分泌性中耳炎的发病机制

分泌性中耳炎的发病机制

分泌性中耳炎(secretory otitis media，SOM)是以鼓室积液和听力下降为特征的中耳非化脓性炎症。虽近年来进行了大量精细的研究，有关分泌性中耳炎的病因及发病机制仍不明确。目前认为，引起SOM的病因是多因素的，包括咽鼓管(eu—stachian tube。ET)功能障碍、感染和变态反应。可能其中一个因素引起，一个因素使它持续。另一个因素使它加重。现将ET功能障碍、感染及变态反应与SOM的关系等进行综述。

1 感染因素

近30年来对SOM进行了大量研究，但它的病因及发病机制仍存争议，尽管ET的解剖学和生理学异常已明确是SOM发生的重要的因素之一，但Demarin将活的流感嗜血杆菌注入灰鼠的中耳腔(不堵塞ET)结果出现中耳积液和中耳壁黏膜炎症改变，从而证实ET功能障碍并非引起中耳积液的必须条件，只对延长中耳积液的病理状态起作用，中耳腔炎性渗出液的产生和ET功能障碍相结合才是发生中耳积液的真正必须条件。到目前为止，文献报道已从SOM的中耳积液中分离培养出多种细菌、病毒和衣原体。因而认为SOM的发生与上述的感染因素有关。

1．1 细菌在最初的研究中，由于在中耳积液中找不到多形核白细胞或致病菌，因此曾认为SOM是一种无菌性炎症，但随着检验手段和培养方法的不断提高，许多研究相继从中耳积液中检出了致病菌，因而感染因素逐步受到重视。有文献报道，采用PCR技术检测细菌，SOM患者中耳积液中细菌阳性率高达74．5％。常见的致病菌中有流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他布兰汉球菌，其次还有8-溶血性链球菌、金黄色葡萄球菌等。大量的研究显示，中耳积液细菌培养的阳性率差异很大(0％～74．5％)⋯。有研究发现，可能是因为在SOM发展的不同阶段活细菌的出现有所不同，而且SOM持续时间越短，细菌检出的机会越大；随着持续时间的延长，中耳腔的活细菌逐渐减少直至完全消失。

当细菌感染中耳后，细菌产生的毒素特别是作为革兰阴性细菌胞壁成分的内毒素，能引起中耳黏膜结缔组织增厚，细胞密度增大，毛细血管通透性增高，腺体及杯状细胞增生分泌增加，并破坏正常的黏膜转运系统，促进中耳积液的蓄积，导致SOM的迁延不愈。另外，细菌感染中耳后，细菌抗原及内毒素经过激活补体，趋化聚集中性粒细胞及吞噬细胞，促进灭菌作用，使炎性细胞脱颗粒，释放组胺、白细胞介素等生物活性物质，引起血管扩张，毛细血管通透性增高加之生理和解剖上的ET功能障碍，影响中耳积液的排泄。

1．2 病毒近年来，多种呼吸道病毒已直接从SOM 的中耳积液中分离出来，应用PCR技术也证实相当比例的中耳积液中有多种病毒的DNA存在。将流感病毒A注入栗鼠的中耳腔，24～48h

内发现中耳腔内毛细血管扩张、皮下出血、组织水肿、炎细胞浸润、纤毛细胞显示有很大程度的损害。Doyle等在33例志愿者鼻内接种流感病毒A，80％出现ET功能障碍。而且，Buchman等用流感病毒感染志愿者的中耳形成SOM。

以上实验说明病毒感染可以引起SOM。目前，从SOM患者中耳腔中分离出的病毒常见的有流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒和腺病毒。

目前认为病毒的致病机制如下：因为病毒的严格细胞内寄生的特性，病毒侵入中耳腔后，在黏膜上皮细胞内增殖，中断细胞物质代谢所需的大分子合成，破坏细胞内正常的能量代谢，从而降低纤毛的转运功能，损伤溶酶体膜，释放出各种溶酶体酶，造成细胞自溶；病毒包膜与细胞膜相互作用，可使细胞膜上出现新的抗原决定簇，激发机体免疫反应而发生免疫病理损害。病毒感染造成中耳腔和ET的炎性改变，使ET黏膜肿胀，ET功能障碍，中耳腔内负压形成，液体渗出并蓄积。

虽然，病毒和细菌同时存在于中耳积液中，但它们之间的相互作用还不清楚。已知病毒能引起严重的上皮损害，导致黏膜纤毛黏液转运系统转运外来物和细菌的能力受损。几项研究显示，病毒能增强细菌对细胞的黏附能力，还能消弱多核白细胞的吞噬、杀菌、趋化、氧化功能，抑制T淋巴细胞的活性，因此认为病毒引起的炎性改变可能加强了细菌侵入的易感性；另外，金黄色葡萄球菌的某些菌株已被证实能分泌一种蛋白酶，后者能通过清除病毒血凝素激活流感病毒。

