手性药物的结晶拆分方法--直接结晶法---逆向结晶法
手性药物拆分技术及分析
毛细管电色谱（CEC）
是HPCE和HPLC的杂化体，可以灵活地将 手性固定相引入方式、流动相添加剂和 驱动方式几种因素相互组合出多种分离、 操作模式；和HPLC相比所需固定相和样 品量也大大减少、克服了电泳模式的不 足，兼具HPLC分配机理和HPCE电迁移特 征。
分子印迹技术(molecular imprinting)
手性试剂衍生化法（CDR）
具体方法： 胺基手性药物 ：衍生化为酰胺、氨基甲酸酯、
脲、硫脲和磺酰胺 。 氨基手性药物 ：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲
酸酯 。 羧基手性药物 ：衍生化为酯和酰胺 。 环氧化物手性药物 ：衍生化成异硫氰酸酯 。 烯类手性药物 ：衍生化成水性铂复合物 。
手性试剂衍生化法（CDR）
原理：
一种新的、很有发展潜力的分离技术。利 用分子印迹技术，能够制备具有特异识别 功能的色谱介质。
分子印记聚合物(MIP)是通过模板分子、 功能单体和交联剂的作用产生有化学选择 性的键合位点的一种技术。待测底物通过 与模板分子聚合物在形状、大小和功能基 团的定位方面吻合而被识别。
分子印迹技术(molecular imprinting)
优点： 可使用已有的非手性固定相，花费较
少。 选用具强烈发色团或荧光的手性试剂，
可提高检测能力 。
手性试剂衍生化法（CDR）
局限性 ： 手性试剂需有高的光学纯度 各对映体的衍生化速率和平衡常数应一
致 衍生化和色谱过程应不发生消旋化 药物需有可衍生化的基团
手性流动相添加法 （CMPA）
手性固定相法（CSP）
原理：将手性试剂化学键合到固定相上 与药物对映体反应形成非对映体对复合 物，这种固定相称作CSP。在CSP表面所 形成的非对映体对，可根据其稳定常数 不同而获得分离。
手性药物的拆分
*
COOH
COOH
COOH
酶
H2N CH3
H
＋H
CH3
NHCOCH3
消旋丙氨酸
NH2
消旋乙酰丙氨酸
NHCOCH3
L-丙氨酸（溶于乙醇）D-乙酰丙氨酸 （不溶于乙醇）
三．色谱法
1. 高效液相色谱法(HPLC)
HPLC法包括直接法和间接法 直接法的分离原理：手性药物对映体之 一与手性固定相或手性流动相之间发生 分子间的三点作用,同时另一对映异构体 则发生两点作用,形成暂时的非对映异构 体的结合物质,前者较后者稳定,通过洗 脱使两对映异构体分离
优先结晶法是一种高效、简单而又快捷 的拆分方法，晶种的加入造成2个对映异 构体具有不同的结晶速率是该动态过程 控制的关键。 利用循环优先结晶方法进行拆分的实例： 抗高血压药物L－甲基多巴的拆分[5]，见 图（三）。
HO HO H3C COOH NH2
图（三）L－甲基多巴
1.3 逆向结晶法
在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某 一种构型的异构体（如R-异构体），添 加的（R）-异构体就会吸附到外消旋溶 液中的同种构型异构体结晶的表面，从 而抑制了这种构造体结晶的继续生长， 而溶液中的（S）-异构体结晶速度就会 加快，从而形成结晶析出。
奥沙西泮新戊酸酯
2．气相色谱法(GC)
在气相色谱仪中选择适当的吸附剂作固 定相(通常是手性固定相),使之选择性地 吸附外消旋体中的一种异构体,可以快速 分离手性化合物。 手性化合物的直接气相色谱分离,其关键 问题是必须找到一个合适的手性固定相, 如高聚物固定相、均三氮苯型固定相、 菊酰胺型固定相、光学活性金属络合物 固定相等。
手性药物的拆分
手性药物的拆分技术
O
CH3 * OH
HO
NO 2
CH3 O
O NO2
NO2
• 应用较少
(固) （液 ） NO2
对映异构体和消旋体晶体
RS R
S
RRR RRR RRR SSS SSS SSS RSRS SRSR RSRS RSSR SSRR RSRS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
聚集体(conglomerate)
– 20世纪50年代 氯霉素中间体的拆分 – 20世纪60~70年代，工业用丙烯腈拆分制备L-谷氨酸(1.3吨/年) – 氨基酸的拆分
OH OH O2N NHR HO2C NH2 CO2H
R=COCHCl2, chloramphenicol R= H
L-glutamic acid
循环优先结晶法
• 操作：
采用优先结晶拆分法拆分规律
外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。 溶解度比(ax= SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体 的溶解度)<2时比>2更有利于优先结晶法拆分 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一 尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望的 晶核影解度存在差异， 假设d A· d B/l A· l B对映体溶解度较小，则可以加入d A· d B(或l A· lB)晶种，使其中一种 同构型的盐优先析出。 此时在溶液中还存在着一个溶解度较小的盐和另一对溶解度较大对映体盐，采用上述 加入晶种的结晶方法就可以得到四个光学活性化合物。 不需光学纯的拆分剂，拆分方法更加经济实用。 前提条件是使用拆分剂的逆向拆分必须是可行的。
O
手性药物的结晶拆分方法
手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。
