高血压病的时间治疗学

高血压病的时间治疗学近年来人们逐渐认识到疾病的发生与临床表现存在一定的节律现象，某些疾病的本质是人体的节律障碍。

因此在一些疾病的治疗上必须考虑到人体节律，这就需要运用一门崭新的治疗学——时间治疗学。

一、时间治疗学原则时间治疗学的基本原则是根据疾病发生或发作的昼夜节律特征通过调整投药时间及剂量或应用特殊制剂调整相应时段内血液或组织中的药物浓度从而增加疗效并减少或避免不良反应的发生。

二、血压的昼夜节律生理状态下人体血压多表现为夜低昼高型:即夜间血压水平较低自清晨觉醒前后人体血压迅速增高并于白天有两个峰值（9：00和19：00时）下午有个稍低点（15：00时），日间一直维持较高水平，夜间血压进一步下降于凌晨3~5时达到其谷值[1]。

在夜间睡眠过程中正常人体血压较日间下降10~20但在正常部分人群中其夜间血压并无明显下降。

习惯上人们将前者称为杓型血压，将后者称为非杓型血压。

研究发现另有少数人群夜间血压下降幅度过大(超过20)，称之为深杓型或超杓型。

血压的这种昼夜节律特征是生命体所固有的[2]，睡眠觉醒周期或休息运动周期只是在一定程度上影响着血压的昼夜节律。

三、血压昼夜节律的临床意义大量的研究结果显示非杓型高血压病地球的自转带来了昼夜的交替，为了适应这种昼夜环境周期性的变化，生物界的各种功能都有明显的昼夜节律。

经过长期进化，人体内发育出一种特殊的功能——生物钟，用来协调各种不同组织与器官的昼夜节律。

机体内各种不同的生理活动按一定的时间顺序发生变化；这种变化的节律称为生物节律。

人们一般将生物节律分为三类：近日节律(24小时为一周期)，超日节律(一周期明显短于24小时)，亚日节律(一周期明显长于24小时)。

人类疾病也同样具有节律性，即人类疾病的发生在一天之中存在高峰期和低谷期。

研究表明[1]，不论出血性或缺血性脑卒中发病率在一天中均以6：00～12：00为最高，0：00～6：00最低。

Goldstein等研究发现[2]，心血管病患者上午6：00～10：00心律失常发生率明显高于一天24小时中的其它时段。

Peckova等[3]的研究表明8：00～11：00及16：00～19：0 0是院外心脏性猝死发生率最高的两个时段。

弗明翰心脏研究及马萨诸塞猝死研究[3-5]也证实每天7：00～11：00是心脏性猝死发病高峰。

生物节律己成为研究临床、预防及基础医学的一个重要学科。

正确的给药时间不但可以提高药效，而且可以减低副作用。

近年，国际上利用生物节律治疗疾病和开发新药的研究十分活跃，也开创了新的学科门类——时间药理学，即根据人体生物钟和药物作用的时辰变化规律，研究给药时间和方法，以期获得最佳疗效与最低副反应的药理学。

1996年和1997年StrakaRJ、BensonSR.[6]和TamuraK，OkutaniM等[7]就分别提出高血压及冠心病的时间治疗学观点，主张根据心血管系统的生物节律及疾病发生的规律进行防治。

本文简要回顾了近年来在高血压及其相关疾病时间规律及时间药理学上的一些研究，现综述如下：一般来说，人类血压日间升高，夜间下降。

这与内环境稳态及自主神经的昼夜节律活动有重要关系。

此外，血压还受其他多种因素影响：主要包括人口特征、生活习惯、神经内分泌系统的影响[8-11]。

一般来说，70岁以上老年人血压较中、青年高，并有向非勺型转变的趋势；黑色人种患高血压病机率较其他人种大，且多为非勺型血压；缺少运动、高钠饮食、大量饮酒、吸烟、咖啡、口服避孕药等都会影响血压水平和血压的昼夜节律；交感神经系统、RAS系统、血浆皮质激’素浓度等是影响血压节律的最重要因素，正是交感神经活动的日夜规律使血压的，波动呈现出昼高夜低的现象；RAS系统的过度激活导致血管持续收缩、血管炎症、水、钠潴留等，是高血压发病机理中的关键一环；皮质激素的代谢产物——儿茶酚胺是调节血管收缩的又一重要物质，并可影响心脏心律失常阈值。

