和热动力学模拟。
AMBER力场：广泛用于蛋白质和核酸，不适合用于小分子。
OPLS力场：用于蛋白质和核酸，特别适用在液相系统中模拟物理性质。
CHARMM力场：适用于生物大分子，充分考虑溶剂和溶剂、溶质和溶质、溶剂和溶质之间的相互作用。
BIO+力场：CHARMM力场的补充，采用CHARMM立场的参数，结果与CHARMM一样。
MMFF94力场：运用凝聚态过程，适合大分子和小分子，且精确一致。
Universal力场：针对整个周期表的分子力学和动态模拟力场，有过渡元素时的最佳选择。
COMPASS力场五、分子动力学以牛顿力学为基础，把每个原子看做符合牛顿运动定律的粒子，在一定时间，连续几分牛顿运动方程计算原子的位置和速度得出原子的运动轨道。
分子动力学涉及Newton运动方程的积分，需要选取适当的时间步长，选取的时间步长和运动的频率有关。
分子动力学模拟经过三个阶段：加热、模拟（包括平衡期和资料收集期）、冷却。
构建分子的时候是0K（原子运动速度为0），缓慢加热（使系统在每个步长里都接近平衡，在较短时间达到模拟温度下的平衡）到模拟温度。
对室温下的模拟，梯度应小于3，是为了避免人为的在高能区产生的局部力使分子在力较大的地方发生断裂或扭曲。
在模拟期的平衡很重要，可以避免加热过程中引入人为因素。
分子体系冷却可降低在较高温度时分子的力，冷却过程也叫模拟退火，使分子从高能构象越过一定的能垒转向稳定的低能构象。
分子动力学模拟溶剂的作用，可通过选择媒介的介电常数和周期边界条件模拟，水的介电常数80.4。
采用周期边界条件模拟是为了消除刚性壁边界条件和自然边界条件的表面效应。
去顶八面体常用于球形分子。
分子力学模拟一般都应先对分子进行几何优化，在几何优化基础上再对分子进行动力学模拟。
分子动力学的作用：（1）分子动力学主要用于能量最小化，和分子力学的区别：分子力学不能越过一定的能垒，只是局部优化；分子动力学模拟则是全局优化低能构象（越过能垒高度与模拟温度有关）。
（2）通过分子动力学模拟，可再现分子的各种构象形式，用于推测药物与受体相作用的构象。
（3）分子力学适合处理分子力（键，角，二面角）或vdw力等分子处于非极性溶剂中，当考虑到极性溶剂（如体）或溶剂效应时，使用分子动力学方法，Monte carlo方法，Langevin动力学或模拟退火法。
六、Monte Carlo方法利用随机取样处理问题的方法称为Monte Carlo方法，它是一种通过的采取随机数和概率统计进行猜测来研究问题。
分子动力学不能越过的能垒，Monte Carlo构象搜寻可以是跳跃式的，其优点是取样的构象恰当，对低能构象取样几率大。
七、LangevinLangevin模拟是随机动力学模拟，通过给各原子分配分子在溶剂中与其他分子相互碰撞并随着在溶剂中运动产生的摩擦力的值进行模拟。
Langevin动力学模拟只是对分子施加一个力模拟碰撞后的能量损失，所以不需要指明溶剂分子，多用于长链分子和聚合物。
特别适用于研究溶剂中的大分子。
八、构象分析描述分子结构的三个层次：分子构造，分子构型，分子构象。
构象搜寻采用适当的方法产生各种不同的构象，并对这些构象进行能量最小化，比较这些构象并找出其中能量最低的构象。
根据产生构象的方法不同，可分为（1）系统搜寻法（系统地搜寻分子的争购构象空间，寻找势能面上的极小点。
最基本的搜索方法是格点搜索，即在分子构象空间中以柔性键的旋转角度小间隔为变量逐渐搜索。
只适合处理小分子体系，也不适用于环状结构。
）和（2）非系统搜寻两类。
九、随机搜寻法（1）模拟退火方法是分子动力学，Monte Carlo和Langevin动力学在模拟时采取温度缓慢降低的方法。
它首先使体系升温，使分子体系有足够的能量，克服柔性分子中存在的各种旋转能垒和顺反异构能垒，搜寻全部构象空间，在构象空间中选出一些能量相对极小的构象，然后逐步降温，再进行分子动力学模拟，此时较高能垒已无法越过，在极小化后去除能量较高的构象，最后可以得到能量最小的优势构象。