而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。
逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。
这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。
逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。
由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。
从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。
在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。
文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。
1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。
第七章-化学手性制药工艺 第二节 外消旋体拆分
二、化学拆分法
外消旋底物 拆分试剂
非对映异构体 混合物
单一对映异 构体底物
水解
化学拆分
(结晶或柱层析)
单一非对映 异构体
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二、化学拆分法
★ 常用拆分试剂：
1）能分别与对映异构体反应，所生成的非对映异构体 有显著的物理性质差异；
2）所用拆分试剂自身具有足够高的光学纯度； 3）所用拆分试剂成本较低，便于回收。
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一、结晶拆分法 ✓ 优点：不需要加入拆分试剂，母液可以套用
多次，原料损耗小、设备简单，成本较低， 是比较理想的大规模拆分方法。 ✓ 缺点：必须采用间断式结晶，生产周期长， 拆分所得光学异构体的纯度不够高而需进一 步纯化。
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★ 注意： 所拆分的外消旋体属于外消旋混合物，而
非外消旋化合物。
➢ 外消旋混合物：是等量的两种对映异构体晶体的机 械混合物，虽然该混合物没有光学活性，但每个晶核 仅包含一种对映异构体； ➢ 外消旋化合物：晶体是两种对映异构体分子完美有 序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体。
外消旋体 酸 碱 醇
醛、酮
光学拆分剂 麻黄碱、奎宁、α-苯乙胺等 酒石酸、扁桃酸、樟脑等 转化为酸性酯后，用活性碱拆分
光学活性的肼、酰肼等
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例如：度洛西汀合成中的化学拆分
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★ 不对称转换法制备D-脯氨酸：
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三、动力学拆分法 利用两个对映异构体在手性试剂或性催
化剂作用下反应速率的不同而使其分离。 ➢ 过程简单，生产效率高； ➢ 可以通过调整转化程度提高剩余底物的对映 体过量。
第七章 化学手性制药工艺
第一节 概述 第二节 外消旋体拆分 第三节 不对称合成反应
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推荐阅读： 《手性药物质量控制研究技术指导原则》
手性药物的拆分技术课件
• 外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易 通过优先结晶法拆分。
• 溶解度比(ax= SR/SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体 的溶解度)<2时比>2更有利于优先结晶法拆分
• 适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利 • 所使用晶种的颗粒大小和组成必须均一 • 尽可能减少溶液中存在的其它粒子和颗粒，以免成为所不期望
-
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N H3
(固 )
C H3 +
C6H5C H=C HC O O
N H3
(固 )
O
C H3 HO
N O2
* OH
N O2
（液 ）
C H3 O O (固 )
NO2 NO2
• 应用较少
手性药物的拆分技术
对映异构体和消旋体晶体
R
RRR RRR RRR
S
SSS SSS SSS
RS
RRR RRR RRR
SSS SSS SSS
手性药物的拆分技术
逆向结晶法拆分实例
外消旋体
苏氨酸 (threonine)
谷氨酸盐酸盐 (glutamic acid hydrochloride)
天冬酰胺·H2O (asparagine monohydrate)
对羟基苯甘氨酸-对甲苯 磺酸盐 (p-hydroxyphenyl) glycinep-toluenesulfonate 组氨酸盐酸盐 (histidine hydrochloride) 苯基羟基丙酸 (phenyl hydroxy propionic acid)
旋体在结晶的过程中， 自发的形成聚集体,利用 所生成的结晶体之间互 为镜像的关系而将其拆 分