健康成人血压的最高值多分布于上午10：00～12：00之间，而血压最低值则多在晨3：00—6：00或睡醒前1～3小时[12]。

通过24小时动态血压监测(ABPM)，人们根据血压的变化曲线将其分为勺型、非勺型和深勺型三种类型。

勺型血压是指夜间较白天血压下降10-20；非勺型血压是夜间血压下降不到10；深勺型血压是近年某些学者提出的新类型，指的是部分人群夜间血压过度下降，大于20以上，这类型高血压患者心、脑、肾并发症的发病机率较高，但其具体意义还有待于更多的研究证实。

ABPM还提示[13]血压变异度(24小时内各时段血压相对于平均血压的差值大小，反映了一天中血压的波动情况)与靶器官损害程度呈正相关。

血压变异性高于平均水平的患者，靶器官受损的严重程度(依据靶器官损害评分)显著增加Verdecchia P．及Shimada K．等[14，15]对高血压患者(38例“勺型曲线”、15例“非勺型曲线”)和34位于常老年人进行24小时ABPM、头颅核磁共振、心动超声等检查后发现：非勺型曲线患者脑血管损害(腔梗和三级损害)及心肌肥厚程度约为勺型曲线者3倍；勺型曲线高血压患者的脑血管及心血管损害发生率与正常人相似；上述结果提示，正常血压模式能阻止高血压导致的血管损害。

因此，降压治疗还应尽量使非勺型、深勺型高血压患者转变为勺型血压。

清晨6-10时是交感神经、RAS系统及儿茶酚胺分泌活跃的一个时段[16]，交感神经系统活性增强，心率加快，血压上升，致使心肌需氧量增加；而同时肾素血管紧张素系统激活，血浆中儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ水平增高致使血管收缩，血压升高、心肌供血减少。

因此清晨患者血压升高，脑血管突然受压增加，容易破裂，导致中风；心肌供血与需氧之间失衡，会出现一过性心肌缺血。

清晨血小板聚集率及血粘度增高，而纤维蛋白溶解率降低，加上此时心率快，粥样斑块易于破裂，在心肌缺血的基础上，患者极易发生不稳定心绞痛和急性心肌梗死。

清晨血浆中儿茶酚胺水平增高导致心律失常阈值降低，患者容易出现室性心律失常。

不稳定心绞痛、急性心肌梗死和恶性室性心律失常均是心源性猝死的重要原因[16]。

时间药理学是根据人体生物钟和药物作用的时间变化规律，研究给药时间和方法。

它包括了时间药动学、时间药效学及时间毒理学等内容。

时间药理学要求我们，治疗高血压不仅要降低血压，更应减少其并发症的发生。

夜间血压过低或过高、清晨血压、心率陡增都是诱发恶性心血管事件的重要原因，因此，在保证夜间血压适度下降(10～20)同时，也要有效控制觉醒、恢复直立活动时血压陡升的情况[18]。

观察抗高血压药物的疗效是否符合时间药理学的要求，可以用药物的谷／峰来评价。

药物谷峰比值(T／P)=降压药疗效最低时血压下降值／降压药疗效最大时血压下降值，以百分比或1表示。

T／P可以反映降压药疗效持续时间长短，比值越高表明药物作用越持久[17，18]。

国家药品食品监督管理局规定，T／P大于50的降压药物方可称为长效降压药。

具体的用药应根据不同的伴随疾病和不同的个人情况而因人制宜。

选择日服一次的长效降压药物，病人服用方便，依从性也很好，但应尽量选用T／P值大的长效药物，谷峰比值高的长效降压药在偶尔漏服一次时也有一定降压作用，这对，于普遍发生漏服药物现象的高血压患者具有重要的保护作用，避免清晨危险事件的发生[18]。

