紫杉醇靶向制剂的研究进展

紫杉醇靶向制剂的研究进展

陈建龙;任丽莉;陈国广

【摘要】Objective To introduce the progress on the research in paclitaxel targeted delivery. Methods Correlative research of both domestic and abroad was summarized in recent years , and the method of preparation, performance,effective function etc. were introduced. Finally,foreground in the research in paclitaxel targeted delivery was indicated. Results Targeting agents not only improve the solubility of paclitaxel, but also reduce its toxic side effects. Conclusion The paclitaxel targeted delivery supplied a new approach for cancer chemotherapy. So it is a kind of very promising clinical application of dosage forms of anticancer.%目的介绍紫杉醇靶向制剂的研究进展.方法综述近年来国内外相关研究,介绍紫杉醇靶向制剂的制备方法、性能和药效等,指出目前紫杉醇靶向制剂的研究前景.结果紫杉醇靶向制剂不仅提高紫杉醇的溶解度,而且降低其毒副作用.结论紫杉醇靶向制剂为癌症化疗提供了新的研究途径,是很有临床应用前景的抗癌药物剂型.

【期刊名称】《西北药学杂志》

【年(卷),期】2011(026)005

【总页数】3页(P390,封3-封4)

【关键词】紫杉醇;靶向制剂;抗癌药物

【作者】陈建龙;任丽莉;陈国广

【作者单位】南京工业大学药学院,江苏南京211816;南京工业大学药学院,江苏南京211816;南京工业大学药学院,江苏南京211816

【正文语种】中文

【中图分类】R94

紫杉醇(paclitaxel,taxol),是红豆杉属植物中的一种四环二萜类次生代谢产物,是一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。肿瘤细胞接触紫杉醇后在细胞内积累大量的微管,这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止在有丝分裂期,阻断了细胞的正常分裂。另外,有关研究证实,紫杉醇也能够抑制血管新生和肿瘤细胞转移。紫杉醇是临床化疗药物的一线用药,美国FDA批准,可用于治疗乳癌、晚期卵巢癌、非小细胞癌(NSCLC)、脑部和颈部恶性肿瘤、结肠癌及因ADIS 引起的卡波西氏肉瘤。

紫杉醇由于其水溶性很差,限制了其临床应用。国内用于临床治疗的是将紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油(cremophor EL)和无水乙醇1∶1混合的复合溶媒中。聚氧乙烯蓖麻油在体内降解会释放组胺导致变态反应。另有研究表明,cremophor EL可溶解PVC输液器中的二乙烯基邻苯二甲酸盐,引发毒性反应[1]。此外紫杉醇对机体有许多毒副作用,如骨髓抑制、神经毒性反应、心脏毒性反应、关节或肌肉痛、肝脏毒性反应、肾脏毒性反应等。

靶向制剂可以提高药物在靶部位的浓度,有效降低血液及其他组织中药物,从而减少用药剂量,提高疗效,降低毒副反应。笔者就国内外紫杉醇靶向制剂的研究进行了综述。

1 植入剂

紫杉醇很难透过血脑屏障达到脑组织,对于一些脑部肿瘤,如神经间质胶质瘤,治疗效

果不是很有优势。有研究将紫杉醇制成聚合物植入剂,植入脑部,避开血脑屏障,提高靶部位的药物浓度。研究者制备了紫杉醇的聚乳酸聚羟基乙酸(PLGA)纳米纤维植入剂[2-3]。该植入剂的体外释放实验表明,在植入初期出现轻微突释给药,其后给药量趋于稳定,能持续释药60 d,并呈零级递增。体内植入后14,28和42 d后,血液及其他药物聚集区的紫杉醇量低于检测限,相对于紫杉醇注射液对照组,植入组无相应的神经毒性和全身性毒性反应。另有研究者制备了紫杉醇PLGA泡沫植入剂[4]。泡沫孔径在50～400 μ m,有利于药物释放和 PLGA体内降解。体外肿瘤细胞增殖抑制实验结果表明,该植入剂表现出良好的肿瘤细胞增殖抑制能力,同时能够诱导细胞凋亡,且不会出现肿瘤组织边际细胞复苏的现象。植入实验动物体内2,3和4周后,其药物释放率分别为5%～9%,10%～15%和20%,呈零级递增。植入4周后,颅内药物浓度达到平衡稳定,可维持1个月。经LCMSM检测,颅内组织中无游离态紫杉醇,提示紫杉醇与组织结合后,起到了一定的缓释作用。在实验期间,实验动物无体质量减少、发生毒性反应等。