手性胺的拆分的操作方法
手性胺的拆分的操作方法
手性胺的拆分操作方法可以通过以下几种方式实现：
1. 应用手性分离柱：首先，将手性胺溶解于某种适合的溶剂中，然后通过手性分离柱进行分离。
手性分离柱是填充有手性配体的柱子，例如偏酸性纤维素（Pirkle）柱或手性配体固定的液相柱。
将溶解好的手性胺溶液通过这些柱子进行洗脱操作，不同的对映体将以不同的速度通过柱子洗脱，从而实现手性胺的拆分。
2. 应用手性化合物结晶法：将手性胺与适合的手性化合物按照一定的摩尔比进行结晶反应。
由于手性胺和手性化合物成分的差异，导致结晶时形成不同的晶体形式。
通过收集和分离这些不同的晶体形式，可以得到手性胺的不同对映体。
3. 应用糖醇法：手性胺通常可以与某些手性糖醇反应生成二元络合物。
这些二元络合物在熔点上表现出不同的特性，例如熔点的可测性以及不同对映体的熔化温度偏差。
通过测定这些熔点数据，可以对手性胺进行分离。
无论通过哪种方式进行手性胺的拆分，最终目标是得到手性纯的对映体，并且这些方法在实际操作中还需根据具体情况进行具体选择。
手性分子的拆分技术
手性分子的拆分技术郝婷玉1531025057 15级材料工程摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。
本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。
其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。
关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出,已知药物中有30 %～40 %是手性的。
手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。
此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。
特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用[1]。
随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。
因此,手性药物的分离分析就显得尤为重要。
随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。
单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。
但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。
（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。
化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应介质通常为稀缓冲水溶液，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。
手性药物拆分技术及分析
手性药物拆分技术及分析手性药物（chiral drugs）是指分子内部有一个或多个不对称碳原子的药物，即具有手性结构的药物。
手性药物由于具有左右旋异构体，使得其药理学效应、药效学性质、药代动力学以及安全性能等方面出现差异。
因此，手性药物的拆分技术及分析对于药物的研发、生产和应用具有重要意义。
手性药物的拆分技术主要有下述几种方法：晶体化学方法、酶法、化学拆分、色谱法和光学活性检测。
首先是晶体化学方法，该方法是利用手性药物晶体的对称性差异完成拆分。
通过晶体中的尖、刃、拱等特征差异，将手性药物分离为晶体异构体。
其次是酶法，手性药物的拆分可以通过酶的催化作用实现。
酶是具有高选择性、高催化效率和高效底物转化率的催化剂。
通过选择合适的酶，可以将手性药物转化为对应的手性异构体或原生态精细化靶化合物。
化学拆分是指通过特定的化学反应将手性药物分解为不对称碳原子具有相反手性的产物。
该方法较为常用，但对于存储稳定性较差的手性药物较不适宜。
色谱法是利用不同手性列进行手性分离，如手性HPLC（高效液相色谱）和手性毛细管电泳等。
这些方法主要是利用手性固定相对手性药物进行分离，可达到手性药物的拆分效果。
光学活性检测是通过光学活性的手性试剂或手性染料，以手性化合物的吸光性能差异检测手性药物的拆分效果。
根据手性分析原理，通过手性分析仪器对手性药物进行检测和分析。
手性药物的分析对于药物研发、生产和应用非常重要。
分析手性药物的关键是确保其纯度和药效学性质，并且有助于合理掌握手性药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的信息。
以下是手性药物分析的一些常用方法。
首先是纳米液相色谱法，该方法是将分离的手性药物样品通过微量泵输送到纳米柱中，在极小的流速和流体容量下进行分离。
该方法对于手性药物样品的需求量很小，因此可以减少手性药物样品的消耗。
其次是循环偏振负压电流法，该方法通过测量手性药物样品对光的旋光性质，直接反应其手性结构。
该方法准确、快速，适用于灵敏度高的手性药物分析。
手性药物的合成与拆分的研究进展_李阳
·综述·手性药物的合成与拆分的研究进展李阳，罗素琴，刘乐乐（内蒙古医科大学药学院，内蒙古呼和浩特010110）摘要：通过对与手性药物合成与拆分相关的文献进行综述。
综述了手性药物的合成方法，包括天然产物中提取、手性合成、外消旋化合物的拆分，主要介绍了外消旋化合物拆分的方法，并指出了其各种方法的优缺点。