选择短效制剂时也不应一律按药物说明书的“bid”或“tid”的服用，应根据个人血压的特点调整；如服用倍他乐克时，一般给药总是“bid"的处方，但对于晨起血压高者，就可改为“Q.D.Q.N.”；早晨和夜间血压均高者，可改为“Q12h”。

这样的调整才更符合时间治疗学要求，更有利于降低高血压并发症的发生。

现代时间药理学的观点告诉我们，降压治疗应选用符合高血压时间治疗学的药物，持续有效的控制24小时血压是预防和限制靶器官损害的关键。

血压平稳、变异度小，可减少心血管事件的发生。

人体的血压在24小时呈现节律性变化：清晨醒后数小时内血压迅速升至峰值，半夜至凌晨降至谷值。

通常夜间血压下降值大于白天血压的10，呈勺型曲线。

大多数高血压患者的血压波动规律与正常人相似，仅平均血压水平高于正常人，部分患者夜间血压下降小于白天血压的10，呈非勺型曲线。

晨峰现象和血压的变异性是血压的两个重要特征。

一、血压的节律性变化规律与心脑血管事件的关系血压受神经体液中的多种因素调控，交感神经系统活性、肾素、血管紧张素II、醛固酮等水平同样呈节律性变化，这些物质的活性在清晨明显增高是导致血压晨峰现象的主要原因。

与其相一致，多项临床研究和荟萃分析显示，心肌梗死、心肌缺血、猝死、卒中等心脑血管事件均好发于清晨。

此外，高血压患者血压变异增大更易造成靶器官损害，在24小时平均血压相似的高血压患者中，血压变异大的患者靶器官（心、脑、肾）损害的程度更严重；呈非勺型曲线的高血压患者靶器官的损害也显著高于勺型曲线患者。

二、高血压的"时间治疗学"认识血压的节律性变化规律及其与心脑血管事件的关系，对临床上进行高血压的治疗具有重要的指导意义。

理想的降压药物，除具有良好的顺应性外，应能在２４小时内平稳降压，显著降低患者清晨血压，使高血压患者安全度过心脑血管事件高发时段；能够恢复患者"正常"的血压模式，降低血压变异性，有效保护靶器官功能。

这就是高血压的"时间治疗学（C hronotherapy）"。

"时间治疗学"是一个较新的治疗概念。

"时间治疗学"针对人体的时间生物学特点，选择合适的药物制剂及合理的给药时间或通过特定的给药技术，使药物作用与疾病发生的节律相一致，从而达到优化治疗效果、降低药物不良反应的目的。

对于目前的降压药物，应该遵循"时间治疗学"的原则进行客观的评价。

美国预防检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告（JNC-VI）中推荐选用日服一次能够24小时平稳降压的长效降压药，体现了对高血压的时间治疗学原则。

为防止仅仅根据服药间隔的血压评价降压效果或片面增加药物剂量来获得长期降压效果，客观评价药物的疗效，美国食品和药品管理局（FDA）推荐采用谷峰比值作为评价指标，谷峰比值50以上表示日服一次即可24小时平稳降压。

24小时动态血压监测（ABPM）在临床上的应用为降压药物的评价提供了有力的工具，其效果明显优于诊所的偶测血压。

ABPM可以客观地评价日服一次的长效抗高血压药物能否达到高血压的"时间治疗学"目标，如：能否恢复"正常"的血压节律，24小时的血压是否获得平稳控制，清晨血压是否相应降低，血压变异是否降低，谷峰比值是否高于50等。

三、依据高血压治疗学开发的新型降压药物目前国内外的科研人员依据高血压的时间治疗学原理正积极进行降压药物的开发并对目前的降压药物进行了一系列的时间治疗学评估试验。