2 免疫反应

现代理论认为中耳是一个独立的分泌免疫防御系统。林国武等通过测定SOM患者中耳积液中的一氧化氮(NO)、白细胞介素．8(IL-8)、肿瘤坏死因子一U(TNF—U)含量，比较它们在不同病程及不同性质积液中的水平。发现发病早期局部产生较高含量的IL-8，以趋化白细胞参与机体防御反应，故IL-8高表达；病变后期，随着致病因素的减弱，白细胞介素对TNF．U的抑制解除，TNF．a可出现高表达；TNF．U作为一氧化碳合酶的激活剂，能增加NO的合成，故NO的表达在病变晚期出现升高。Rose等通过研究小鼠中耳积液模型的黏蛋白的分泌，认为细菌脂多糖(IX'S)首先诱导TNF+U分泌，继而促进NO合成。王志楠等检测儿童血浆及中耳积液中细胞因子、IgE

及NO含量，并与健康儿童作对照。发现IL-2、II广4、IL-6、IL-8、ILl0、TNF．a在患儿中耳积液的含量均明显高于患儿血浆含量，而患儿组血浆含量又高于对照组血浆含量。在不同病程阶段，它们的含量也不同’。

对早期中耳积液的分析发现大量中性多核白细胞，其表面含有大量的IL-8受体，这种特异性受体可导致细胞变形、脱颗粒，释放溶酶体和过氧化物，造成ET及中耳黏膜水肿，增加毛细血管通透性，破坏黏液一纤毛输送系统，降低ET输送功能，使积液潴留于中耳腔内。因此认为，SOM早期积液可能与IL-8的高表达直接相关。TNF—U被认为与疾病的持续状态相关，对渗出液的潴留起重要作用。后期的NO和TNF．a均出现高表达，推测NO和TNF—U的组织损害和抗体的抑制作用可能是导致SOD迁延不愈的重要因素之一“’。

研究表明，上呼吸道病毒感染都能引起IgE介导反应，在有变态反应家族史中的患者，更易发生IgE介导反应发生在鼻咽部，极易影响ET。病毒除引起超敏反应外尚可降低粒细胞及淋巴细胞的功能，并对纤毛运动有显著的抑制作用。所有这些作用，都将导致ET阻塞与黏液分泌增多，以及随之而来的通气与引流功能障碍。王志楠等发现，患儿血浆中IgE明显高于正常儿童，对其是一个有力的支持。另外，他们发现在中耳积液中IgE的含量非常高，说明在中耳腔中也存在IgE 介导的超敏反应，导致ET阻塞与黏液分泌增多。在疾病的后期，虽然II广4的分泌减少，但由于IL-6的分泌增加，导致IgE分泌增加，这也可能是d,JL中耳发生率高的原因之一：

3 咽鼓管因素

3．1 咽鼓管的阻塞 ET具有引流、压力平衡和保护三大功能。ET通过间断性主动开放使中耳与鼻咽部压力保持平衡，防止发生中耳负压。ET的功能状态与管周的压力、ET软骨的弹性、黏膜的状况及表面张力有关。以前的观点认为，ET、咽口是气体上行进入中耳腔易被阻塞的关键点，许多鼻咽部病变常引起这种器质性阻塞，但近年来的研究结果使这种观念发生了一定的转移。许多研究者认为，腭帆张肌等控制ET活动的肌肉如果功能不良，更易引起ET通气不良，导致中耳负压。Bluestone还提出了ET功能性阻塞的概念，这种ET功能不良是指尽管ET主动开放不佳但被动开放功能正常。并认为，ET器质性阻塞只在成人SOM发病机制中起一定作用，而ET

功能性阻塞在sOM发病机制中起了更主要作用，尤其是儿童。一般认为，ET功能不良是SOM的基本原因”，引起ET功能不良的常见原因有如下。疾病和损伤，头颈肿瘤与治疗大量的国内外研究表明头颈部肿瘤及其治疗是引起SOM的病因，其可能机制有：癌肿直接侵犯或压迫ET，引起ET阻塞，肿瘤或局部手术治疗损伤了支配ET活动功能的肌肉(腭帆张肌)，从而影响了ET主动开放功能。颈部的淋巴回流受阻，放疗后可引起相连黏膜的水肿、渗出、黏膜损伤和纤维化，从而损伤中耳通气功能。出现SOM。腺样体肥大腺样体是咽淋巴环的一部分，是机体的免疫器官。长期以来，腺样体被认为是SOM发病的重要因素。一般认为其作用可有四方面：肥大的腺样体引起ET器质性和功能性阻塞；ET逆流，肥大的腺样体可阻塞后鼻孔，导致吞咽时鼻咽部压力增高，导致ET发生逆流；作为致病菌的“储蓄池”，腺样体内窝藏的大量病原体可通过ET逆行感染中耳；局部免疫异常。

慢性鼻窦炎，慢性扁桃体炎，慢性肥厚性鼻炎，鼻息肉或淋巴组织增生等ET周围的炎症、脓性分泌物的刺激均可继发引起ET功能不良。另外，正常情况下吞咽时鼻咽部形成负压泵，利于ET的引流作用。鼻咽部病变会影响负压泵的作用，而影响中耳引流清洁功能，出现久治不愈或反复发作的SOM 。

ET发育不完善。小儿ET较短，峡部较宽，管腔相对较大，还未形成弓形弯曲而以一条直线，