手性药物的研究具有重要的社会、科学及经济价值，因此手性药物的合成与拆分具有良好的应用前景。
关键词：手性药物；合成；拆分中图分类号：G633．8文献标识码：A文章编号：2095－512X（2014）01－0074－05ＲESOLUTION OF CHIＲAL DＲUGS AND THEＲESEAＲCH PＲOGＲESS OF SYNTHESISLI Yang，LUO Su－qin，LIU Le－le（Department of Pharmacy，Inner Mongolia Medical University，Hohhot010110China）Abstract：Summary the related literature about the synthesis and resolution of chiral drugs．The method for the synthesis of chiral drugs，including natural products extracted，chiral synthesis，resolution of the racemic compound．Mainly introduced the method of resolution the racemic compound，and point-ed out the advantages and disadvantages of the various methods．The study of chiral drugs have impor-tant social，scientific and economic value，therefore，synthesis and resolution of chiral drugs has good prospect．Key words：chiral drug；preparation；resolution手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。
结晶总结
--手性药物的结晶拆分方法----直接结晶法---外消旋体的不对称转化和结晶拆分在外消旋体的拆分中，假若其中某一个对映异构体被100％的拆分出来，其拆分的产率最高也只能达到50％，而另外一半的对映异构体将成为废物被浪费掉。
实际应用中常将所不需要的构型的化合物进行外消旋化，以便继续拆分和利用。
如果将拆分和外消旋化的过程同时进行，则一次就可以拆分得到超过50％产率的对映异构体，也有称之为动态动力学拆分。
外消旋体的不对称转化有两种情况。
一级不对称转化指在外部手性试剂的作用下，溶液中对映异构体之间的平衡发生移动，产生非等量的关系，形成外消旋体的不对称转化和结晶拆分。
这种转化通常发生在非对映异构体之间，将在后面的内容中加以叙述。
二级不对称转化指在平衡混合物中，其十一个对映异构体自发缓慢的结晶或加入纯对映异构体晶种结晶时，由于其结晶速度比平衡速度慢，则溶液中的平衡不断被打破，形成外消旋体的不对称转。
化和结晶拆分。
这种情况又被称为“结晶诱导的不对称转化”，是将外消旋体转变成单一纯对映异构体。
最早使用该方法的例子是外消旋体季铵盐(13)的拆分。
将(13)的氯仿溶液在室温下让具缓慢自发结晶数个月后，得到一个对映异构纯的晶体，而结晶后的母液仍保持外消旋的性质。
因为在该溶液中所剩的某种对映异构体发生消旋化所致。
外消旋体的不对称转化和结晶拆分相结合的方法最适合用于a—3性碳原子上含有H原子的羰基化合物。
在碱性条件下，羰基α—手性碳原子上的H原子通过烯醇化发生外消旋。
例如，对甲氧基苯基苄酮(14)在碱性条件下可发生外消旋体的不对称转化。
植物生长调节素(paclobutraz01)的前体酮(15)的不对称转化和结晶也是利用碱性条件的作用。
非甾体抗炎药物萘普生(naproxen)的不对称转化和拆分则是在熔融条件下进行的。
将萘普生甲酯(16)和甲醇钠在70℃下熔融，快速冷却至67℃加入（+）—萘普生甲酯的晶种使其结晶，可得到87％产率的（+）—萘普生甲酯。
手性药物拆分技术的研究进展
手性药物拆分技术的研究进展一、本文概述手性药物，即具有手性中心的药物分子，其立体构型的不同可能导致药物在生物体内的活性、药代动力学和毒性等方面产生显著的差异。
因此，手性药物的拆分技术在药物研发和生产过程中具有至关重要的地位。
随着科学技术的发展，手性药物拆分技术也在不断进步，以适应日益增长的手性药物需求。
本文旨在综述手性药物拆分技术的研究进展，包括但不限于拆分方法、拆分效率、拆分机理以及在实际药物研发中的应用案例。
我们将从传统的拆分方法，如结晶法、色谱法，到现代的拆分技术，如膜分离、酶法等，进行全面的梳理和评价。
我们也将探讨手性药物拆分技术的发展趋势和面临的挑战，以期为手性药物研发和生产提供有益的参考和指导。
通过本文的阐述，我们希望能够使读者全面了解手性药物拆分技术的研究现状和发展动态，为手性药物的研发和生产提供理论支持和实践指导，推动手性药物拆分技术的不断发展和完善。
二、手性药物拆分技术的分类手性药物拆分技术主要可以分为物理拆分法和化学拆分法两大类。
物理拆分法主要包括结晶法、色谱法、膜分离法等，这些方法主要基于手性药物分子间物理性质的差异进行拆分。
化学拆分法则包括不对称合成、手性衍生化试剂法等，这些方法则通过化学反应引入手性中心或者改变手性药物的物理性质，从而实现对目标手性药物的拆分。
（1）结晶法：通过调整溶液条件，如温度、pH值、溶剂种类等，使手性药物分子在结晶过程中形成不同的晶体形态，从而实现拆分。
该方法操作简单，成本低，但拆分效果往往受到药物分子间相互作用和结晶条件的影响。