2 聚合物纳米粒

聚合物纳米粒是通过包裹聚合物载体的方法,将药物制成纳米级别的微粒、毫微粒,所用的聚合物有聚乳酸、聚羟基乙酸(PGA)、甲氧基聚乙二醇(MePEG)、聚己内酯(PCL)等[5],目前最常用的是聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物(PLGA)。此类聚合物在体内可降解。聚合物纳米粒表面可进行修饰,以达到更好的靶向效果。研究者用PLGA来制备紫杉醇纳米粒,并且在纳米粒表面用生物素进行修饰[6]。在体外细胞毒性实验中,该纳米粒表现出非常大的细胞毒性。体内肿瘤抑制实验中,该制剂对耐药性肿瘤的抑制作用高于紫杉醇注射给药。研究者同样在紫杉醇的聚乳酸聚乙二醇(PLA-PEG)纳米粒表面偶联生物素,增加紫杉醇的靶向给药作用,降低了紫杉醇在正常组织的聚集,减少了毒副作用[7]。研究者在紫杉醇的PLA-PEG纳米微粒上修饰K237-(HTMYYHHYQHHL)多肽[8]。该多肽可以与血管新生因子2(VEGFR-2或

KDP)特异性结合。在纳米粒上修饰该多肽后,可以将紫杉醇靶向至肿瘤组织,抑制血管新生,从而达到抑制肿瘤的效果。

也有人研究将药物制成磁性微粒,通过外部定向磁场,使药物在靶部位浓集,达到靶向作用。研究者制备了紫杉醇聚乙二醇聚乳酸聚羟基乙酸磁性纳米粒(PTX-PEG-PLGA)[9]。张景勍等[10]采用逆相蒸发法制备的紫杉醇磁性泡囊,包封率高达

96.29%,在冰箱内(3～5℃)、室温(15～25℃)与37℃(湿度75%)下放置3个月,外

观形态、粒径及分布、包封率均几乎无变化。林本兰等[11]制备的紫杉醇磁靶向微粒,是以紫杉醇和自制的纳米F3O4水溶胶混合,除去有机溶剂。其有效载药量达

3.013%,在72 h内未见任何不溶物析出。

3 脂质体

紫杉醇脂质体与紫杉醇注射液相比,具有更高的抗肿瘤活性和较低的毒性,耐受性也

明显好于紫杉醇注射液。紫杉醇脂质体的制备多数采用薄膜分散法,也可以用逆相

蒸发法。国内已有注射用紫杉醇脂质体上市,商品名为力扑素。据研究显示,紫杉醇

脂质体联合使用顺铂,在未进行大剂量激素预处理的前提下,治疗2个疗程,不会出现严重的变态反应及胃肠道反应,且疗效与传统的紫杉醇类似。另外,紫杉醇脂质微球

注射液,也已于2007年9月在国内获得批准进入临床研究[12]。

但是普通脂质体对网状内皮组织系统具有被动靶向性,且在体内容易经血液蛋白、

酶作用造成包封药物的渗漏,从而导致脂质体不能将药物定向运送到靶区。为提高

脂质体的靶向性,国内外广泛关注新型脂质体的研究。主要有隐形脂质体、热敏脂

质体、磁性脂质体、免疫脂质体、pH敏感脂质体等。将一些单克隆抗体、多肽、化合物与载有紫杉醇的脂质体偶联制成免疫脂质体,可以提高脂质体的主动靶向性。Wu Jun等[13]制备紫杉醇叶酸受体靶向脂质体。其脂质比率是:磷脂二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)∶二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)∶单甲氧基聚乙二醇磷脂酰乙醇胺聚合物(mPEGDSPE)∶叶酸聚乙二醇磷脂酰乙醇胺聚合物(folate-PEGDSPE)为