计算机辅助药物设计完整版

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第1章概论

一、药物发现一般过程

新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。

二、合理药物设计

1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD通过源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。

2、方法分类

（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。

（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。

三、计算化学

计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。

计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。

常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。

方法选择主要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资源

四、计算化学中的基本概念

1、坐标系统

分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序，有3N个坐标；后者常用于描述单分子系统各原子的相互关系，多用于量子力学程序，有3N-6个坐标。

2、原子类型：用来标记原子属性。

3、势能面

体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。

4、面积

Van der Waals面积：原子以van der Waals为半径的球的简单堆积。

分子面积：试探分子（常为半径1.4Å的水分子）在Van der Waals面积上滚动的面积（包括

试探球与分子的接触面积和分子空穴产生的悬空面积）。

可接近面积：试探球在分子van der Waals表面滚动时试探球原点处所产生的面积。

5、单位：键长多用Å（埃，angstroms），键能多用kcal/mol表示。

五、计算机辅助药物设计软件及限制

目前CADD存在的问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题（细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体只有一级结构，获得的三维结构有限）；受体-配体相互作用的方式问题；设计的分子能否进行化学合成；药物体转运、代和体毒副作用问题等。

第2章分子力学

分子力学是基于原子间存在化学键、非键原子之间的德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子几何、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。计算较小仅与分子中原子数目的平方成正比。

一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：

单点：只是对位能面上某一点计算，给出该构象下的系统能量和梯度（反应能量下降方向上该点在位能曲线上陡度）

几何优化：对单点位能面采样，寻找梯度为零的构象，局部最小

分子动力学：对势能面增加动能，导致分子系统按Newton定律运动，在势能低点运动加快。主要用于能量最小化和构象搜索。受体结构已知，该法计算药物与受体的结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型。

一、理论简介

分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数，从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度，通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。

分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状（构象），必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，给出核位置的最佳分布，即分子的平衡构型。

分子力学优化只能是局部优化，若为了找到全局能量最低构象，须将所有可能的初始构象分别进行优化，最后进行比较确定分子体系的最优构象。

二、分子力场

分子力学有能力处理大分子体系，它从经典力学的观点来描述分子中原子的拓扑结构，是通过分子立场这个分子模拟的基石实现的。

如果一个解析表达式能拟合位能面，则此解析表达式就成为分子力场，亦即一个力场的确定就是选择解析函数形式和确定参数。分子力学用几个典型结构参数和作用力来描述结构的变化，由分子相互作用（键伸缩，角弯曲，扭转能，面外弯曲等）和分子间相互作用（静电、氢键、vdW）构成。

三、能量最小化

按是否采用能量的导数分为两类：非导数法（即单纯型法：以逐个改变原子的位置来寻找能量最小值，找到的并不一定是局部最小值，主要用于调整分子的起始构象）和导数法。一阶能量导数的方向指向能量最小化的点，梯度反映该点的陡度，有最陡下降法（SD）、共轭梯度法、任意步长逼近法；二阶能量导数预测何处能量梯度方向发生变化，有牛顿-拉普森法。

SD：梯度是进行搜索的方向，每次搜索之后旧的方向被新点处的梯度取代，适合优化最初段，尤其是减少大量的非键相互作用非常有用，适用于大分子。共轭梯度法：不仅运用当前梯度，也采