（2）色谱法：包括液相色谱、气相色谱、毛细管电泳色谱等。
这些方法通过选择适当的手性固定相或手性流动相，利用手性药物分子在固定相和流动相之间的相互作用差异，实现对手性药物的拆分。
色谱法拆分效果好，但设备成本较高，操作复杂。
（3）膜分离法：利用手性药物分子在膜上的传质速率差异，通过选择适当的膜材料和操作条件，实现对手性药物的拆分。
手性拆分
手性拆分手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution）或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。
[1]为生产具有光学活性药物的重要工具。
与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为尽有50％的产率。
有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。
这种方法称为动态动力学拆分。
酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。
拆分方法结晶拆分法晶种结晶法：也称优先结晶法。
是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。
冷却到一定的温度。
这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。
滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。
这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。
理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。
没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。
晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。
文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。
路易·巴士德首先发现酒石酸有右旋和左旋现象，并于1849年第一次进行手性拆分以分离两者。
直到1882年，他示范了借着引晶技术从过饱和的酒石酸钠铵溶液中生成d-晶体及l-晶体，相反的手性晶体将会排列成相反的形状。
直接结晶拆分法：也称自发结晶拆分法。
这是巴斯德最早发现的拆分方法。
是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体（conglomerate），两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。
对映结晶可以人工分开。
外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。
[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料，溶于石油醚并浓缩，加入两个毫米大小d-和l-晶体，在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体，产率各为50％。
两种尿失禁药物的大规模手性拆分方法
两种尿失禁药物的大规模手性拆分方法摘要：手性制药作为医药行业的前沿领域、制药企业的新亮点，因其疗效高、毒副作用小、用药量少等特点，近几年在临床上的应用日益上升。
本文对手性药物的特点、来源、拆分方法、拆分原理做了论述，对尿失禁药物中的托特罗定与非索罗定的手性拆分进行研究，获得了拆分试剂廉价，拆分出的产品ee值相当高，且能适应大规模工业化生产的需求的工艺方法。
关键词：手性制药；尿失禁药物；拆分；工艺手性制药是医药行业的前沿领域，经过几十年的发展，特别是近10年，世界医药领域研发手性药物之势愈来愈烈，并已有大量新品种面世；同时，由于手性药物具有疗效高、毒副作用小、用药量少等特点，因此其在临床上的用量日益上升，市场份额逐年扩大。
手性药物的不断增加改变着化学药物的构成，其将成为制药工业的新增亮点，也即将成为世界各国制药公司追求利润的新目标。
对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的或是有截然不同的生理活性的。
因此如何获得高化学纯度、高光学纯度的手性药物就显得尤为重要。
手性药物的来源大致可分为 4 种：提取分离法、酶法合成法、手性拆分法和不对称合成法[1]。
虽然这几种方法各有优点，但是都有制约其工业化生产的瓶颈。
比如提取分离法能得到的化合物较少，满足不了市场需求，同时污染较大；酶法合成虽然具有其显著的优势，但是目前能用于该方法生产的产品较少，而且很多酶对底物都具有专一性，因此不能广泛用于其它化学物质，所以限制了其使用范围；对于不对称合成，必须有手性源，然而手性源试剂大多数都比较昂贵，要想实现大规模工业化生产，成本较高，难以实现。
因此目前能够普遍应用于大规模工业化生产的最主要方法还是手性拆分法。
目前能用于手性药物拆分的方法主要有：直接结晶法、化学拆分法、生物酶解法、色谱法、聚合物膜拆分法、萃取拆分法以及电泳拆分法等[2]。
化学拆分法是在廉价易得的手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体，这种方法成本较低，经济省时，在工业生产上已得到了广泛的应用。
手性拆分技术
