细胞信号转导异常与疾病

信号转导分子种类
功能变化
受体
数目增加减少或缺如
结构异常导致亲和力改变
转导分子
蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接头蛋白 活性改变、细胞定位改变、作用及
GTP结合蛋白 、转录因子、骨架蛋白
调节方式稳定性改变
效应相关分子 能量代谢酶类、细胞周期调节因子 核酸蛋白质合成体系分子 细胞存活凋亡调节效应分子 离子通道
同上
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一、 受体异常与疾病 （Disorders of receptor in disease)
受体病（receptor disease)：
因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能 介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。
可表现为受体下调(down regulation)（受体数量减少） 或减敏（desensitization）
血清检测到抗Ach受体的抗体，含量与疾病严重程度呈平 行关系。
抗 Ach受百度文库抗体通过干扰Ach与受体的结合；或是加速受
体的内吞与破坏，最终导致运动神经末梢释放的Ach不能充分
与运动终板上的Ach受体结合，使兴奋从神经传递到肌肉的过
程发生障碍，从而影响肌肉医的学收ppt 缩。
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第二节 G蛋白偶联型受体异常与疾病
升高 cAMP/PKA
Gs/Gi
心脏 血管 肺肾
同前
同前 及MAPK
β3 Gs/Gi 心脏 脂肪
AC
同前
内源性激动 剂
肾上腺素
去甲肾上腺 素
同前
同前
α1AB/ET/AT Gq/G 11
心脏 血管平滑肌
PLCβ
升高DAG/IP3 及PKC/MAPK
同前 血管紧张素 内皮素
α2
M2
Gi
Gi
冠状动脉 中枢神经 胰 血小板
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（二）自身免疫性受体病
因体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病，可因刺激性 抗体引起细胞对配体的反应性增强，或因阻断性抗体干扰配 体与受体的结合，导致细胞的反应性降低。
重症肌无力
神经肌肉间传递功能障碍的自身免疫病
机制：患者的胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有一种与Ach 受体结构相似的物质，其可能作为自身抗原而引起胸腺产生 抗Ach受体的抗体。
（靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失）。 亦可表现为受体上调(up regulation)或增敏 （hypersensitivity），使靶细胞对配体的刺激反应过度。
二者均可导致细胞信号转导障碍，进而影响疾病的发生和 发展。
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分类
累及的受体
膜受体异常 （遗传性受体病）
家族性高胆固醇血症 LDL受体
十八章 细胞信号转导异常与疾病
信号转导机制研究意义： 一、对发病机制的深入认识 二、为新的诊断和治疗技术提供靶位
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第一节 细胞信号转导异常的主要类型
异常可发生在分子的编码基因，也可以 发生在蛋白质合成直至细胞内降解的全 部过程的各个层次和各个阶段。
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细胞信号转导中的分子异常
高血糖，血浆胰岛素正常或升高
肥胖 肿瘤 帕金森病 心力衰竭
胰岛素受体 生长因子受体 多巴胺受体 肾上腺素能受体
血糖升高 细胞过度增殖 肌张力增高或强直僵硬 心肌收缩力降低
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（一） 遗传性受体病
家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia, FH)
1.低密度脂蛋白受体（LDLR）:
家族性肾性尿崩症 ADH V2型受体
视网膜色素变性
视紫质进行性视力减退
严重联合免疫缺陷症 IL-2受体γ链
II型糖尿病 核受体异常
雄激素抵抗综合征
胰岛素受体 雄激素受体
主要临床特征
血浆LDL升高，动脉粥样硬化 男性发病，多尿、口渴和多饮 遗传性色盲视锥细胞视蛋白色觉异常 T细胞减少或缺失，反复感染 高血糖,血浆胰岛素正常或升高 不育症，睾丸女性化综合症
胞膜表面存在,LDL颗粒结合，并经受体介导的内吞作用进 入细胞。在胞内,受体与LDL解离，再回到细胞膜，而LDL则在 溶酶体内降解并释放出胆固醇。
人LDLR:160kD的糖蛋白（839个AA），其编码基因位于19 号染色体上。
2. 已发现LDL受体150多种突变，干扰受体代谢各个环节
按LDL受体突变的类型及分子机制分：
多毛症,性早熟,低肾素性高血 压
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分类
自身免疫性受体病
累及的受体
主要临床特征
重症肌无力 自身免疫性甲状腺病
艾迪生病 II型糖尿病 继发性受体异常
Ach受体
刺激性TSH受体 抑制性TSH受体
活动后肌无力
甲亢和甲状腺肿大 甲状腺功能减退
ACTH受体
色素沉着，乏力，血压低 继发性受体异常
胰岛素受体
LDLR不能与LDL结合或结合力降低； ④受体内吞缺陷
因编码受体胞浆区基因突变，与LDL结合的受体不能聚 集成簇，或不能携带LDL进入细胞；
⑤受体再循环障碍 基因突变使内吞的受体不能在酸性pH下与LDL解离，
受体在细胞内降解。
因LDL受体数量减少或功能异常，其对血浆LDL的清除能 力降低，患者出生后血浆LDL含量即高于正常，发生动脉粥 样硬化的危险也显著升高。患者多于40～50岁发生冠心病。
一、G蛋白偶联受体与心血管疾病的关系 研究广泛深入
G蛋白偶联型受体: 肾上腺素能受体Adrs 毒蕈碱性胆碱能受体Ms 对心脏功能重要。
药物治疗（阻断剂）应用某些机制与此有关。
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重要的心血管系统中的G蛋白偶联性受体
受体
β1
β2
结合G蛋白 种类 组织分布
心脏中的效 应分子
主要信号
Gs
心脏
AC， L型钙通道
AC
心脏 AC K通道
降低 cAMP/PKA
同前
同前 升高 PI（3）K Ach
①受体合成受损: 由于上游外显子及内含子的大片缺失使受体 转录障碍； 基因重排造成阅读框架移位，使编码AA的密码子变 成终止密码等，使之不能编码正常的受体蛋白；
②细胞内转运障碍: 受体前体滞留在高尔基体，不能转变为 成熟的受体以及向细胞膜转运受阻，受体在内质网内被降解；
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③受体与配体结合力降低 由于编码配体结合区的碱基缺失或突变，细胞膜表面的
X伴性隐性遗传病 46xy 核型
甲状腺素抵抗综合征 VItD抵抗性佝偻病
β甲状腺素受体T3Rβ 基因突变
维生素D受体
雌激素抵抗综合征 雌激素受体
常染色体显性遗传病 全身靶细胞对 甲状腺素反应性降低。 生长迟缓
常染色体隐性遗传病，佝偻病性骨损 害，秃发，继发甲状旁腺素增高
骨质疏松，不孕症
糖皮质激素抵抗综合征 糖皮质激素受体