新药研究的发展与研究过程

• 2药物化学的研究内容 • 虽然药物化学的研究内容很多，但从大的方面来看主要包
括以下两点：
• ① 已知药理作用并在临床上应用的药物，包括它们的制 备方法、分析确证、质量控制、结构变换以及化学结构和 药理活性之间的关系（构效关系）。解决的问题是什么是 好药，如何得到安全有效的药物。
• ② 从生物学和化学角度设计和创制新药，主要研究药物 与生物体相互作用的物理化学过程，从分子水平上揭示药 物作用机理和作用方式包括在体内的变化（ADME的研 究）。解决的问题是如何找到更安全有效的药物，为什么 是好的药物。
• 1. 经验积累
• 这是最原始的方法，古代最常用的方法是靠“尝试”，通 过尝试积累各种药物知识。“神农尝百草，一日而遇七十 毒|”，古代药物（中草药）是人们用生命换来的，《神 农本草经》、《本草纲目》是经过长期总结的我国古代药 物学的代表作。这种方法虽然原始，但是很有用。即使在 今后，他仍然可以帮助我们寻找和发现新药。但是这种方 法效率不高，有一定的局限性。
• 药物指的是可以“用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目 的的调节生理功能并规定有适应症、用法和用量的物质 。
• 从从分子角度来看，药物就是在体内可以与大分子靶点相 互作用并能产生药理活性的小分子化学物质，药物所产生 作用的有益还是有害取决于使用的药物和药物的量。
• 药物化学是介于有机化学、生物化学、要药理学、生理学、 分子生物学、免疫学、药物动力学、毒理学、分子病理学 等生命学科之间，与以化学为基础的物理化学、晶体学、 光谱学、分子修饰和以计算机为基础的信息学等学科之间 的交叉学科。
• 到50年代初，一大批磺胺类、青霉素类、链霉素、抗疟药 及抗组胺药等药物已经上市。
• 药物研究与开发经历了由粗到精、由盲目到自觉、有经验 性试验到科学的理性的设计的阶段。
• 药物研究已经由从动物和植物体内分离、纯制及测定，天 然活性产物直接被用作药物的发展阶段（Discover）经过 药物发现的黄金时期的发展阶段（Develop）进入到由新 理论、新技术以及相关学科交叉渗透的多学科性、综合性 的设计阶段（Design）。
• 另一方面，21世纪的新药研究与开发，需要充分利用新技 术。新知识和新方法，需要多学科领域的协同作战。因此 必须加强生命基础过程的研究，通过分子病理学、分子药 理学、分子生物学等学科的深入研究，更清楚地了解机体 内源性活性物质的分子机制，寻找药物特异性作用的新靶 点。
三、药物发现的方法
• 药物研究的目的就是寻找高效低毒、结构新颖的新化学实 体，从而减少盲目性，降低消耗，缩短研究周期。多年来， 药物工作者在药物发现（Drug Discovery）过程中积累了 丰富的经验，其中有些经验仍然非常适用并可以为我们所 借鉴，简单介绍如下。
• 另外国家和相关制药企业为了争取国际市场，在药物研究 和开发（R&D）方面投入了大量资金，从另一方面促进 了医药工业和药物化学的快速发展。
• 虽然大量安全有效药物的出现使许多疾病得到预防和治疗， 人类的平均寿命在不断地延长，但仍有一些常见病、多发 病无法得到根治，同时由于新的疑难病症的不断发生，药 物滥用等导致机体的抗药性增加等原因，仍然需要开发更 多的安全有效的新药才能确保人民的健康。世界药物市场 的需求在不断的增加，因此新药研究与开发仍备受重视。
• 近20年来，随着化学、生物学、分子药理学、分子生物学 的发展，对于受体及其结构、各种内源性生理活性物质及 其与受体作用的作用模式认识的不断深入，同时生物学黄 金时代开创的结构生物学、蛋白质组学和基因组学等学科 的发展大大地充实了药物发现所依赖的生命科学基础。
• 现代科学和计算机技术的运用改进了药物发现的技术和方 法；信息学科的突飞猛进的发展，出现了各种信息数据库 和信息技术。
• 二者研究的侧重点不同，但相互联系、相辅相成，目的就 是深入了解和有效利用现有药物，预见和寻找更优良的药 物。
二、药物发现的过程
• 20世纪初，Ehrlich首先提出了“化学疗法”的概念，他 将化学疗法（Chemotherapy）定义为“利用药物摧毁入 侵的生物体而无损于寄主本身”，其基本原理是建立在通 过服用药物，使病人得到益处。
• 4. 天然物提取
• 从天然化合物中提取有效单体并进行相应的改造，已经成 为新药开发的一个重要手段，目前约有一半左右的临床用 药是天然产物及其衍生物，包括像抗生素这一大类作用显 著、品种繁多的药物，如吗啡（1804年）奎宁（1820年）、 可卡因（1860年）利血平（1918年）以及阿托品、青霉素、 氯霉素、青蒿素、长春新碱、喜树碱、紫杉醇等。
新药研究的发展 与研究过程
第一节新药研究的发展
一、药物化学基本概念
• 1、药物化学的研究对象及相关学科
• 药物化学（medicinal chemistry）是利用化学的概念和方 法发现、确证和开发药物，从分子水平上研究药物在体内 的作用方式和作用机理的一门学科。
• 药物化学的研究对象包括药物（drug）及其相关联的物质 和一般生理活性物质等，主要研究对象是药物。
• 目前世界各国对天然药物的研究极其重视，这是由于一方 面从化学合成中寻找新的结构越来越困难，希望从天然产 物（包括微生物）中寻找新型的结构母体；另外对水溶性 产物的研究开发是近年来的一个热门，如具有显著生物活 性的皂苷类、多糖类药物的提取。
• 2. 偶然发现
• 许多发现带有偶然性，如青霉素（英国弗莱明1928年发现） 1945年获诺贝尔奖）、来自百度文库生素B、异丙嗪类麻醉药等的发 现都是极好的例证。有许多在临床上偶然发现药物新用途 的例子，但总的来说发现概率较低，受人为因素影响较大。
• 3. 活性筛选
• 生物活性筛选包括定向筛选和综合筛选两种。定向筛选 （在特定模型上进行的具有针对性的大规模药物筛选）是 半个世纪以来被广泛采用的行之有效的筛选法，可以较快 地发现有效的新药，但是有一定的局限性。现在筛选的阳 性率为五千分之一左右，而被筛出的化合物中可以被批准 上市的概率只有5%。综合筛选（一药多筛或普筛）与组 合化学结合始于20世纪80年代，是药物筛选的一次革命。