手性拆分技术手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。
化学控制技术：普通化学合成、不对称合成和手性源合成.生物控制技术：天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。
手性拆分法：结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离法拆分、膜拆分法、萃取拆分法1.结晶拆分法结晶法拆分包括直接结晶法拆分和非对映异构体拆分分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中, 直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体, 这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物, 其应用几率不到10％外消旋化合物较为常见, 大约占所有外消旋体的90%。
通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物，扩大直接结晶法拆分的应用范围使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物。
也可采用与另一手性化合物(即拆分剂)形成非对映异构体混合物的方法，利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速去率的差异, 通过结晶法进行分离, 最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。
最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。
近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术，是对非对映异构体拆分的有效补充。
1.1 组合拆分组合拆分是指采用结构类型相同的2～3个手性化合物构成的拆分剂家族代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法。
拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂（如α-甲基苄胺、α—氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等）进行结构修饰而形成的一组衍生物.在拆分剂家族中，每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。
实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1的比例溶在某一种溶剂中, 进行结晶拆分。
与单一拆分剂相比，拆分剂家族以高选择性和高收率与外消旋体快速地形成非对映体的结晶。
1。
2 复合拆分如果外消旋化合物结构中无酸性或碱性官能团时，那么结晶法拆分的应用将受到限制，复合拆分（complexresolution）便是一个补充。
1手性化合物拆分与鉴定
手性物质提取分离手性药物的结晶拆分方法：手性化合物的拆分是给外消旋混合物制造一个不对称的环境，使两个对映异构体能够分离开来。
从方法学上来讲，可以分为结晶拆分法(物理拆分方法、化学拆分方法)、动力学拆分方法、生物拆分方法(相当部分是生物催化的动力学拆分)及色谱拆分方法。
--手性药物的拆分方法—1、结晶拆分法--直接结晶法---在光学活性溶剂中的结晶拆分--直接结晶法---外消旋体的不对称转化和结晶拆分--直接结晶法---逆向结晶法逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
--直接结晶法---优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
--直接结晶法---自发结晶拆分法自发结晶拆分(spontaneous resolution)是指当外消旋体在结晶的过程中，自发的形成聚集体。
--通过形成非对映异构体的结晶法--非对映异构体的形成和拆分原理--通过形成非对映异构体的结晶法--用于碱拆分的拆分试剂（酸性拆分剂）2、动力学拆分化反应，分离方法直接。
的衍生化试剂具有良好的对热及水的稳定性。
局限性色谱柱价格昂贵，部分固定相还存在稳定性差，柱容量低，柱强度差等缺点，且根据不同手性药物的性质不同，选用的分析方法也不同。
系统平衡时间较长，添加剂消耗大，对于一些难分离的对映体效果差。
手性试剂需要有高的光学纯度，各对映体的衍生化速率及平衡常数应一致，要求衍生化反应迅速、彻底，否则影响定量结果。
直接结晶法—化学制药工艺学38
直接结晶法—化学制药工艺学38手性拆分方法主要包括直接结晶法、非对映体结晶法、动力学拆分法和色谱拆分法。
其中直接结晶法适用于外消旋混合物，而非对映体结晶法适用于外消旋化合物和外消旋固体溶液的拆分。
在一种外消旋混合物的过饱和溶液中，直接加入某一对映体的晶种，即可得到该对映异构体，这种结晶方法叫作直接结晶法。
直接结晶法主要有两种方式：同时结晶法和播种结晶法。
直接结晶法的优缺点？优点：不需要光学拆分剂，原料消耗少，成本低，操作简单，所需设备少，生产周期短，母液可以多次套用，损失少，收率高，适用于大量生产。
缺点：拆分条件（如浓度、温度等）控制较难，所得光学异构体的光学纯度不太高；消旋体的溶解度一定要大于任一单旋体的溶解度。
(1) 同时结晶法将外消旋混合物的过饱和溶液，同时通过含有不同对映体晶种的两个结晶室或两个流动床，同时得到两种对映体结晶。
剩余溶液与新进入系统的外消旋混合物混合，加热形成过饱和溶液，达到结晶室所要求的过饱和度，循环通过结晶室或移动床，实现连续化生产。
例1：抗高血压药物L-甲基多巴的中间体的生产即采用此法。
(2) 播种结晶法播种结晶法是指在单一容器中交替加入两种对映体的晶种，交替收集两种对映体结晶的拆分方法。
其基本操作如下：在消旋体过饱和溶液中加入其中一种（左旋或右旋）纯的单旋体结晶作为晶种↓则晶体成长并先析出同种旋光体的结晶↓迅速过滤↓再往溶液中加入一定量的消旋体，则溶液中的另种对映体（右旋或左旋）达到过饱和↓一经冷却，则单旋体便结晶析出↓如此反复操作，便可连续拆分交叉获得左旋体和右旋体例2：氯霉素中间体氨基酸拆分工艺（播种结晶法）例3：甲砜霉素和肝昏迷治疗药物L-谷氨酸都是用播种结晶法拆分的。
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手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。
而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。
例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。
逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。
这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。
逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。
由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。
从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。
在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。
优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。
文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。
1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。
但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。
Secor根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。
20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨。
这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。
应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。
换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以以聚集物的形式结晶出来，而刁；是产生外消旋化合物的结晶。
例如盐酸组氨酸在45℃以上温度进行的优先结晶拆分。
减肥药物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前体去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究说明了优先结晶拆分的局限性。
在对(6)和(7)与非手性的有机酸形成的50多个盐进行聚集物性质研究时，发现只有五个(6)的盐和三个(7)的盐是聚集体，但其中有两个盐不能使用优先结晶法结晶，这两个盐是(6)的苯氧乙酸盐和(7)的二氯乙酸盐。
(6)的苯氧乙酸盐在室温下以不稳定的聚集体和稳定的外消旋化合物的形式发生共结晶，而(7)的二氯乙酸盐在结晶过程中会发生异手性(heterochiral growth)生长，即—种对映异构体的晶体生长在另一种异构体晶体的表面，得到晶体的光学纯度很低。
聚集体通常在一定的温度范围内是稳定的，一旦超过该温度范围则叫咱S形成聚集体的亚稳态的形式，这种亚稳态的形式也可以用优先结晶的方法拆分，但得到的将是亚稳态多晶型的形式。
例如盐酸组氨酸在25℃时的结晶。
也有些化合物，例如外消旋的3—(3—氯苯基)—3—羟基丙酸(8)，可以形成热力学稳定的聚旧体的形式，但在溶剂中结晶时总是生成亚稳态的外消旋化合物，而且该外消旋化合物的溶解度约是其对映异构体的7倍，这种情况难以用优先结晶法进行结晶。
优先结晶法是一种高效、简单而又快捷的拆分方法，晶种的加入造成两个对映异构体具有不同的结晶速率是该动态过程控制的关键。
延长结晶时间可提高产品的产率，但产品的光学纯度有所下降。
从优先结晶法中得到晶体后，如要进一步提高产物的光学纯度，可经过反复的重结晶实现。
在实际应用过程中，尤其在工、限生产过程中，利用优先结晶方法的特点进行循环往复的结晶分离。
这一方法从20世纪50年代起用于抗生素氯霉素(chloramphenicol，9)的中间体D—苏型•1—对硝基苯基—2—氨基—1，3—丙二醇(10)的拆分，至今工业生产中仍然在使用。
循环优先结晶方法又称为“交*诱导结晶拆分法”。
拆分时，先将外消旋的D,L—苏型—1—对硝基苯基—2—氨基—1，3—内二醇(俗称氨基醇)制成过饱和溶液，向过饱和溶液中加入其中任何一种较纯的旋光体结晶(如右旋氨基醇)作为晶种，通过冷却使右旋体析出，析出的右旋体远远大于所加入的右旋体的量，迅速进行分离得到光学纯的右旋氨基醇。
由于右旋体的大量析出，使溶液中左旋体的量多于右旋体，再往溶液中加入外消旋的氨基醇使其成为过饱和溶液，重复如前的操作，则可得到大量的左旋体的氨基醇。
如此可交*循环拆分多次。
工业上利用循环优先结晶方法进行拆分的应用实例还有，如抗高血压药物L—甲基多巴(methyldopa，11)，默克(Merck)公司用甲基多巴的硫酸氢盐通过优先结晶拆分法进行大规模生产；另一方面，甲基多巴拆分后的无效对映异构体D—甲基多巴需经过消旋化转变成外消旋的下基多巴，其转变后的中间体α—乙酰氨基—α—香草墓丙腈(12)也是通过优先结晶拆分法进行拆分。
优先结晶方法还广泛地用于氨基酸的拆分，通常先将氨基酸转化为钠盐、盐酸或硫酸盐再进行拆分。
其他应用优先结晶方法的例子还有氢化苯偶姻的拆分等。
优先拆分法效率的高低可用拆分指数(resolution index，R1)来进行计价。
拆分指数定义为：所得拆分产物的质量(以纯对映开构体计算W产物)与该对映异构体最初时过量（E过量） RI=[W产物×ep—W晶种]／E过量其中，ep为对映体纯度(enantiomeric purity)，等同于e．e．。
当RI=1时，只相当于回收了所有过量加入的对映异构体；只有当RI≥1时，才能认为优先结晶拆分是有效率的。
影响优先结晶拆分的因素有以下几点。
①外消旋体的盐(如盐酸盐、硫酸盐等)比形成共价外消旋体更容易通过优先结晶法拆分。
②溶解度比(ax = SR／SA，SR和SA分别为外消旋体和一种对映异构体的溶解度)小于2时比大于2更有利于优先结晶法拆分。
因为当外消旋体的溶解度小于对映异构体的溶解度时，可扩大溶解度曲线图中可用于优先结晶的区域。
③适当的搅拌速度对促进晶体的生长有利，但若一味地提高搅拌速度会使所不期望的对映异构体也自发的成核结晶析出，降低了产品的光学纯度。
④所使用晶种的颗粒大小和组成必须均。
⑤尽可能减少溶液中存在的其他粒子和颗粒，以免成为所不期望的晶核影响结晶。
手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－自发结晶拆分法自发结晶拆分(spontaneous resolution)是指当外消旋体在结晶的过程中，自发的形成聚集体。
这种结晶方式是在平衡条件下进行的，不管是在慢速结晶条件还是加晶种诱导的快速结晶条件下，两个对映异构体都以对映结晶的形式等量地自发析出。
由于形成的聚集体结晶是对映结晶，结晶体之间也是互为镜像的关系，可用人工的方法将两个对映体分开。
最早巴士德报道的拆分方法就是这种方法。
自发结晶方法的先决条件是外消旋体必须能形成聚集体，这样才能利用所生成的结晶体之间互为镜像的关系而将其拆分。
但在实际情况下，大概只有5％—10％的有机化合物能形成聚集体。
为了能增加生成这种聚集体的可能性，叮将非聚集体的化合物通过衍生化的方法(通常是使其成盐)转变成具有聚集体的特性，，对于在常温条件下为液态的化合物也可以采用这样的方法将其转变为具有聚集体性质的固体。
例如将e-苯乙胺(1)生成硫酸盐(3)或与肉桂酸生成盐(4)，将α—苯乙醇(2)和3，5—二硝基苯甲酸形成酯(5)可得到具有聚集体性质的固体。
然而自发结晶的方法要求所生成的结晶必须要有一定的形状，否则无法分离，其应明显然有极大的局限性，故很少使用。
但是若在这种能生成聚集体的溶液中加入某一纯的对映异构体晶种，使其平衡的结晶过程变为非平衡过程，叮使该对映异构体优先结晶析出，这引是优先结晶方法。
外消旋体的不对称转化和结晶拆分在外消旋体的拆分中，假若其中某一个对映异构体被100％的拆分出来，其拆分的产率最高也只能达到50％，而另外一半的对映异构体将成为废物被浪费掉。
实际应用中常将所不需要的构型的化合物进行外消旋化，以便继续拆分和利用。
如果将拆分和外消旋化的过程同时进行，则一次就可以拆分得到超过50％产率的对映异构体，也有称之为动态动力学拆分。
外消旋体的不对称转化有两种情况。
一级不对称转化指在外部手性试剂的作用下，溶液中对映异构体之间的平衡发生移动，产生非等量的关系，形成外消旋体的不对称转化和结晶拆分。
这种转化通常发生在非对映异构体之间，将在后面的内容中加以叙述。
二级不对称转化指在平衡混合物中，其十一个对映异构体自发缓慢的结晶或加入纯对映异构体晶种结晶时，由于其结晶速度比平衡速度慢，则溶液中的平衡不断被打破，形成外消旋体的不对称转。
化和结晶拆分。
这种情况又被称为“结晶诱导的不对称转化”，是将外消旋体转变成单一纯对映异构体(图6-5)。
最早使用该方法的例子是外消旋体季铵盐(13)的拆分。
将(13)的氯仿溶液在室温下让具缓慢自发结晶数个月后，得到一个对映异构纯的晶体，而结晶后的母液仍保持外消旋的性质。
因为在该溶液中所剩的某种对映异构体发生消旋化所致。
外消旋体的不对称转化和结晶拆分相结合的方法最适合用于a—3性碳原子上含有H原子的羰基化合物。
在碱性条件下，羰基α—手性碳原子上的H原子通过烯醇化发生外消旋。
例如，对甲氧基苯基苄酮(14)在碱性条件下可发生外消旋体的不对称转化。
植物生长调节素(paclobutraz01)的前体酮(15)的不对称转化和结晶也是利用碱性条件的作用。
非甾体抗炎药物萘普生(naproxen)的不对称转化和拆分则是在熔融条件下进行的。
将萘普生甲酯(16)和甲醇钠在70℃下熔融，快速冷却至67℃加入（+）—萘普生甲酯的晶种使其结晶，可得到87％产率的（+）—萘普生甲酯。
（+）—萘普生甲酯是一个聚集体，其中一个对映异构体单体的结晶将同时伴随着另一个对映异构体的消旋化。
使用萘普生的乙胺盐溶液也可以得到同样的结果，拆分的收率可达到90％。